发明创造名称：褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用
外观设计名称：
决定号：198721
决定日：2019-12-17
委内编号：1F263976
优先权日：
申请（专利）号：201610032141.0
申请日：2016-01-18
复审请求人：首都医科大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：曹克浩
合议组组长：吴通义
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果本领域技术人员根据疾病的临床症状、治疗方法、治疗目标等综合因素考虑，不能得出将现有疾病的药物转用于治疗其他疾病的启示，同时该申请说明书也证实了所述药物治疗其他疾病具有有益的技术效果，则这种转用不是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为2016100321410，名称为“褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用”的发明专利申请。
经实质审查，针对申请人于申请日提交的说明书摘要、说明书第1-67段、说明书附图；2018年03月19日提交的权利要求第1-9项，国家知识产权局原审查部门于2018年07月27日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：（1）权利要求1请求保护褐藻多糖硫酸酯（以下简称LMWF）在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用，对比文件1（李兆杰等，岩藻聚糖硫酸酯降血脂及抗氧化作用的研究，《营养学报》，第21卷第3期，第280-283页，1999年09月30日公开）公开了低分子量岩藻聚糖硫酸酯（即低分子量LMWF）具有降低高血脂和高脂质过氧化物的作用，而在抗动脉粥样硬化方面的应用价值（参见对比文件1摘要, 第280页右栏1.1.2实验药品），教导了LMWF能用于预防和治疗动脉粥样硬化，二者的区别特征在于：权利要求1具体限定了所述疾病为下肢外周动脉血管病。基于该区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种与现有技术具有类似效果的褐藻多糖硫酸酯的用途。对于该区别特征，对比文件1还公开了动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的主要病理基础（参见对比文件1第280页左栏第1段），在对比文件1公开了低分子量LMWF抗动脉粥样硬化的基础上，将其用于心脑血管疾病的治疗是本领域技术人员容易想到的，而下肢外周动脉血管病也为本领域常规的心脑血管疾病的种类。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识得出权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。（2）权利要求2进一步限定了权利要求 1所述的应用中下肢外周动脉血管病的种类，首先，权利要求2附加技术特征中的动脉粥样硬化已被对比文件1公开；其次，对比文件2（CN101912408A，2010年12月15日公开）公开了LMWF对糖尿病血管并发症具有一定治疗作用（参见对比文件2摘要），而糖尿病所致的慢性动脉闭塞症为本领域糖尿病血管并发症的常规种类；再次，对比文件3（CN104710539A，2015年06月17日）公开了LMWF具有一定程度的抗凝血活性，可以用于不同程度的血栓性疾病的预防和治疗，例如周围性动脉血栓等（参见对比文件3说明书第0022段），而周围性动脉血栓为大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎的致病机理之一，在对比文件1公开了低分子量LMWF抗动脉粥样硬化的基础上，结合对比文件2、3公开的内容，本领域技术人员容易想到将低分子量LMWF用于大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症的治疗。在其引用的权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2也不符合专利法第22条第3款的规定。（3）从属权利要求3-9进一步限定在前权利要求的成分含量、药物来源、产品类型、药物组成、剂型等，这些附加技术特征或是被对比文件1公开（参见对比文件 1第280页右栏1.1.2实验药品，第281页左栏第1段），或是本领域的常规限定，致使上述权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用；所述褐藻多糖硫酸酯的重均分子量为3-30KD。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述下肢外周动脉血管病为动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症中的至少一种。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述褐藻多糖硫酸酯中岩藻糖含量为25～35％，硫酸基含量为25～35％。
4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述褐藻多糖硫酸酯是从海带、马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻和墨角藻中的至少一种中提取得到。
5. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述褐藻多糖硫酸酯是从海带中提取得到的。
6. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述产品为药物和/或保健品。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物包含有效治疗量的所述褐藻多糖硫酸酯和药学上可接受的载体。
8. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服制剂或注射剂。
9. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊或口服液。”
申请人首都医科大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月26日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了修改的权利要求书，其中将从属权利要求2并入权利要求1中，并调整了剩余权利要求的编号。
修改的权利要求1如下：
“1. 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用；所述褐藻多糖硫酸酯的重均分子量为3-30KD；
所述下肢外周动脉血管病为动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症中的至少一种。”
复审请求人认为：（1）对比文件1公开了低分子量岩藻聚糖硫酸酯具有抗动脉粥样硬化作用，然而动脉粥样硬化和外周血管病（PAD）是两个不同的病种，具有不同的治疗策略（参见：中国PAD治疗指南；Lower limb peripheral arterial disease: diagnosis and management. National Clinical Guideline Centre (UK). London: Royal College of Physicians (UK，英国), 2012; Diagnosis and treatment of peripheral arterial disease in diabetic patients with a foot ulcer. A progress report of the International Working Group on the Diabetic Foot. Diabetes Metab Res Rev. 2012 ，美国）。
（2）动脉粥样硬化有多种合并症，其中最为常见是冠心病。但PAD是局部严重缺血导致的肢体痛，肿，坏死和感染，严重需要截肢。降脂和抗氧化远达不到治疗局部的缺血性病变，也不是PAD常规治疗。而最有效和安全的措施是改善局部血流，促局部血管新生（参见，Inampudi C,等， Angiogenesis in peripheral arterial disease. Curr Opin Pharmacol. 2018;39:60-67）。本申请首次发现将褐藻多糖硫酸酯用于预防和/或治疗下肢外周动脉血管病，能够通过促血管新生和扩张血管治疗PAD。
（3）对比文件2公开了低分子褐藻多糖硫酸酯具有抗糖尿病血管合并症的高血压和抗凝作用，糖尿病血管合并症（主要有糖尿病肾病，视网膜病，心肌病，脑病和PAD等）与动脉粥样硬化在不同部位的血管病变、糖尿病微血管病和大血管病的治疗策略不同。（参见：Marine P, 等， Diabetic microangiopathy:impact of impaired cerebral vasoreactivity and delayed angiogenesis after permanent middle cerebral artery occlusion on stroke damage and cerebral repair in mice. Diabetes 2015;64:999-1010; Aronow HD, 等， Parsing atherosclerosis: The unnatural history of peripheral artery disease. Circ. 2016;134:438-40；Mukherjee D. Peripheral and cerebrovascular atherosclerotic disease in diabetes mellitus. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23:335-45; Yang S, 等，Pathophysiology of peripheral arterial disease in diabetes mellitus. J Diabetes 2017;9:133-40; Markakis K, 等， The diabetic foot in 2015: an overview. diabetes/metabolism research and reviews 2015；Allain H, 等， Safety of calcium dobesilate in chronic venous disease, diabetic retinopathy and haemorrhoids. Drug Safety 2004;27:649-660；Kelly DJ, 等，Protein Kinase C inhibition attenuates the progression of experimental diabetic nephropathy in the presence of continued hypertension. Diabetes 2003;52:512-518；Biscetti F, 等，Cilostazol promotes angiogenesis after peripheral ischemia through a VEGF-dependent mechanism. Int J Cardiol 2013;167: 910-16; Hori A, 等， Cilostazol stimulates revascularisation in response to ischaemia via an eNOS-dependent mechanism. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012;43:62-65；国内外糖尿病合并症治疗指南; Bakker K, 等， The 2015 IWGDF guidance documents on prevention and management of foot problems in diabetes: development of an evidence-based global consensus. Diabetes/metabolism research and reviews 2015）
（4）糖尿病仅是PAD诱因之一，PAD还有其他很多诱因。而本发明是通过动脉结扎或用月硅酸钠破损血管来制备PAD动物模型，然后通过褐藻多糖硫酸酯来扩张血管和促进血管新生来治疗该动物模型。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月01日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书认为，首先，权利要求1所限定的下肢外周动脉血管病中即包括了动脉粥样硬化，而对比文件1公开了低分子量岩藻聚糖硫酸酯具有降低高血脂和高脂质过氧化物作用，使其在抗动脉粥样硬化方面有较大的应用价值，本领域技术人员有明显的动机将低分子量岩藻聚糖硫酸酯应用于动脉粥样硬化的预防和治疗，并且本领域公知的血脂异常导致的脂质在血管内皮沉积为外周血管病的病因之一，将具有降血脂活性的低分子岩藻聚糖硫酸酯应用于与血脂异常相关的外周血管病的治疗也是本领域技术人员容易想到的；其次，对比文件2公开了褐藻多糖硫酸酯对糖尿病的血管并发症具有一定的治疗作用，对比文件2已经给出了将褐藻多糖硫酸酯应用于糖尿病并发症治疗的启示，而本申请权利要求1所限定的糖尿病所致的慢性动脉闭塞症即为一种常见的糖尿病血管并发症；再次，对比文件3明确公开了低聚岩藻糖硫酸酯具有抗凝血活性，可用于不同程度的血栓性疾病的预防和治疗，例如周围静脉血栓、周围性动脉血栓等（参见对比文件3说明书第0022段），血液的高凝状态，导致血栓形成为外周血管疾病的常见病因之一，周围静脉血栓、周围动脉血栓均为常见的外周血管疾病的种类，并且是多种外周性血管病的病理基础，如血栓闭塞性脉管炎等，在对比文件3的基础上，本领域技术人员也容易想到利用低聚岩藻糖硫酸酯治疗血栓相关的外周血管疾病。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理，并于2019年08月06日发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1涉及LMWF治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病导致的任一慢性动脉闭塞症，而对比文件1只涉及LMWF治疗动脉粥样硬化。然而，本领域公知动脉粥样硬化是导致外周动脉疾病(PAD)的主要因素，以及公知下肢动脉硬化闭塞性疾病的发病机制还包括急性血栓引起的栓塞或血栓脱落后引起的远端动脉栓塞，即血栓闭塞性脉管炎以及包括由大动脉炎引起的动脉硬化闭塞症，至于糖尿病引起的慢性动脉闭塞症，对比文件2（参见摘要，说明书第0056段）教导了LMWF可以缓解糖尿病人的高血脂症，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域公知常识和/或对比文件2，易于得到权利要求1所述的技术方案，致使权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-8进一步限定了权利要求1及在前权利要求中的褐藻多糖硫酸酯的组分、来源海藻的类型、提取途径、产品形式、载体、剂型。对比文件2（参见权利要求2-9，说明书第0017段）完全公开了上述附加技术特征。考虑到对比文件1公开的组分与本申请以及对比文件2的组分一致（例如对比文件 1第280页右栏1.1.2实验药品，公开了岩藻糖含量为34.64%、硫酸基含量为26.54%），这说明对比文件1和对比文件2使用了相同的褐藻多糖硫酸酯。在其引用的权利要求1及在前权利要求均不具有创造性的基础上，所述附加技术特征并未给上述从属权利要求带来突出的实质性特定和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审通知书，请求人于2019年09月06日提交了意见陈述书。
2019年11月21日，请求人提交了补充意见陈述书和修改的权利要求书，其中删除了用于制备预防疾病的产品的应用主题，并删除由动脉粥样硬化引起的慢性动脉闭塞症。请求人同时提交如下附件：
附件1：《内科学》，陈灏珠主编，封面页、版权页、正文第237-238、 242-245页的复印件，人民卫生出版社1993年7月出版；
附件2：《心血管疾病药物治疗》，李小鹰主编，版权页、正文第713-717页的复印件，人民卫生出版社2013年9月出版；
附件3：《心血管内科学高级教程》，胡大一主编，版权页、正文第188-194页的复印件，中华医学电子音像出版社2017年出版；
附件4：在NCBI PubMED网页检索的请求人使用低分子褐藻多糖治疗PAD的报道，复印件共1页；
附件5：低分子LMWF新药产品的实物照片，共1页。
请求人认为：（1）本领域公知动脉粥样硬化和下肢PAD具有不同的定义和致病因素，属于不同的病情发展阶段，同时二者的诊断标准和治疗方法不同（参见附件1第238页第1-3段-245页，附件2第713-717页，附件3第187-193页）可知，因此动脉粥样硬化和下肢PAD属于两种不同的疾病。（2）修改的权利要求已经排除动脉粥样硬化的致病因素，这说明本发明的保护范围并不涉及通过调整血脂进而消除动脉粥样硬化以治疗下肢PAD。（3）本发明的试验证据，表明所述药物与治疗下肢PAD的常规用药西洛他唑的药效相同，不关乎什么诱因引起的局部缺血，重点是增加局部供血，改善缺血症状和组织损伤治疗PAD，因此并不涉及动脉粥样硬化导致的下肢PAD。（4）附件4证明，在申请日之前，并没有关于将LMWF用于治疗下肢PAD的报道，并且申请日之后只有请求人首先并唯一报道了将LMWF用于治疗下肢PAD的疗效，这说明本领域技术人员在申请日之前并不会想到这种转用方式。（5）请求人的相关研究已经获得多项发明专利，并发表多篇SCI论文，并且完成了新药申请临床批件之前的研发和生产工作（参见附件5）。
修改的权利要求1如下：
“1. 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用；所述褐藻多糖硫酸酯的重均分子量为3-30KD；
所述下肢外周动脉血管病为大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症中的至少一种。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
请求人于2019年11月21日提交了修改的权利要求书，经审查，该修改符合专利法第33条的规定，因此本次审查决定所依据的文本为：请求人于申请日提交的说明书摘要、说明书第1-67段、说明书附图；2019年11月21日的权利要求第1-8项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果本领域技术人员根据疾病的临床症状、治疗方法、治疗目标等综合因素考虑，不能得出将现有疾病的药物转用于治疗其他疾病的启示，同时该申请说明书也证实了所述药物治疗其他疾病具有有益的技术效果，则这种转用不是显而易见的。
本案中，独立权利要求1请求保护褐藻多糖硫酸酯在制备治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用；所述褐藻多糖硫酸酯的重均分子量为3-30KD； 所述下肢外周动脉血管病为大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症中的至少一种。
驳回决定和前置意见的主要意见认为：（1）对比文件1教导了LMWF能用于预防和治疗动脉粥样硬化，与权利要求1的区别特征在于：权利要求1具体限定了所述疾病为下肢外周动脉血管病，或限定所述下肢外周动脉血管病为动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症中的至少一种。对比文件1进一步公开动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的主要病理基础，而下肢外周动脉血管病也为本领域常规的心脑血管疾病的种类，在对比文件1公开了低分子量LMWF抗动脉粥样硬化的基础上，将其用于治疗心脑血管疾病乃至下肢外周动脉血管病是本领域技术人员容易想到的。（2）对比文件2教导了LMWF可以治疗糖尿病血管并发症，对比文件3教导了LMWF可以用于预防和治疗不同程度的血栓性疾病，例如周围性动脉血栓等，而周围性动脉血栓为大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎的致病机理之一，结合对比文件2、3公开的内容，本领域技术人员容易想到将LMWF用于大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症的治疗，致使上述LMWF用于治疗由大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所致的慢性动脉闭塞症中的下肢外周动脉血管病的技术方案也不具备创造性。（3）从属权利要求进一步限定在前权利要求的成分含量、药物来源、产品类型、药物组成、剂型等，然而这些附加技术特征或是被对比文件1公开，或是本领域的常规限定，致使上述权利要求也不符合专利法第22条第3款的规定。
对此，合议组认为：
修改后的权利要求1与对比文件1的主要区别特征在于：对比文件1公开了LMWF能用于预防和治疗动脉粥样硬化，而权利要求1要求保护LMWF用于制备治疗由大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所引起的下肢PAD的产品中的应用。
根据本申请说明书第0002段记载的“下肢PAD的病理改变为动脉内粥样物质不断增多和继发血栓形成，引起动脉管腔狭窄、闭塞，使肢体出现慢性或急性缺血症状”，结合说明书实施例1第2节通过结扎法造成动物下肢缺血性PAD，第3节通过注射月桂酸钠造成内膜损伤诱发动物外周动脉血栓形成，实验结果表明LMWF对下肢动脉闭塞的外周血管病大鼠足底血流和温度产生的影响，促进下肢缺血大鼠血管侧枝循环的建立和血管新生，因此权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供LMWF的新制药用途。
根据公知常识性附件1说明，动脉粥样硬化特征在于动脉局部有脂质和复合糖类集聚，出血和血栓形成，纤维组织增生和钙质沉着，并由动脉中层的逐渐退化和钙化，其中在动脉内膜集聚的脂质外观呈黄色粥样（参见附件1第237页最后1段-第238页第3段。动脉粥样硬化治疗方法主要包括调整饮食，适当运动，戒烟戒酒，服用调节血脂药物（氯贝丁酯、烟酸、洛伐他汀、弹性酶、普罗布可、中药等），服用抗血小板药物（如阿司匹林、双嘧达莫、磺吡酮、噻氯匹定等），其治疗目标存在治愈的可能性（参见附件1第242、第244-246页）。而公知常识性附件2表明，周围动脉硬化疾病（PAD）是周围动脉粥样硬化导致动脉狭窄，甚至发生闭塞，从而出现下肢冷、麻、痛、间跛等缺血症状，严重者危及肢体存活及生命。PAD包括下肢PAD、颈动脉硬化症、肾动脉硬化症、肠系膜动脉硬化症等（参见附件2第713页概述部分）。由此可见，动脉粥样硬化与下肢PAD具有不同的疾病定义和临床症状。并且，下肢PAD治疗方法主要包括服用改善跛行症状的药物（西诺他唑、己酮可可碱、前列素E1）、服用抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷、华法林等）、控制危险因素（戒烟，减肥，控制血压），服用调节血脂药物，控制糖尿病，其治疗目标是减轻缺血疼痛，治疗缺血性溃疡，保存肢体，无法实现治愈（参见附件2第714-717页）。综上，虽然动脉粥样硬化是下肢PAD的初始病因，然而二者在诊断临床症状、治疗方法、治疗目标存在明显区别。在现有证据基础上，本领域技术人员可知预防和治疗动脉粥样硬化的方法可预防由动脉粥样硬化引起的下肢PAD，但不确定该方法也可以用于治疗权利要求1所述的下肢PAD，从对比文件1公开内容无法得出LMWF可用于治疗权利要求1所述的下肢PAD的技术启示。
对比文件2公开LMWF可以治疗糖尿病血管并发症，具体实施例表明LMWF对糖尿病胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白升高有一定改善作用，改善血管反应性。对比文件3公开LMWF具有一定强度的抗凝血活性，可以用于预防和治疗不同程度的血栓性疾病。结合以上证据无法得出对比文件2和3中公开的LMWF所具有的改善糖尿病胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白升高，血管反应性、抗凝血作用可用于治疗下肢PAD。
综上所述，对比文件1-3都没有给出LMWF能够治疗由大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎和糖尿病所引起的慢性下肢PAD，同时本申请证明了LMWF取得了与西洛他唑治疗由非动脉粥样硬化所导致的慢性下肢PAD疗效相当的技术效果（参见实施例1），因此修改后的权利要求1相对于对比文件1结合对比文件2-3具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。基于相同理由，从属权利要求2-8也具有专利法第22条第3款规定的创造性。
另外，由于修改的权利要求书删除了涉及LMWF在制备预防下肢PAD的产品的应用的技术方案，因此驳回决定和前置意见书中认定的所述技术方案不具备创造性的缺陷已不存在。
根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月27日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对的审查文本基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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