发明创造名称：一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法
外观设计名称：
决定号：197779
决定日：2019-12-17
委内编号：1F258167
优先权日：
申请（专利）号：201610381667.X
申请日：2016-06-01
复审请求人：温州大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张鑫松
合议组组长：姚云
参审员：郝小燕
国际分类号：C07C49/84，C07C45/39，C07C49/755，C07D333/22，C07D307/46，C07B41/06，C07B37/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：权利要求请求保护的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别特征，如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201610381667.X，名称为“一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为温州大学，申请日为2016年06月01日，公开日为2016年08月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月12日以权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的审查文本为：于申请日2016年06月01日提交的说明书第1-20页和说明书摘要，于2017年10月20日提交的权利要求第1-7项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1.一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：
伯醇与仲醇在碱金属无机碱和在空气条件下，以空气中的氧气为氧化剂直接进行脱水烷基化-氧化反应得到取代酮类化合物，反应温度为100～130℃，反应时间为12-60小时，副产物为水，反应式为：
，
所述的反应在空气下使用空气球进行，碱金属无机碱为CsOH。
2.根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：仲醇中，R1是H或各种基团取代在2-、3-、4-位的苯基或者其他芳基、多取代的苯基或者其他芳基；或者R1是各种碳链长度和支链取代的脂肪烷基或者是四氢萘醇类结构的仲醇。
3.根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：伯醇中，R2是苯基、各种基团取代在2-、3-、4-位的苯基或者其他芳基、多取代的苯基或者其他芳基或者取代的杂芳基。
4.根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：碱金属无机碱的用量为50～200mol％。
5.根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中或无溶剂条件下进行。
6.根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：反应以甲苯作为溶剂进行。
7.根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：反应温度为110℃，反应时间为24小时。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（“Green alcohol couplings without transition metal catalysts: base-mediated β-alkylation of alcohols in aerobic conditions”，Laura J. Allen等，《Green Chemistry》，第12卷，第1362-1364页，公开日为 2010年06月29日）的区别在于：权利要求1限定了具体的温度，反应在空气球中进行，碱为CsOH，而对比文件1未公开具体的温度和使用空气球，碱为氢氧化钾或氢氧化钠。权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是如何提供一种替代的制备取代酮类的方法。然而，根据不同的原料确定反应温度、使用与氢氧化钠或氢氧化钾同族的氢氧化铯作为碱以及使用空气球提供空气氛围是本领域的常规技术手段。因此权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2-7进一步限定制备方法，所限定的附加技术特征或被对比文件1公开，或属于本领域的常规技术手段，因此，从属权利要求2-7也不具备创造性。（3）对于申请人的如下意见陈述：本申请的目的是提供一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其路线污染小、绿色环保，主要副产物是水，无需进行后期的反应物分离，反应效率高，具有优秀的市场价值。驳回决定认为：本申请和对比文件1的反应条件极其接近，对比文件1公开在甲苯回流的条件下反应，本领域技术人员能够借鉴得到反应温度。本申请实施例都是使用KOH，并没有任何实施例落入权利要求1的范围内，其产物仅仅是酮和水没有事实依据，本申请在使用KOH作为碱的情况下分离收率在14-82%之间，必然包含大量的其它副产物。对比文件1明确公开了酮含量较高的实施例，如表2中的entry 5，其产率为66%，醇：酮比例=42:58。醇和酮的极性不同，本领域技术人员能够预期通过常用的分离手段可以将酮产物分离出来。而且本申请的分离手段也是本领域常用的柱色谱。
申请人温州大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月13日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共3项，2页）。修改在于：将权利要求2-4的附加技术特征并入权利要求1并将碱金属无机碱由“CsOH”修改为“NaOH、KOH或CsOH”，删除权利要求2-7，同时根据说明书实施例1和4记载的内容增加新的从属权利要求2和3。在此基础上，复审请求人认为：（1）对比文件1的主要目的是制备取代醇，并非制备取代酮，虽然在部分实验中显示酮的比例高，但一方面是由于其反应条件未控制好，另一方面可能是受取代基或其他因素影响，鉴于其仅提供了核磁的计算收率，这也佐证了该方法不适用于取代酮的有效合成。相反，本申请则是通过反应条件的优化，使得该反应只适用于取代酮的制备，且产物酮还可以通过分离纯化得到分离收率。（2）本申请的反应存在一个中间体醇氧化为酮的过程，因而氧化剂的使用及其用量、氧化催化剂的选择成为关键（证据1：“Synthesis of 2-substituted quinazolines by CsOH-mediated direct aerobic oxidative cyclocondensation of 2-aminoarylmethanols with nitriles in air”，Song Yao 等，《Green Chemistry》，第19卷，第2945-2951页，公开日为2017年05月15日）。对比文件1公开的敞口空气条件是含糊表述，既未说明空气在反应中的作用，也未对空气用量进行考察和描述，而本申请通过反应条件优化最终确定使用100 mL管形反应器外接空气球方式为最佳条件，本领域技术人员难以通过对比文件1的敞口条件联想到使用空气球的优势。进一步的，从属权利要求2-3的高分离收率也是这种优势的体现。
复审请求时提交的权利要求书如下：
“1. 一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：
伯醇与仲醇在碱金属无机碱和在空气条件下，以空气中的氧气为氧化剂直接进行脱水烷基化-氧化反应得到取代酮类化合物，反应温度为100～130℃，反应时间为12-60小时，副产物为水，反应式为：
仲醇中，R1是H或各种基团取代在2-、3-、4-位的苯基或者其他芳基、多取代的苯基或者其他芳基；或者R1是各种碳链长度和支链取代的脂肪烷基或者是四氢萘醇类结构的仲醇；
伯醇中，R2是苯基、各种基团取代在2-、3-、4-位的苯基或者其他芳基、多取代的苯基或者其他芳基或者取代的杂芳基；
碱金属无机碱为NaOH、KOH或CsOH。
碱金属无机碱的用量为50～200mol％；
所述的反应在空气下使用空气球进行。
2. 根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：所述的仲醇为1-(4-甲氧基苯基)乙醇，所述的伯醇为4-甲氧基苯甲醇，所制备的取代酮类化合物为1,3-二(4-甲氧基苯基)-1-丙酮，其化学反应式为：
3. 根据权利要求1所述的一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：所述的仲醇1-(4-甲氧基苯基)乙醇，所述的伯醇为1-萘甲醇，所制备的取代酮类化合物为1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-1-丙酮，其化学反应式为：
”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定的理由，并且进一步认为：对于权利要求1，对比文件1公开的Entry 3的原料落入了权利要求1的范围内，本申请和对比文件1的反应条件极其接近，两者的主要区别为：权利要求1限定了空气球的使用，而对比文件1是空气氛围下反应。尽管本申请的所有实施例都使用了空气球，然而酮的收率在14-82%之间，可见并不会仅仅因为限定了空气球而达到选择性的大量的合成酮产物的效果。而空气球是提供氧气的一种形式，本领域技术人员能够想到使用空气球来提供氧气，敞口条件下也能够提供氧气并且维持外界体系在1atm下，条件稳定，故复审请求人提及的空气球的优势在敞口条件下也同样具备。另外，复审请求人提供的证据1并不涉及本申请的反应，与本申请的条件并无可比性。因此，权利要求1不具备创造性。基于此，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月23日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：①权利要求1限定了反应在空气下使用空气球进行，而对比文件1在空气中反应，未公开使用空气球；②权利要求1限定了反应温度为100-130℃，而对比文件1是回流反应，未公开具体温度。鉴于现有证据尚不足以表明权利要求1相对于对比文件1具有预料不到的技术效果，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种制备取代酮类化合物的替代方法。对于区别特征①，在加热回流反应中使用气球保证反应的气体环境是本领域的常规技术手段。在对比文件1已经公开在甲苯中回流并且在空气条件下进行反应的情况下，本领域技术人员为了反应平稳进行容易想到使用空气球。对于区别特征②，对比文件1公开了在甲苯中回流反应，本领域公知，甲苯常压下的沸点为110.6℃，尽管回流反应温度同时依赖甲苯的沸点和反应底物的选择，但本领域技术人员根据实际反应情况通过常规实验容易筛选出具体的反应温度。此外，对于权利要求1中碱的选择，就KOH而言，对比文件1还公开了同样的反应底物和类似的其他反应底物在KOH作用下进行反应。虽然使用KOH为碱的反应中酮产物的比例相对较低，但是，该反应的时间均为4小时，本领域技术人员基于对比文件1公开的使用NaOH为碱的反应规律能够预期在使用KOH为碱进行反应时延长反应时间也能够提高酮产物的比例。本领域技术人员也容易想到使用与NaOH、KOH类似的CsOH作为碱。进一步的，采用类似的反应底物进行反应进而获得更多的类似产物也是本领域的常规技术手段。因此，权利要求1不具备创造性。同理，从属权利要求2-3也不具备创造性。（2）对于复审请求人的意见，复审通知书指出：①首先，对比文件1公开的反应机理足以表明该反应可同时得到醇产物和酮产物，且酮产物的比例可以通过延长反应时间得到提高，本领域技术人员为了获得酮产物，在对比文件1的教导下容易想到延长反应时间以确保将醇氧化为酮，从而提高最终产物中酮的比例。其次，醇和酮的极性不同，往往会有较大差异，对比文件1同样公开了通过快速柱色谱进行纯化，因此，本领域技术人员能够预期通过常规的柱色谱可以分离出酮产物。②从对比文件1公开的反应条件和反应机理可以看出，本申请和对比文件1均在空气条件下进行，空气的作用均是作为氧化剂使用。现有证据尚不足以说明仅是空气球和反应温度的特定搭配带来了预料不到的技术效果。而从本申请说明书载明的信息只能表明实施例1、4具有的高分离收率是由底物的选择所带来的，但本领域技术人员公知，底物的不同，其反应收率必然存在差异，这是本领域技术人员可以预期的，同样不足以说明权利要求请求保护的技术方案相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。
针对复审通知书，复审请求人于2019年09月30日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文修改替换页（共1项，1页），修改之处在于：将权利要求2并入权利要求1并删除权利要求1中的“副产物为水”形成新的权利要求1，删除权利要求2、3。修改后的权利要求书如下：
“1.一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，其特征在于：
伯醇与仲醇在碱金属无机碱和在空气条件下，以空气中的氧气为氧化剂直接进行脱水烷基化-氧化反应得到取代酮类化合物，所述的仲醇为1-(4-甲氧基苯基)乙醇，所述的伯醇为4-甲氧基苯甲醇，所制备的取代酮类化合物为1,3-二(4-甲氧基苯基)-1-丙酮，其化学反应式为：
碱金属无机碱的用量为50～200mol％；
所述的反应在空气下使用空气球进行。”
在修改的基础上，复审请求人认为：（1）权利要求1的技术方案基于实施例1，其优点在于：可使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒、绿色的醇类化合物为烷基化试剂，不使用任何过渡金属催化剂和配体，反应无需惰性气体保护，可在空气下直接进行，易于操作，副产物为水，绿色环保无污染。（2）本申请的目的是为了制备取代酮而不断优化得到最佳条件，不适用于取代醇的制备，产物酮还可以通过分离纯化得到分离收率。虽然表面上看本申请的有些反应条件与对比文件1类似，实际上效果不同，两者的根本目的不同，因而是不同的方法，不能认为本申请是一种替代的制备取代酮类的方法。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
复审请求人于2019年09月30日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1项，1页），经合议组审查，其修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审请求审查决定针对的审查文本为：于申请日2016年06月01日提交的说明书第1-20页和说明书摘要，于2019年09月30日提交的权利要求第1项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
权利要求请求保护的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别特征，如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法（详见案由部分）。
对比文件1公开了伯醇和仲醇在碱催化下脱水烷基化得到相应的酮产物和醇产物，具体步骤为（参见第1364页左栏第3段）：仲醇（2.0 mmol）、伯醇（2.0 mmol）和碱（2.0 mmol）在装有微搅拌棒、甲苯（0.75 mL）和回流冷凝器的5 mL圆底烧瓶中混合，回流反应适当时间后冷却至室温，反应混合物用0.5 M柠檬酸淬灭，乙酸乙酯稀释，用蒸馏水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩得到粗品，用快速柱色谱进一步纯化。具体公开了以下反应（参见第1362页Table 1）：
。
即对比文件1公开了伯醇和仲醇在碱金属无机碱（KOH或NaOH）和空气条件下反应制备取代酮类化合物，其中Table 1的Entry 6（以下简称为反应1，NaOH为无机碱）获得了63%比例的酮产物，其核磁计算的总收率为81%，因而酮产物核磁计算的收率为63%*81%≈51%。对比文件1未公开分离收率。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述反应1相比，区别在于：（1）反应底物和产物的结构略有不同，权利要求1的反应原料和反应底物中在苯基的4-位有甲氧基取代，而对比文件1的反应1无取代；（2）权利要求1限定了反应在空气下使用空气球进行，而对比文件1在空气中反应，未公开使用空气球；（3）权利要求1限定了反应温度为110℃，而对比文件1是回流反应，未公开具体温度；（4）碱的种类、反应时间和溶剂甲苯的用量不同。
合议组查明，本申请的目的是为了提供一种仲醇氧化脱水烷基化制备取代酮类化合物的方法，该方法使用醇类为烷基化试剂，在无过渡金属催化剂存在下，在碱的促进下，甲苯作溶剂、空气为氧化剂，实现伯醇和仲醇的C-烷基化-氧化串联反应制备取代酮类化合物的绿色方法，副产物为水，高效无污染（参见说明书第2页第1段）。为此，说明书提供了21个具体实施例，反应条件为：仲醇2 mmol，伯醇3 mmol（1.5eq），氢氧化钾100 mol%，加入甲苯4 mL，封管外加空气球条件下加热到110℃，反应24h。TLC和GC-MS监测反应，产物用柱色谱分离提纯，测定分离收率。其涉及的反应底物和分离收率汇总如下：
表1 本申请实施例结果
仲醇
伯醇
分离收率
实施例1
60%
实施例2
同上
24%
实施例3
同上
14%
实施例4
同上
69%
实施例5
同上
23%
实施例6
同上
63%
实施例7
同上
74%
实施例8
同上
65%
实施例9
同上
75%
实施例10
同上
59%
实施例11
同上
69%
实施例12
同上
62%
实施例13
同上
63%
实施例14
同上
55%
实施例15
同上
74%
实施例16
同上
82%
实施例17
同上
52%
实施例18
40%
实施例19
同上
17%
实施例20
同上
43%
实施例21
同上
33%
从表1中可以得出，本申请实施例在反应条件，包括空气条件、反应温度、碱的种类及用量、溶剂种类及用量、投料摩尔量、反应时间、后处理条件均相同，仅在其中之一的反应底物不同时，相应的酮产物的收率为14%至82%。
对比文件1在公开了如上具体实施的方案后，还公开了该反应的反应机理（参见第1363页的Scheme 3）：。
基于如上事实，合议组认为：首先，从本申请说明书载明的实施例1-21可以看出，其收率的高低取决于反应底物的选择，并无充分的证据显示其反应收率的变化与反应温度、空气球的使用、碱的种类、反应时间和溶剂甲苯的用量具有直接的对应关系。其次，本申请权利要求1所涉技术方案实为说明书中的实施例1，其分离收率为60%，而对比文件1中反应1的酮产物核磁计算收率为63%*81%≈51%，由于二者的计算方式并不完全一样，故难以确定二者效果的优劣；即便考虑二者具有可比性，分析二者技术方案之间的差异，其不仅存在反应底物的差异，还存在反应原料投料比、反应温度和反应时间、碱的种类、溶剂用量、后处理条件、空气球的有无等诸多差异，故二者比较的结果也不足以表明其效果的改变是由上述区别所带来，进一步的，从本申请说明书载明的信息可以看出实施例1的高分离收率很大程度是由底物的选择所带来的，而本领域技术人员公知，底物的不同，其反应收率必然存在一定差异，故本申请权利要求1请求保护的技术方案（实施例1）与对比文件1中反应1（Table 1的Entry 6）的效果差异也并未超出本领域技术人员预期。综上，现有证据尚不足以表明权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种制备类似取代酮类化合物的方法。
对于区别特征（1），采用类似的反应底物进行反应进而获得更多的类似产物是本领域的常规技术手段，本领域技术人员容易想到使用与对比文件1类似的1-(4-甲氧基苯基)乙醇和4-甲氧基苯甲醇为反应底物进行反应进而获得类似的产物1,3-二(4-甲氧基苯基)-1-丙酮。对于区别特征（2），在加热回流反应中使用气球保证反应的气体环境是本领域的常规技术手段。对比文件1已经公开了该反应条件为在甲苯中回流，本领域技术人员知晓，回流反应中即使在装有回流冷凝管的情况下敞口进行也有可能会导致溶剂甲苯挥发，而使用气球则可以尽量防止溶剂被挥发掉进而保证反应至始至终能在甲苯中回流反应，此外，如果在加热回流反应中产生暴沸现象，使用气球也能够起到一定的缓冲作用，因此，在对比文件1已经公开在甲苯中回流并且在空气条件下进行反应的情况下，本领域技术人员为了反应平稳进行容易想到使用空气球。对于区别特征（3），对比文件1公开了在甲苯中回流反应，本领域公知，甲苯常压下的沸点为110.6℃，尽管回流反应温度同时依赖甲苯的沸点和反应底物的选择，但本领域技术人员根据实际反应情况通过常规实验容易筛选出具体的反应温度。对于区别特征（4），就权利要求1中碱的选择而言，对比文件1还公开了上述反应1中的反应底物可以在KOH作用下进行反应（参见Table 1的Entry 2和Entry 3）。虽然上述使用KOH为碱的反应中酮产物的比例相对较低，但是，上述反应的时间均为4小时，而对比文件1公开了在使用NaOH为碱进行反应时当反应时间由5小时延长至25小时酮产物的比例则由1%提高到63%（参见Table 1的Entry 5-6），其原因就在于延长反应时间发生了氧化（参见第1363页左栏第1段第8-10行），而KOH与NaOH的性质类似，故本领域技术人员能够预期上述使用KOH为碱的反应也具有类似的规律，即在延长反应时间以后能够提高酮产物的比例。就本申请权利要求1中的反应时间而言，如上所述，对比文件1公开了反应1的反应时间为25小时，本领域技术人员根据实际反应情况容易选择出与对比文件1类似的反应时间24小时。而溶剂甲苯的用量也是本领域技术人员根据实际反应情况通过常规实验即可确定的。
综上，在对比文件1的基础上结合本领域常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
关于复审请求人的意见
对于复审请求人在答复复审通知书时所陈述的意见（详见案由部分），合议组认为：（1）本申请与对比文件1的反应机理、反应历程相同，二者均具有相同的优点，尚无证据显示本申请具有对比文件1未揭示的无法预见的优点。（2）从对比文件1揭示的反应机理以及其所演示的具体反应可以看出，主要目标产物是酮亦或是醇取决于氧化的时间，当氧化时间短时则主要目标产物为醇，当氧化时间长时则主要目标产物是酮，故本领域技术人员会调整氧化时间来获得需要的目标产物，对比文件1的反应1也恰恰例证了当反应时间延长至25小时时其主要目标产物为酮产物，故尚无充分证据显示本申请与对比文件1属于不同的反应类型，也无证据显示对比文件1公开的反应条件不能制备取代酮产物。进一步的，由于醇和酮的极性通常差异较大，在对比文件1已经公开了通过快速柱色谱可以进行目标产物纯化的基础上（参见第1364页左栏第3段），本领域技术人员能够预期通过常规的柱色谱可以分离出酮产物进而得到分离收率。综上，复审请求人的理由不能成立。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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