发明创造名称：检测酮康唑样品有关物质的方法、制备酮康唑制剂的方法
外观设计名称：
决定号：197764
决定日：2019-12-13
委内编号：1F272313
优先权日：
申请（专利）号：201610472375.7
申请日：2016-06-23
复审请求人：湖北人福成田药业有限公司 人福医药集团股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈永晖
合议组组长：李明瑞
参审员：孙春梅
国际分类号：G01N30/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求与作为最接近现有技术的对比文件相比存在区别技术特征，而这些区别技术特征是本领域技术人员基于对比文件并结合本技术领域的公知常识容易想到的，则该权利要求相对于上述对比文件和本技术领域的公知常识不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610472375.7，名称为“检测酮康唑样品有关物质的方法、制备酮康唑制剂的方法”的发明专利申请。申请人为湖北人福成田药业有限公司和人福医药集团股份公司。本申请的申请日为2016年06月23日，公开日为2016年10月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年10月26日发出驳回决定，以本申请权利要求1-5不符合专利法第22条第3款的规定为由，驳回了本申请，驳回决定引用如下2篇对比文件：
对比文件1：《中华人民共和国药典 2010年版 二部》,国家药典委员会 编，中国医药科技出版社，公开日期为2010年01月31日；
对比文件2：CN104940039A，公开日期为2015年09月30日。
驳回决定所依据的文本为：申请日2016年06月23日提交的说明书第1-102段、说明书摘要和2016年08月19日提交的说明书附图1-7以及2018年06月26日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种对酮康唑样品中有关物质进行检测的方法，其特征在于，包括：利用高效液相色谱法对所述酮康唑样品中的有关物质进行检测，其中，在所述高效液相色谱法中，采用盐酸洛哌丁胺作为系统适用性试验的参照物，并且采用下列条件进行梯度洗脱：
；其中，所述流动相A为0.34w/v％的硫酸氢四丁基铵溶液，所述流动相B为乙腈；
并且，所述高效液相色谱法采用的色谱柱：依利特Hypersil BDS C18 4.6mm*150mm 5微米、Agiient Eclipse XDB-C18 5微米4.6mm*150mm和依利特Sinopak C18 5微米4.6mm*150mm的至少之一，柱温为30摄氏度，流速为1.0mL/min，进样量为10微升。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法采用的检测波长为220nm。
3. 一种对酮康唑样品中有关物质进行检测的方法，其特征在于，包括：采用型号为日立Chromaster的高效液相色谱仪对酮康唑样品进行检测，选择盐酸洛哌丁胺作为系统适用性试验的参照物，其中，色谱条件：色谱柱型号为依利特Hypersil BDS C18 4.6mm*150mm 5微米，柱温为30摄氏度，流速为1.0mL/min，检测波长为220nm，进样量为10微升，流动相包含0.34w/v％硫酸氢四丁基铵溶液的流动相A和乙腈的流动相B，并且采用下列条件进行梯度洗脱：
在所述检测中，称取酮康唑样品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中含10mg的溶液，作为供试品溶液；在所述检测中，称取酮康唑样品，用甲醇定量稀释制成每1mL中含0.05mg的溶液，作为对照溶液；在所述检测中，称取酮康唑对照品与盐酸洛哌丁胺各5mg，置于同一个100mL的量瓶中，用甲醇溶解并稀释，摇匀，作为系统适用性溶液。
4. 一种制备制剂的方法，所述制剂含有酮康唑，其特征在于，所述方法包括：
(a)按照权利要求1～3中任一项所述的方法，对候选酮康唑原料进行检测；
(b)基于步骤(a)中所得到的结果，从所述候选原料中选择合格原料；以及
(c)利用所述合格原料制备所述制剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述制剂为选自复方酮康唑软膏和复方酮康唑发用洗剂的至少之一”。
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：①梯度洗脱程序不同；②色谱柱的厂商、规格不同；柱温为30℃；流速为1.0mL/min。对于区别特征①，出于优化分离效果的目的，基于实际待测样品差异及系统适应性要求，本领域技术人员能够根据实际峰分离情况、峰型等对实际梯度洗脱过程进行适应性调整，其带来的技术效果也是能够预知的。对于区别特征②，对比文件1已经给出了采用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶的色谱柱进行分析，而色谱柱厂商、规格、型号、柱温、流速仅是在有限的范围内的常规选择。由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得出权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性；同时，权利要求1的从属权利要求2的附加技术特征被对比文件1公开，不具备创造性；（2）另外，权利要求3与对比文件1的区别在于：①梯度洗脱程序不同；②高效液相色谱仪的型号为日立Chromaster，色谱柱型号为依利特Hypersil BDS C18 4.6mm*150mm 5微米，柱温为30℃，流速为1.0mL/min。如上所述，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得出权利要求3所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求3不具备创造性。（3）权利要求4保护一种制备制剂的方法，按照权利要求3方法对候选酮康唑原料进行检测，权利要求4与对比文件2的区别在于：按照权利要求3所述的方法对候选酮康唑原料进行检测，并基于所得到的结果从候选原料中选择合格原料；然而，为了提高制剂的质量，本领域技术人员有动机对候选酮康唑原料进行检测并选择合格原料制备制剂，在对比文件2的基础上结合对比文件1和本领域常规技术手段得到权利要求4的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的，因而不具备创造性；同时，权利要求4的从属权利要求5也不具备创造性。
申请人湖北人福成田药业有限公司和人福医药集团股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月28日向国家知识产权局提出了复审请求，删除原权利要求1-2，余下的权利要求3-5重新编号为权利要求1-3，如下：
“1.一种对酮康唑样品中有关物质进行检测的方法，其特征在于，包括：采用型号为日立Chromaster的高效液相色谱仪对酮康唑样品进行检测，选择盐酸洛哌丁胺作为系统适用性试验的参照物，其中，色谱条件：色谱柱型号为依利特Hypersil BDS C18 4.6mm*150mm 5微米，柱温为30摄氏度，流速为1.0mL/min，检测波长为220nm，进样量为10微升，流动相包含0.34w/v％硫酸氢四丁基铵溶液的流动相A和乙腈的流动相B，并且采用下列条件进行梯度洗脱：
在所述检测中，称取酮康唑样品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中含10mg的溶液，作为供试品溶液；在所述检测中，称取酮康唑样品，用甲醇定量稀释制成每1mL中含0.05mg的溶液，作为对照溶液；在所述检测中，称取酮康唑对照品与盐酸洛哌丁胺各5mg，置于同一个100mL的量瓶中，用甲醇溶解并稀释，摇匀，作为系统适用性溶液。
2. 一种制备制剂的方法，所述制剂含有酮康唑，其特征在于，所述方法包括：
(a)按照权利要求1中任一项所述的方法，对候选酮康唑原料进行检测；
(b)基于步骤(a)中所得到的结果，从所述候选原料中选择合格原料；以及
(c)利用所述合格原料制备所述制剂。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述制剂为选自复方酮康唑软膏和复方酮康唑发用洗剂的至少之一”。
复审请求人认为：（1）对比文件1与本申请发明构思不同：对比文件1是指导本领域技术人员如何通过HPLC检测出酮康唑中有关物质，而本申请是解决对比文件1存在的技术问题从而使酮康唑分离度符合标准。（2）本申请中流动相梯度程序在0min、17min、22min时间点与对比文件1中流动相相差较大，不属于微调，也无法合理判断及有限次试验获得；另外，从对比例1-2来看，对比文件1中方法对多种色谱柱均无法实现检测标准，而本申请实施例的方法能达到药典的检测标准。因此权利要求1-3具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月31日依法受理了该复审请求，并将本案卷转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月26日向复审请求人发出复审通知书指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：①高效液相色谱仪型号为日立Chromaster，色谱柱品牌为依利特Hypersil，规格为（4.6mm×150mm，5微米），柱温为30℃，流速为1.0mL/min；②梯度洗脱程序不同。基于上述区别技术特征，权利要求1技术方案实际解决的技术问题是如何调整色谱试验细节参数以适应具体试验；但是，①选择适宜的色谱柱和高效液相色谱仪以及简单选择柱温和流速，这不需要本领域技术人员付出创造性劳动；②出于优化分离效果的目的，基于每次试验差异及系统适应性要求，本领域技术人员很容易根据实际试验中色谱峰分离度、峰型等因素对梯度洗脱程序进行简单的适应性调整，这不需要本领域技术人员付出创造性劳动。由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得出权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性；（2）权利要求2与对比文件2的区别在于：按照权利要求1所述的方法对候选酮康唑原料进行检测，并基于检测结果从候选原料中选择合格原料，基于上述区别技术特征，权利要求2技术方案实际解决的技术问题是如何选择合格酮康唑原料。然而，为了提高制剂的质量，本领域技术人员有动机对候选酮康唑原料进行检测后选择合格原料制备酮康唑制剂，这不需要本领域技术人员付出创造性劳动；而且如前所述权利要求1的方法不具备创造性，因此在对比文件2的基础上结合对比文件1和本领域公知常识以得到权利要求2的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的，权利要求2不具备创造性。同时，权利要求2的从属权利要求3的附加技术特征被对比文件2公开，不具备创造性。
复审请求人于2019年10月09日提交了意见陈述书，只是将权利要求3并入权利要求2，权利要求1未修改，其中修改后权利要求2如下：
“2.一种制备制剂的方法，所述制剂含有酮康唑，其特征在于，所述方法包括：
(a)按照权利要求1中任一项所述的方法，对候选酮康唑原料进行检测；
(b)基于步骤(a)中所得到的结果，从所述候选原料中选择合格原料；以及
(c)利用所述合格原料制备所述制剂；其中，所述制剂为选自复方酮康唑软膏和复方酮康唑发用洗剂的至少之一。”
复审请求人陈述意见：（1）本领域技术人员公知，高效液相色谱法中流动相比例微调的标准是调整流动相组分比例时“组分较低者相对于自身的改变量不超过±30%且相对于总量的改变量不超过±10%为限”，对比文件1中初始流动相中乙腈比例为5%调整至本申请中18%，已经不属于药典中微调的范畴之内，是很大的调整，本领域技术人员无法预料调整后技术方案的技术效果。（2）复审请求时提供的5个对比例数据证明对比文件1不能满足酮康唑的分离度要求，这正是本申请要解决的技术问题。因此权利要求1-2具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，依法作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
本决定依据如下文本为审查基础：申请日2016年06月23日提交的说明书第1-102段、说明书摘要和2016年08月19日提交的说明书附图1-7以及2019年10月09日提交的权利要求第1-2项。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求与作为最接近现有技术的对比文件相比存在区别技术特征，而这些区别技术特征是本领域技术人员基于对比文件并结合本技术领域的公知常识容易想到的，则该权利要求相对于上述对比文件和本技术领域的公知常识不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本案，
1、权利要求1请求保护一种对酮康唑样品中有关物质进行检测的方法，对比文件1公开了一种对酮康唑样品中有关物质进行检测的方法（参见第1066-1067页“有关物质”小节）：取酮康唑本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中含10mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇定量稀释制成每1mL中含0.05mg的溶液作为对照溶液；另取酮康唑对照品、盐酸洛哌丁胺对照品各5mg，置同一100mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性实验溶液；利用高效液相色谱法对酮康唑有关物质进行检测，色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（BDS，或效能相当的色谱柱），检测波长为220nm，流动相A为0.34%硫酸氢四丁基铵溶液，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱，进样量为10μL；取系统适用性实验溶液10μL，注入液相色谱仪，酮康唑峰的保留时间约为6分钟，酮康唑与盐酸洛哌丁胺的分离度应大于15。
由上可见，对比文件1公开了一种对酮康唑样品中有关物质进行检测的方法：采用高效液相色谱仪对酮康唑样品进行检测，选择盐酸洛哌丁胺作为系统适用性试验的参照物，其中，色谱条件： BDS色谱柱，检测波长为220nm，流动相包含0.34w/v％硫酸氢四丁基铵溶液—流动相A和乙腈—流动相B，梯度洗脱；在检测中，称取酮康唑样品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中含10mg的溶液，作为供试品溶液； 在检测中，称取酮康唑样品，用甲醇定量稀释制成每1mL中含0.05mg的溶液，作为对照溶液；在检测中，称取酮康唑对照品与盐酸洛哌丁胺各5mg，置于同一个100mL的量瓶中，用甲醇溶解并稀释，摇匀，作为系统适用性溶液。
权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）高效液相色谱仪型号为日立Chromaster，色谱柱品牌为依利特Hypersil，规格为（4.6mm×150mm，5微米），柱温为30℃，流速为1.0mL/min；（2）梯度洗脱程序不同。基于上述区别技术特征，权利要求1技术方案实际解决的技术问题是如何调整色谱试验细节参数以适应具体试验。
但是，（1）对比文件1中液相色谱方法采用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶的色谱柱（BDS，或效能相当的色谱柱），根据实际情况，本领域技术人员很容易在本领域常规市售色谱柱、高效液相色谱仪中选择适宜的色谱柱和高效液相色谱仪，这不需要本领域技术人员付出创造性劳动；另外，柱温和流速的简单选择也是本技术领域的技术人员应该具备的实验技能，也是本技术领域的技术人员基于公知常识容易想到的，不需要付出创造性劳动。（2）本申请中流动相在15min前已经基本完成出峰（参见本申请说明书附图1-5）,对比文件1和本申请的流动相都是由0.34w/v％硫酸氢四丁基铵溶液和乙腈组成，流动相梯度程序只是起始时间乙腈相的比例不同（0min时5%乙腈相 VS 18%乙腈相→10min50%乙腈相，10→15min流动相组成比例完全相同，15min后的流动相梯度程序只是恢复到进样前的平衡，不影响本次进样洗脱的分离度），但是，出于优化分离效果的目的，基于每次试验差异及系统适应性要求，本领域技术人员很容易根据实际中色谱峰分离度、峰型等因素对梯度洗脱程序进行简单的适应性调整，这不需要本领域技术人员付出创造性劳动。
由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识，得出权利要求1的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2请求保护一种制备制剂的方法，按照权利要求1所述方法对候选酮康唑原料进行检测，对比文件2公开一种复方酮康唑发用洗剂的制备方法，用酮康唑原料制备该洗剂，洗剂中含有酮康唑（参见说明书第[0023]-[0026]段）。
权利要求2与对比文件2的区别在于：按照权利要求1所述的方法对候选酮康唑原料进行检测，并基于检测结果从候选原料中选择合格原料，基于上述区别技术特征，权利要求2技术方案实际解决的技术问题是如何选择合格酮康唑原料。
然而，为了提高制剂的质量，本领域技术人员有动机对候选酮康唑原料进行检测后选择合格原料制备酮康唑制剂（对比文件1为2010版《中华人民共和国药典-二部》，其中酮康唑有关物质的检测方法被2015版药典沿用，属于国家强制标准），这不需要本领域技术人员付出创造性劳动；而且如前所述权利要求1的方法不具备创造性，因此，在对比文件2的基础上结合对比文件1和本领域公知常识以得到该权利要求的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的。因此，该权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、针对复审请求人的陈述，合议组认为：（1）①药典规定“…调整流动相组分比例时，当小比例组分的百分比例X小于等于33%时，允许改变范围为0.7X～1.3X；当X大于33%时，允许改变范围为X-10%～X 10%…”（参见《中华人民共和国药典2015版三部-通则-0512 高效液相色谱法》，国家药典委员会 编撰，中国医药科技出版社，2015年06月出版），而且上述调整只涉及等度洗脱，并不适合本申请采用的梯度洗脱，也不是复审请求人所述“在梯度洗脱程序的流动相比例做出调整时，组分较低者相对于自身的改变量不超过±30%且相对于总量的改变量不超过±10%为限”，因而药典中该规定不能指导本申请流动相中乙腈相比例的调整；②本申请和对比文件1都是在梯度洗脱时间程序的第一阶段0→10min色谱分离酮康唑（保留时间大约为6min）和盐酸洛哌丁胺，二者只是梯度洗脱时间程序的第一阶段0→10min中乙腈相的起始比例不同，10→15min流动相组成比例完全相同，其中本申请为第一阶段0→10min 时18%乙腈相→50%乙腈相，变化32个百分点，而对比文件1为第一阶段0→10min 时5%乙腈相→50%乙腈相，变化45个百分点，本申请只是在第一阶段0→10min内采用更平缓的梯度，即降低该时间段流动相梯度的陡度，以提高第一阶段0→10min流动相的分离度，但这属于本领域的常用技术手段，也是本技术领域的技术人员基于公知常识容易想到的，不需要付出创造性劳动。（2）《欧洲药典EP8.0》（2013年07月出版，参见第2568页左栏）和《欧洲药典EP7.0》（2010年06月出版，参见第2318页左栏）采用与对比文件1相同的流动相梯度（本申请中15min后的流动相梯度程序只是恢复到进样前的平衡），上述两部《欧洲药典》已经知晓对比文件1检测酮康唑中有关物质时可能存在“酮康唑和盐酸洛哌丁胺之间分离度小于15”的技术问题，并提供了“调整流动相中乙腈的最终浓度或流动相的线性梯度洗脱时间程序”的技术手段，而“采用更平缓的梯度，即降低流动相梯度的陡度”就属于一种调整梯度洗脱时间程序以提高分离度的简单方式。综上所述，复审请求人的意见不能成立。
根据上述事实和理由，本案合议组依法作出以下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年10月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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