发明创造名称：复合型活性炭及其在纯化他克莫司中的应用
外观设计名称：
决定号：198221
决定日：2019-12-16
委内编号：1F258538
优先权日：
申请（专利）号：201610172215.0
申请日：2016-03-24
复审请求人：杭州中美华东制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吕艳玲
合议组组长：李银锁
参审员：白璐
国际分类号：C01B31/12，C07D498/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术给出了将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610172215.0，名称为“复合型活性炭及其在纯化他克莫司中的应用”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为杭州中美华东制药有限公司。本申请的申请日为2016年3月24日，公开日为2016年8月3日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年5月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-13相对于对比文件2（CN102304105A，公开日为2012年1月4日）和对比文件1（CN104445190A，公开日为2015年3月25日）的结合不具有创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书第1-99段（第1-6页）、摘要附图、说明书附图，2018年2月8日提交的权利要求第1-13项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种他克莫司的纯化方法，包括如下步骤：
1)发酵液预处理：先将他克莫司发酵液过滤、浸提、萃取、洗涤后，获得含有他克莫司的有机相；
2)复合型活性炭除杂：将1)中的有机相加入复合型活性炭，搅拌、过滤、浓缩，得浓缩液；
3)结晶：将2)中的浓缩液用极性溶剂、抗溶剂和水结晶，获得他克莫司粗品；
其特征在于，步骤2)中所述的复合型活性炭的比表面积为800～1000m2/g，孔径为2.0～8.0nm，孔的容积为0.5～1.0cm3/g。
2.如权利要求1所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤1)中所述浸提是用中等极性的有机溶剂，中等极性的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮；
所述萃取是用低级酯类溶剂溶解浓缩后的浸提液，再加入碱溶液，搅拌、分离，收集有机相。其中，低级酯类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯，所述碱溶液选自NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3，氨水溶液。
3.如权利要求2所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，所述中等极性的有机溶剂选自乙醇；所述低级酯类溶剂选自乙酸乙酯。
4.如权利要求2所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，所述碱溶液与有机相的体积比为1:1～3。
5.如权利要求4所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，所述碱溶液与有机相的体积比为1:1。
6.如权利要求1所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤2)中所述复合型活性炭与他克莫司重量比为0.5～5:1；室温搅拌1～2h。
7.如权利要求6所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤2)中所述复合型活性炭与他克莫司重量比为1:2。
8.如权利要求1所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤3)中所述极性溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醇，所述抗溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚；所述极性溶剂:抗溶剂:水的体积比为0.5～1.5:1～5:0.5～2。
9.如权利要求8所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤3)中所述极性溶剂为乙酸乙酯。
10.如权利要求1所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤3)中所 述的结晶操作为将步骤2)所得的浓缩液先用极性溶剂溶解，再将所述抗溶剂和水分批加入极性溶剂中，继续搅拌1h，静置过夜。
11.如权利要求1-10中任一项所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于：所述的复合型活性炭采用下述方法制备：
1)木屑的筛选和干燥
筛选出粒径为6～40目的木屑，将木屑在120～150℃的热空气进行气流干燥，干燥后木屑含水率为15～20％；所述热空气流速为6～10米/秒；
2)配制浓度为65～75％的碱性水溶液；
3)捏和
将步骤1)中干燥后木屑与步骤2)中碱性水溶液搅拌条件下捏和；所述木屑的重量与碱性水溶液的重量比为0.8～1.2：1；
4)木屑炭化和活化
将步骤3)中捏和后的木屑在氮气保护下炭化0.5～1.5h，炭化温度为250～300℃；接着将木屑在700～900℃活化，活化时间2.0h；
5)回收
将活化后木屑用40～50％的盐酸溶液洗涤，接着用90～100℃的热水清洗；
6)离心脱水、干燥至含水率4～6％，最后磨粉即为复合型活性炭。
12.如权利要求11所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于：所述的复合型活性炭采用下述方法制备：
1)木屑的筛选和干燥
筛选出粒径为6～40目的木屑，将木屑在120～150℃的热空气进行气流干燥，干燥后木屑含水率为15～20％；所述热空气流速为8米/秒；
2)配制浓度为65～75％的碱性水溶液；
3)捏和
将步骤1)中干燥后木屑与步骤2)中碱性水溶液搅拌条件下捏和；所述木屑的重量与碱性水溶液的重量比为1:1；
4)木屑炭化和活化
将步骤3)中捏和后的木屑在氮气保护下炭化0.5～1.5h，炭化温度为280℃；接着将木屑在800℃活化，活化时间2.0h；
5)回收
将活化后木屑用40～50％的盐酸溶液洗涤，接着用90～100℃的热水清洗；
6)离心脱水、干燥至含水率4～6％，最后磨粉即为复合型活性炭。
13.如权利要求11所述的他克莫司的纯化方法，其特征在于，步骤1)中所述木屑干燥前含水率为40％；步骤2)中所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾水溶液。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年8月16日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：（1）利普司他汀与他克莫司结构不同，产生的菌及杂质不同，应用领域不同，纯化的目标产物也不同，因而不能给出启示；（2）对比文件2中层析是核心工艺，而本申请关键手段是使用特定性能参数的活性炭；（3）对比文件1中没有公开其特定参数的活性炭用于他克莫司纯化领域，没有结合启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年9月5日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为申请人提交的意见陈述不足以证明权利要求1-13具有创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年9月27日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1中所记载的工序实际是化学药物类纯化的通用性的一般工序，复审请求人所强调的诸多不同，主要涉及物质结构本身及其药物效果，但并不影响其适用于一般的纯化工序，本领域技术人员在解决相关纯化技术问题时，所着眼的出发点也是纯化领域的相关技术。补充检索的工具书中公开了层析法、吸附法均为本领域常用的纯化方式，且给出了活性炭吸附除杂链霉素的启示。本领域技术人员在面对具体待纯化物质时，容易选择适合的纯化方式。关于活性炭的选择以及层析步骤的省略，活性炭是本领域常用的非选择性吸附剂，活性炭自身的吸附作用本身即可以完成一般的脱色、除杂等处理，而活性炭的吸附性能主要表现为比表面积和孔径，二者与吸附效率和待吸附物的大小相关，本领域技术人员完全有动机和能力依据具体的处理对象的特点在现有技术中选择适宜的吸附性能的活性炭，并且当活性炭足以完成脱色等除杂需要时，本领域技术人员完全能够综合成本考虑、性能需求等综合判断是否省去层析工序 。据此认为权利要求1-13不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
复审请求人于2019年11月8日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）处理对象不同，本申请步骤少，使用具体的活性炭实现脱色及除去特定杂质，他克莫司发酵液中需纯化杂质的种类、个数和去除难度均远高于奥利司他发酵液中的；（2）常规活性炭不能满足本申请中的要求，对比文件1中的活性炭与本申请属于不同技术领域，解决的技术问题也不同，在面对纯化较奥利司他更难以纯化的他克莫司的技术问题时，没有用对比文件1中的活性炭替代常规活性炭的启示；什么性能参数的活性炭能够替代常规活性炭以去除特定杂质不是显而易见的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本
复审请求人在提出复审请求时及答复复审通知书时均未作修改。因此，本复审请求审查决定所依据的文本是复审请求人于2018年2月8日提交的权利要求第1-13项，以及于申请日2016年3月24日提交的说明书第1-99段（第1-6页）、说明书摘要、说明书附图和摘要附图。
（二）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术给出了将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该技术方案是显而易见的，不具备创造性。
1.关于权利要求1
权利要求1请求保护一种他克莫司的纯化方法，对比文件2（CN102304105A）公开了一种制备高纯度奥利司他的方法，具体涉及活性炭在纯化奥利司他中的应用，具体公开如下：包括过滤、浸提、萃取、层析、脱色、氢化、结晶、重结晶、晶型转换以及干燥步骤。本发明的技术方案具体包括如下步骤：①浸提：利普司他汀发酵液用板框压滤机过滤得到菌体后加入浸提所用有机溶剂，搅拌浸提4～12小时，板框过滤收集含有利普司他汀的滤液；②萃取：向滤液中加入水调节有机溶剂浓度为30％～65％，之后加入萃取剂进行萃取，搅拌、静置分层，收集上相，减压浓缩至上相体积的1/4～1/8，过滤除去不溶物，得到萃取浓缩液；③层析：准备不锈钢中压层析柱，将硅胶填料装入层析柱后用氮气维持一定压力，持续时间2～8小时；用乙酸乙酯平衡1～3倍柱体积，将步骤②中得到的萃取浓缩液上样硅胶柱，上样体积为柱体积的5％～20％，用乙酸乙酯洗柱2-5倍柱体积，流速控制在0.3～1.2倍柱体积/小时，用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相进行洗脱，洗脱过程中压力控制在0.15～0.4Mpa，流速控制在0.2～0.5倍柱体积/小时，收集纯度大于93％利普司他汀洗脱液，将洗脱液减压浓缩至无有机溶剂，得到棕黄色油状利普司他汀；④脱色：溶解步骤⑤中获得的棕黄色油状利普司他汀，加入1％～3％(w/v)活性炭，搅拌脱色，脱色温度25℃～65℃，脱色时间1～5小时，脱色结束后过滤去除活性炭，得到氢化液；⑤氢化：将步骤④得到的氢化液转入氢化釜中，加入氢化液体积3％～5％(w/v)的钯碳并通入氢气催化氢化转化成奥利司他，控制氢化压力和氢化温度，氢化结束后过滤去除催化剂；⑥结晶：利用降温和反溶剂溶析结晶法对奥利司他进行结晶，奥利司他浓度为1％～6％，加入结晶溶剂，控制结晶温度，反溶剂为纯化水，结晶时间2～10小时，低温过滤收集晶体，并用预冷结晶溶剂洗涤；⑦重结晶：对步骤⑥中结晶获得的晶体用结晶溶剂重新溶解后，按照步骤⑥所述结晶方法进行重结晶，⑧晶型转换：对步骤⑦中获得的奥利司他用晶型转换用溶剂溶解后进行晶型转化结晶，奥利司他浓度为5％～10％，控制结晶温度，结晶时间4～6小时，过滤收集晶体，真空冷冻干燥获得高纯度奥利司他冻干粉。步骤⑥、⑦中的结晶溶剂进行了有优选，优选地，上述结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或乙醚，更优选的是乙醇或甲醇（极性溶剂）。步骤④中溶解利普司他汀的溶剂进行了优选，优选地，上述所用溶剂可以是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或乙醚，更优选的是乙醇或甲醇（即获得含有他克莫司的有机相）（参见对比文件2说明书第7-15段）。由此可见，对比文件2中公开了一种包含使用活性炭进行脱色的奥利司他药物纯化处理方法。关于活性炭的作用，虽然本申请权利要求中限定的为“活性炭除杂”，但考察本申请的说明书，其“除杂”步骤实际包含了“脱色”处理（参见本申请说明书第15段）。因此，对比文件2同样公开了活性碳的脱色步骤即对应于本申请权利要求中的“活性炭除杂”
因此，权利要求1与对比文件2相比其区别特征在于：（1）处理对象不同，权利要求1中待纯化物质是他克莫司，并使用了层析和活性炭脱色相结合的方式完成除杂；（2）权利要求1限定了用于纯化的复合型活性炭的性能参数；（3）权利要求1还具有发酵液萃取后洗涤、活性炭除杂后浓缩、结晶过程加入抗溶剂的工艺。
对于区别技术特征（1），首先，他克莫司是从链霉菌属中分离出的发酵产物，其纯化处理工序与一般的发酵产物相比并无特别之处，而这种发酵类产物的纯化处理也与药物一般的纯化工序基本相同，并且吸附法也是这类物质脱色除杂的常规手段。具体参见作为参考证据的工具工具书1（《微生物工程工艺原理第1版》，姚汝华等，华南理工大学出版社，1996年3月），该工具书1公开了如下内容：
发酵产物的提取和精制过程一般包括发酵液预处理、提取、精制三个步骤，提取前必须使菌体、悬浮固形物、固体杂质和发酵液分开，即进行过滤或离心分离，并加入一些物质或采取一些措施，以改变发酵液性质，便于以后的提取，这个过程叫发酵液的预处理；常用的提取方法有离子交换树脂法、离子交换膜分离法、凝胶层离法、沉淀法、溶媒萃取法、吸附法等，提取和精制虽有区别，但有密切联系，如离子交换树脂法（吸附、脱色、脱盐作用）、离子交换膜分离法、凝胶层离法、沉淀法（包括结晶）、沉淀法（包括活性炭吸附反脱色及色层分离），也同样是精制的主要方法之一；当然常用的精制过程还包括浓缩、结晶、干燥剂蒸馏等单元操作（参见工具书1第247-248页）；
吸附法是利用吸附剂与杂质、色素物质、有毒物质、抗生素之间的分子引力而吸附在吸附剂上。其中，抗生素的吸附提取是把发酵液中的抗生素有效成分吸附于吸附剂上，然后以有机溶剂把有效成分从吸附剂上洗脱下来，再经浓缩后即可得到抗生素的粗制品。而杂质、色素或有毒物质被吸附剂吸附，抗生素则被纯化。吸附剂通常在酸性情况下吸附杂质或色素，而在中性情况下可把抗生素吸附，如活性炭对链霉素的吸附（参见工具书1第317页）。
因此，本领域技术人员根据上述常识，可以想到将对比文件2中纯化处理工序转用于他克莫司，同时，也能够结合具体对象的除杂和脱色需求，选择单一使用活性炭完成相关处理。
对于区别技术特征（2），根据除杂需求选择适宜吸附性能的活性炭是本领域的常规需求，而对比文件1（CN104445190A）公开了一种以莴笋叶为碳源制备高比表面积活性炭的方法，具体公开一种活性炭（参见说明书第9段）：制备的活性炭的比表面积为1000~3500 m2/g（公开800～1000m2/g一个端点），孔体积1~2 cm3/g（公开0.5～1.0cm3/g一个端点），平均孔径为0.5~3 nm（与为2.0～8.0nm部分区间重合）。根据对比文件1披露的制备方法，可以确定其获得的活性炭也是一种复合型活性炭。本领域技术人员可知，对比文件1的活性炭可用于吸附除杂。因此，在面对需要去除的具体杂质成分及产品纯度要求时，本领域技术人员有动机、且能够选择现有技术中性能指标达到所需要求的活性炭进行除杂。
对于区别技术特征（3），对比文件2公开了纯化工艺的主要步骤，在此前提下，本领域技术人员根据待纯化物的具体性质来进行微调纯化过程的具体操作是容易的，如萃取后洗涤；结晶过程选择适宜的抗溶剂加入等。工具书1公开了活性炭除杂后可以浓缩的步骤。
因此，在对比文件2公开内容的前提下，结合对比文件1及本领域的常规技术手段获得权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.关于权利要求2-10
权利要求2-10是对其引用权利要求的进一步限定，对比文件2公开了步骤①浸提所用有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，更优选的是乙醇。上述萃取剂为庚烷、乙酸乙酯或石油醚，更优选的是庚烷。步骤⑥、⑦中的结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或乙醚，更优选的是乙醇或甲醇。步骤⑧中的奥利司他晶型转化用溶剂为庚烷、乙腈或乙醚，更优选的是庚烷或乙醚。加入1％～3％(w/v)活性炭，脱色时间1～5小时（参见对比文件2说明书第7-15段）。在对比文件2公开内容的前提下，本领域技术人员根据纯化的物质的基本属性，选择溶剂，用量比例，浓缩结晶的操作都是纯化他克莫司中的常用手段，具体配合试剂及用量的使用是容易的。在引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求2-10也不具有创造性。
3.关于权利要求11
权利要求11请求保护如权利要求1-10中任一项所述他克莫司的纯化方法，限定所述的复合型活性炭制备方法，对比文件1公开了：该方法步骤为：A、莴笋叶炭化：将莴笋叶自然干燥、脱水，在氩气保护下采用逐步升温方法对莴笋叶进行炭化，升温速度为1~20℃/min，炭化温度为100~1000℃，保温时间为1~10h（公开1h），形成炭化物A；B、KOH活化：将炭化物A研磨，并与氢氧化钾和水混合均匀，自然干燥后，在氩气保护下，采用逐步升温方法对炭化物A进行活化，其中KOH与炭化物A的质量比为1:1~10:1（公开1：1的点，同时与0.8～1.2：1的范围有重合），升温速度为1~20℃/min，活化温度为500~1000℃，保温时间为1~10h，获得高比表面积的活性炭B，将活性炭B冷却、洗涤至中性、干燥后得到产品。本发明采用逐步升温方法对莴笋叶进行炭化，升温速度优选为4~10℃/min，炭化温度优选为400~800℃，保温时间优选为1~3h。本发明采用逐步升温方法对炭化物A进行活化，其中KOH与炭化物A的质量比优选为2:1~8:1，升温速度优选为2~10℃/min，活化温度优选为700~900℃，本发明采用Micromeritics ASAP 2020测试了该系列活性炭材料的比表面积，制备的活性炭的比表面积为1000~3500 m2/g，孔体积1~2cm3/g，平均孔径为0.5~3nm（参见对比文件1说明书第6-9段）。
可见，对比文件1公开的也是一种复合型活性炭的制备方法。首先，生物质材料被广泛的用于活性炭的制备，具体选择木屑是常规选择，制备活性炭的原料相关预处理，控制粒径、含水率等的相关操作是本领域的常规操作。其次，对比文件1公开了使用氢氧化钾，并且公开了其和炭化物的比例，以及加水混合并干燥，在此前提下，本领域技术人员选择先配制氢氧化钠水溶液再混合也是常规手段，具体的是否需要捏和是根据需要容易确定的，而在加碱前炭化还是加碱之后炭化并活化对产品的结构性能的影响是可预期的，从获得的产品形貌参数也可以确定，同时加入氢氧化钾的目的是作为活化剂，因此，在加碱捏和前还是后进行炭化没有实质性的影响，这种工艺顺序的细微调整也是本领域的常规选择。对比文件1公开了炭化温度为100~1000℃，活化时间1~10h。本领域技术人员根据所选择原料的基本属性，在对比文件1公开的数值范围内选择更小的范围值或者数值点都是本领域的常规选择。由于活化处理中加入碱作为活化剂，为了有效充分的去除，加常用酸如盐酸洗涤是本领域的常规选择，在对比文件1公开了洗涤至中性，干燥的前提下，本领域技术人员选择用一定温度的热水清洗，并离心脱水、干燥至含水率4～6％，根据需要磨粉是本领域的常规操作。
因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4.关于权利要求12和13
权利要求12-13是对其引用权利要求的进一步限定，在对比文件1公开内容的前提下，结合干燥物料的成本考虑，选择合适的原料并控制含水率是本领域的常规手段，对比文件1公开了，使用氢氧化钾，并加入水混合，在此前提下，选择常规碱性水溶液是常规选择，且效果可以预期，同时参见权利要求11的评述，调整相应的工艺细节参数是容易的。因此，权利要求12-13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）复审请求人的相关意见
关于复审请求人陈述的理由，合议组经审查后认为：
（1）关于纯化处理对象的不同，详见权利要求1的评述，在此不再重复；此外，在发酵产物纯化的通用性一般工序的基础上，本领域技术人员根据具体待处理物的物质结构、药物效果、杂质种类和个数等以及所需纯化的程度的不同，能够通过有限的实验从本领域常用技术手段（如工具书中公开的常用纯化发酵液方式活性炭吸附、层析法、结晶法等）中选择合适的具体纯化步骤。就本申请所采取的活性炭为主的纯化方式而言，并未脱离现有技术所熟知的范围。因此就本案而言，争议的实质仍主要在于特定参数的活性炭的选择上。
（2）关于活性炭的选择以及结合的启示：活性炭是本领域常用的吸附剂，活性炭自身的吸附作用即可以完成一般的脱色、除杂等处理，且工具书公开了中性条件下活性炭吸附除杂链霉素的启示，本领域技术人员在处理他克莫司时能够想到使用活性炭进行除杂；当活性炭足以完成脱色等除杂需要时，本领域技术人员完全能够综合成本考虑、性能需求等综合判断是否省去层析工序。
至于活性炭的选择动机的问题，本领域技术人员知晓：活性炭因其孔隙形状、孔径大小分布、表面官能团分布以及灰分组成、含量等性质的不同，而表现出不同的吸附特性；活性炭孔隙可分为微孔（d<><><50nm）、大孔（d>50nm），孔隙分布及吸附容量有很大的影响，一定尺寸的吸附质分子不能进入比其直径小的孔隙；而活性炭表面化学性质和孔隙组成的不同，还会影响有机物在活性炭孔隙中的迁移和扩散速度，并使活性炭对有机物的吸附具有一定的选择性。由此可知，当就具体物质的脱色、除杂问题而选用活性炭时，本领域技术人员基于上述对活性炭基本参数和性能的一般关系的认知，并不会仅仅拘泥于手头的活性炭商品或品类，而是完全存在选择和和尝试的其他更优性能的活性炭的动机及能力，也能够在进行尝试选择后通过常规的分析手段来检验试验结果并从而完成对活性炭品种的选择。具体而言，本领域技术人员能够根据待处理物质的具体成分及尺寸大小选择合适孔容、孔径、比表面积的活性炭，当现有技术中存在相关的性能参数符合要求的活性炭时，例如对比文件1，本领域技术人员将其选择出来，并用于特定杂质成分的吸附应用，且能够合理预期到效果时，并不能成为一种创造性劳动。
综上，复审请求人的理由不能成立。
基于上述理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年5月18 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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