发明创造名称：一种昔奈酸沙美特罗的制备方法
外观设计名称：
决定号：199463
决定日：2019-12-11
委内编号：1F251894
优先权日：
申请（专利）号：201610753102.X
申请日：2016-08-29
复审请求人：鲁南制药集团股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：戴年珍
合议组组长：韩涛
参审员：张鑫松
国际分类号：C07C213/08,C07C217/10,C07C51/41,C07C65/11
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：判断一项权利要求所要求保护的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该技术方案最接近的现有技术，然后将二者进行对比，确定它们之间的区别特征，并基于该区别特征在本发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其实际解决的技术问题的技术启示，则该权利要求所要求保护的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审审查决定涉及申请号为201610753102.X，名称为“一种昔奈酸沙美特罗的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为鲁南制药集团股份有限公司，申请日为2016年08月29日，公开日为2017年03月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月02日以权利要求1-27不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为申请人于申请日2016年08月29日提交的说明书第1-12页、说明书摘要，于2017年08月28日提交的权利要求第1-27项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，制备步骤如下:
(a)化合物2、化合物3在碱性条件下，发生缩合反应，得到关键中间体4；
(b)中间体4在酸性条件下水解，得到中间体5；
(c)中间体5与还原剂反应，得到中间体6；
(d)将中间体6用钯碳(Pd/C)脱苄基，得到沙美特罗碱基7；
(e)沙美特罗碱基7与1-羟基-2-萘甲酸8成盐，得到昔奈酸沙美特罗1；
其中，所述的R选自三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；步骤a中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为酯、醚、酮、醇和腈中的一种或多种以及它们中的一种或多种与芳香烃、脂肪烃、卤代烃中一种或多种的混合。
2. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述的R为苄基。
3. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤a中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一种或多种。
4. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤a中的溶剂可以为丙酮、丁酮和四氢呋喃中的一种或多种。
5. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的反应温度为-20℃～60℃。
6. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的反应温度为-10℃～40℃。
7. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的反应温度为-0℃～20℃。
8. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
9. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
10. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述的酸为盐酸、硫酸。
11. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述的酸为盐酸。
12. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤b，反应完成后，用碱液调节体系pH至8～9。
13. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤c中，反应在溶剂中进行；所述的反应溶剂为醇类溶剂。
14. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤c中的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
15. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化锂或四氢铝锂。
16. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锂。
17. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
18. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述的中间体5与还原剂的摩尔比为1:2～6。
19. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述中间体5与还原剂的摩尔比为1:2.5～4。
20. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，所述中间体5与还原剂的摩尔比为1:3～3.5。
21. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤d中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
22. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述的钯碳的用量为中间体6的质量的0.3～0.8倍。
23. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤d的反应需要在氢气中进行，氢气的压力为0.5～2.5Mpa。
24. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤d的反应温度为25～30℃。
25. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤步骤e中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮。
26. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤步骤e中，反应温度为20℃～50℃。
27. 如权利要求1所述的一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，步骤步骤e中，反应温度为30℃～40℃。”
驳回决定指出：（1）对比文件1（WO2012032546A2，公开日为2012年03月15日）公开了一种昔奈酸沙美特罗的制备方法(参见说明书第10-12页，实施例8)，即公开了本申请权利要求1中步骤e。权利要求1与对比文件1的区别在于：对比文件1没有公开步骤a和步骤b-d。对比文件2（Lu Yangping等,“An Efficient and Practical Synthesis of Salmeterol”，Organic Preparations and Procedures International，第47卷，第168-172页，公开日为2015年12月31日）公开了本申请权利要求1的步骤b-d。而针对步骤a，对比文件2公开的化合物3与化合物6反应得到化合物7，其与权利要求1的步骤a的区别仅在于发生缩合反应的两个基团进行了对调，但这属于本领域的常规技术手段。此外，对比文件3（EP0162576B1，公告日为1989年07月26日）公开了对于N上的烷基化反应，可以在两个反应物之间自由改变氨基与离去基卤素的位置，都可以得到相同的目的产物。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2，以及本领域的常规技术手段或者对比文件3得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-27的附加技术特征或者被对比文件公开，或者属于本领域的常规技术手段，因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-27也不具备创造性。（2）申请人提出如下意见陈述：①权利要求1与对比文件1的反应物完全不同，不能给出Br与氨基进行互换后仍能反应的启示，也无法预测取得更高产率的效果；②本申请的产率更高。对此，驳回决定认为：①对本领域技术人员来说，由于反应位点为一个反应物的氨基N上的H与另一个反应物上的Br，而不涉及其它基团。因此，完全可以在对比文件2基础上，将化合物3中的Br替换为相应的取代氨基，并将化合物6中的取代氨基替换为Br，做出如此的基团对调是显而易见的，并不需要付出创造性的劳动。而且对比文件3教导了对于N上的烷基化反应，可以在两个反应物之间自由改变氨基与离去基卤素的位置，都可以得到相同的目的产物。②产率的改变，依赖于整体的技术方案，而整体的技术方案是显而易见的，那么产率也是必然的。
申请人鲁南制药集团股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月16日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。
复审请求人认为：（1）关于步骤a的两个反应物中的Br和取代氨基R-NH予以对调，对比文件2没有给出启示，本领域技术人员无法预测权利要求1的化合物2与化合物3的反应产率远高于对比文件2的相应产率；对比文件3虽然公开了烷基化反应时，可以在两个反应物之间交换氨基与离去基卤素的位置，可以得到相同的目标产物，但是其并未给出通过交换氨基与离去基卤素的位置可以得到其中之一的目标产物产率更高的启示，本领域技术人员在寻找提高沙美特罗产率的过程中，就无法知晓改变反应基团的位置对于解决该技术问题有何帮助，既然没有明确的导向，那么本领域技术人员就没有动机去交换官能团的位置。（2）权利要求1与对比文件2的反应物结构不同、反应步骤不同、处理过程不同，最终得到具有明显差异的产品收率（对比文件2的56%与权利要求1的82%以上的对比）的效果，该效果的优异性是意想不到的，审查指南第二部分第四章5.3规定：当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，该发明具备创造性。（3）对比文件2中公开了酸性水解步骤中的溶剂为乙醇、盐酸为浓盐酸、反应完成后用NaOH调节pH为12。酸碱值的选定通常在合成反应中起着重要的作用。本领域技术人员没有动机去改变对比文件2中的终点pH，对比文件2或常识中也没有给出把pH调节到8-9能够得到更高产率的启示。对比文件1最后成盐反应的温度是45℃，而本申请温度更低，反而收率更高，这未给出过的启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回理由，并补充如下意见：在对比文件2中，化合物8的产率为70%（参见对比文件2第171页），而本申请中的实施例1的相应产物产率经换算仅仅为50%，并没有申请人所述的“产率提高”之效果；虽然酸解的pH调节终点有所不同，但都为碱性终点，本领域技术人员完全可以进行适当的改变，且本申请也没有证据证明如此的pH改变产生了更好的技术效果。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件2公开了一种沙美特罗的制备方法，其相应于本申请权利要求1的步骤b-d。将本申请权利要求1与对比文件2相比较，区别在于：①本申请进一步包括将得到的沙美特罗碱基转化为昔萘酸盐，即还包括步骤e；②本申请步骤a中离去基团Br连接在醚化合物3的末端，被保护的氨基连接在羰基化合物2的末端，而对比文件2中Br连接在羰基化合物3的末端，苄基保护的氨基连接在醚化合物6的末端，即二者将发生胺烷基化反应的两个基团（溴和被保护的氨基）进行了位置对调。合议组经核查，本申请实施例1-6文字记载的从化合物2到生成沙美特罗的总产率%与计算值不一致，而实际计算值与对比文件2从化合物3到沙美特罗的总收率（70%*80%=56%）相当，甚至还低于对比文件2公开的总收率。此外，没有证据表明本申请的制备沙美特罗的方法相对于对比文件2制备沙美特罗的方法产生了何种更优异的技术效果。因此，本申请相对对比文件2实际解决的技术问题是提供一种制备沙美特罗的替代方法，并进一步将沙美特罗转化为昔奈酸盐。对于区别特征①，其被对比文件1公开。对于区别特征②，一方面，对本领域技术人员来说，由于所述胺烷基化反应位点为一个反应物的氨基N上的H与另一个反应物上的Br，而不涉及其它基团，因此，本领域技术人员在提供一种制备沙美特罗的替代方法时，能够想到在对比文件2基础上，将化合物3和化合物6中的反应基团Br和被保护的氨基进行对调，并能够预期其发生同样的胺烷基化反应得到化合物7，由此得到本申请的步骤a，这属于本领域的常规技术手段。另一方面，对比文件3公开了通式(I)化合物QNHC(R1R2)(CH2)mO(CH2)nAr的两种制备方法(参见说明书第5-6页)，Q为RbCHOHCH2-，制备方法具体如下：第一种方法：式(II)化合物YNHC(R1R2)(CH2)mO(CH2)nAr与带有离去基L的化合物RbCHOHCH2L进行反应，其中，Y可为H或可通过催化氢化转化为H的基团，L为卤素如Br；第二种方法：通式(III)化合物QNR5R6与通式(IV)化合物LCH(R2)(CH2)mO(CH2)nAr进行胺烷基化反应，其中R5为H或保护基，R6为H，L为卤素如Br（参见说明书第2、5-6页）。由此可见，对比文件3教导了对于胺烷基化反应，可以在两个反应物之间对调氨基与离去基卤素的位置，同样可以得到相同的目的产物，其效果是相当的。因此，本领域技术人员在对比文件2的基础上，结合对比文件1以及本领域的常规技术手段或者对比文件3的教导，从而得到本申请权利要求1的技术方案是显而易见的，而且没有证据表明本申请的技术方案产生了何种预料不到的技术效果，因而权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-27的附加技术特征或者被对比文件公开，或者属于本领域的常规技术手段，因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-27也不具备创造性。（2）针对复审请求人陈述的意见，合议组认为：①一方面，通过将化合物3和化合物6中的反应基团Br和被保护的氨基进行对调，其反应类型和反应位点均不变，因此，属于本领域技术人员在提供替代方案时采用的常规技术手段；另一方面，对比文件3教导了对于胺烷基化反应，可以在两个反应物之间自由改变氨基与离去基卤素的位置，同样可以得到相同的目的产物，其效果是相当的；关键是没有证据表明通过将反应基团对调会产生提高收率的效果；②对比文件2得到沙美特罗的总收率为56%，本申请实施例1-6关于沙美特罗的实际计算的收率远低于文字记载的收率，低于或相当于对比文件2记载的收率，实施例7也仅有51.2%，总之，没有证据表明选择化合物2和化合物3为原料相对对比文件2公开的化合物3和化合物6为原料能够起到提高收率的有益效果。③对于pH值以及反应温度的选择，都是本领域技术人员通过有限的实验就能确定的，没有证据表明其会导致本申请收率的提高。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年09月12日提交了意见陈述书和权利要求书的全文修改替换页（共26项，4页）。相对驳回文本，修改之处体现在：将权利要求3并入权利要求1中以限定步骤a的溶剂，删除权利要求3，并适应性修改其他权利要求的引用关系和编号。
修改后的权利要求1如下：
“1. 一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，其特征在于，制备步骤如下:
(a)化合物2、化合物3在碱性条件下，发生缩合反应，得到关键中间体4；
(b)中间体4在酸性条件下水解，得到中间体5；
(c)中间体5与还原剂反应，得到中间体6；
(d)将中间体6用钯碳(Pd/C)脱苄基，得到沙美特罗碱基7；
(e)沙美特罗碱基7与1-羟基-2-萘甲酸8成盐，得到昔奈酸沙美特罗1；
其中，所述的R选自三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；步骤a中，反应在溶剂中进行；所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一种或多种。”
复审请求人认为：（1）在化学中也存在大量反应基团交换后不发生反应的实例，类比到本发明，本领域技术人员也并不能预期卤素与被保护的氨基互换以后会得到本发明的化合物4。（2）本申请的实施例中个别数据是实验人员和专利撰写人员在分批誊抄过程中出现的失误，但不影响本领域技术人员在重复实施本申请技术方案时，能够实施，并且依然强调本发明采用了与对比文件2完全不同的底物，但是得到具有明显差异的产品收率（对比文件2的56%与权利要求1的82%以上的对比）的效果。（3）对比文件3虽然公开了通式化合物（Ⅰ）的两种制备方法，但是其并未给出通过交换氨基与离去基卤素的位置，可以提高目标产物产率。（4）权利要求1步骤c中的还原过程中没有对反应体系的pH做任何的变动，但是对比文件2中的还原过程是在pH为12的条件下进行的，并且室温搅拌8小时，本领域技术人员公知pH为12的条件下长时间搅拌反应会对反应容器具有强腐蚀性，降低反应容器的寿命，并且反应后形成的大量钠盐无法进一步处理，造成严重的环境破坏，因此，相较于对比文件2中的技术方案本申请的技术方案经济效果更优，更有利于环境友好。（5）本申请步骤a中采用的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚以及丁酮中的一种或多种，而对比文件2采用的溶剂为甲基异丁基酮，众所周知反应溶剂的选择在合成反应中是至关重要的，发明人经过长期的实验论证出本发明采用的溶剂更适合化合物2与化合物3的反应，并且根据实施例披露的信息本发明产率高于98%，同时本申请采用的溶剂比对比文件2的溶剂单价更低，因此节约了成本。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，作出如下审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年09月12日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页（共26项，4页）。经审查，其修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定针对的文本是：复审请求人于2019年09月12日提交的权利要求第1-26项，于申请日2016年08月29日提交的说明书第1-12页和说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求所要求保护的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该技术方案最接近的现有技术，然后将二者进行对比，确定它们之间的区别特征，并基于该区别特征在本发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其实际解决的技术问题的技术启示，则该权利要求所要求保护的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
（1）权利要求1请求保护一种昔奈酸沙美特罗的制备方法。对比文件2公开了一种沙美特罗的制备方法(参见scheme 3，第171-172页关于化合物8和9的制备)：
。具体反应过程如下：将化合物6（16.0克，47.2mmol）的甲基异丁基酮(70.0mL)溶液加入到化合物3(13.0克，39.5mmol)的甲基异丁基酮(80.0mL)溶液中，然后加入碳酸钾(6.5克，47.4mmol)，室温搅拌反应4小时，然后加入乙酸乙酯（80.0mL）和水（30.0mL），减压分离有机层并浓缩干燥 (此处隐含公开得到了化合物7，即本申请权利要求1的化合物4)；然后将该残留物溶解在乙醇（100mL）中，然后加入浓盐酸(20.0mL)(即公开了本申请权利要求1的步骤b)，并冰浴冷却，搅拌10小时后，通过加入40%的NaOH溶液调节pH为12，然后加入NaBH4（2.5克，73.5mmol）并室温下搅拌8小时(即公开了本申请权利要求1的步骤c)，然后加入10N的H2SO4（5.0mL）以调节pH为8，并经过后处理得到化合物8(14.0克，70%)(即本申请权利要求1的化合物6)；将化合物8（7.10克，14mmol）溶解在乙醇（60.0mL）中，并在Pd-C(600毫克)存在下于0.4MPa压力下进行脱苄基氢化反应，从而得到4.6克化合物9（即本申请权利要求1的化合物7），收率为80%（即公开了本申请权利要求1的步骤d)。
由此可见，对比文件2完全公开了本申请权利要求1的步骤b-d。
将本申请权利要求1与对比文件2相比较，区别在于：（1）本申请进一步包括将得到的沙美特罗碱基转化为昔萘酸盐，即还包括步骤e；（2）本申请步骤a中离去基团Br连接在醚化合物3的末端，被保护的氨基连接在羰基化合物2的末端，而对比文件2中Br连接在羰基化合物3的末端，苄基保护的氨基连接在醚化合物6的末端，即二者将发生胺烷基化反应的两个基团（溴和被保护的氨基）进行了位置对调，使用的溶剂也不同，对比文件2为甲基叔丁基酮，而本申请是四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚或丁酮中的一种或多种。
合议组经核查，本申请说明书中记载，现有制备沙美特罗的合成路线中主要存在的问题是：(1)大部分中间体的纯化比较困难，导致终产品的纯化过程中损失较大；(2)过多的使用保护基团，导致反应步骤较长，开发一条适宜于工业化生产且具有成本优势的路线仍是目前亟待解决的难题。本申请要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，而提供一种反应路线短，反应原料易得，且目标终产物收率高的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法。本申请的积极效果在于：本申请的制备方法以化合物2、化合物3为起始原料，经过5步反应合成昔奈酸沙美特罗，产率较高，纯度高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产（参见说明书第2和6页）。此外，本申请实施例文字记载的产率、纯度信息汇总如下（实施例1-3中R为苄基，实施例4中R为三苯甲基，实施例5中R为2,4-二甲氧基苄基(Dmb)，实施例6中R为对甲氧基苄基，实施例7中R为苄氧羰基）：
从化合物2到沙美特罗的产率%、纯度%
成盐步骤的收率%、纯度%
实施例1
85.9％；98.5％
94.1％；99.6％
实施例2
84.6％；98.8％
93.9％；99.4％
实施例3
85.1％；98.5％
93.3％；99.6％
实施例4
83.9％；98.5％
91.3％；99.6％
实施例5
82.3％；98.8％
91.1％；99.4％
实施例6
83.1％；98.5％
92.3％；99.6％
实施例7
51.2％；98.5％
60.3％；99.6％
但是，合议组经核查，本申请实施例1-6文字记载的从化合物2到生成沙美特罗的总产率%与实际计算值不一致。以实施例1为例，第一步为355克化合物2与438克化合物3反应得到化合物4，化合物4经酸性条件水解、还原剂还原羰基、Pd/C脱氨基上的保护基得到150克纯度为98.5%的沙美特罗。经计算，化合物2和化合物3的摩尔比约为（355/355）：（438/313）=1：1.4，因此，化合物3是化学过量的，从化合物2到生成沙美特罗的产率约为150/415*100%=36%（化合物2的分子量为355，化合物3的分子量为313，沙美特罗的分子量为415），该数值远远低于文字记载的85.9%。实施例2中没有记载Pd/C脱氨基上的保护基“苄基”后得到沙美特罗的重量，但是，从说明书记载的Pd/C脱氨基上的保护基前的油状物3的总重仅为236克来看，即便该236克的油状物最终都转化为沙美特罗，则沙美特罗的重量最多仅约为236*415/505=194克，因此，沙美特罗的收率最多约为194/415*100%=47%；同理，经计算，实施例3中沙美特罗的收率最多约为205.45/415*100%=50%；而实施例4-6采用与实施例1-3相同重量的化合物2和化合物3为起始原料，经相同的反应路径合成沙美特罗，说明书中没有记载各步骤所得产物的重量，仅在实施例中得到沙美特罗后，分别断言性地文字记载了产率为83.9%、82.3%和83.1%，但是，一方面由于说明书中没有记载各步骤所得产物的重量，因此，本领域技术人员无法得知所述产率是如何计算得到的；另一方面，实施例4-6与实施例1-3的反应历程完全相同，撰写形式也与实施例1-3雷同，区别仅在于保护基、反应温度等条件略有差异，本领域技术人员能够预期实施例4-6的真实产率与实施例1-3基本相当；综上所述，本领域技术人员有足够的理由怀疑本申请实施例1-6文字记载的收率的真实性，而实际计算值与对比文件2从化合物3到沙美特罗的总收率（70%*80%=56%）相当，甚至还低于对比文件2公开的总收率；而实施例7文字记载的收率51.2%与对比文件2中56%的收率相当。此外，虽然本申请说明书中记载“本申请的制备方法以化合物2，化合物3为起始原料，经过5步反应合成昔奈酸沙美特罗，产率较高，纯度高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产”。但是，对比文件2同样也经历胺烷基化、酸性条件下水解酯基、还原羰基以及脱除苄基保护基的反应历程；其中，对比文件2的胺烷基化、还原羰基的反应均在室温下进行，而本申请在低温下进行，对比文件2脱除苄基保护基的反应在0.4MPa压力下进行，而本申请在2 MPa压力下进行；此外，在后处理过程中本申请与对比文件2均采用结晶、硅胶柱层析等；即便本申请修改后的某些溶剂相对对比文件2的溶剂单价更低，但是，单价更低不代表反应成本更低，还与使用的溶剂量相关，而且单价高低是本领域技术人员根据市场信息就能确定的，且选择低成本的替换溶剂是本领域的普遍追求。综上分析，没有证据表明本申请的制备沙美特罗的方法相对于对比文件2制备沙美特罗的方法产生了何种预料不到的技术效果。
通过以上对区别特征在本发明中达到的技术效果的分析可以得出，本申请相对对比文件2实际解决的技术问题是提供一种制备沙美特罗的替代方法，并进一步将沙美特罗转化为昔奈酸盐。
针对上述区别特征（1），对比文件1公开了一种昔奈酸沙美特罗的制备方法(参见说明书第10-12页，实施例8的最后一步)：沙美特罗碱基与1-羟基-2-萘甲酸成盐，得到昔奈酸沙美特罗。因此，对比文件1公开了本申请权利要求1的步骤e。本领域技术人员在解决如何制备昔奈酸沙美特罗的技术问题时，能够想到在对比文件2的基础上结合对比文件1的上述教导从而得到昔奈酸沙美特罗。
对于上述区别特征（2），一方面，对本领域技术人员来说，由于所述胺烷基化反应位点为一个反应物的氨基N上的H与另一个反应物上的Br，而不涉及其它基团，因此，本领域技术人员在提供一种制备沙美特罗的替代方法时，能够想到在对比文件2基础上，将化合物3和化合物6中的反应基团Br和被保护的氨基进行对调，并能够预期其发生同样的胺烷基化反应得到化合物7，由此得到本申请的步骤a，这是本领域人员在提供一种替代方案时容易想到的常规技术手段。另一方面，对比文件3公开了通式(I)化合物QNHC(R1R2)(CH2)mO(CH2)nAr的两种制备方法(参见说明书第5-6页)，Q为RbCHOHCH2-，制备方法具体如下：第一种方法：式(II)化合物YNHC(R1R2)(CH2)mO(CH2)nAr与带有离去基L的化合物RbCHOHCH2L进行反应，其中，Y可为H或可通过催化氢化转化为H的基团，L为卤素如Br；第二种方法：通式(III)化合物QNR5R6与通式(IV)化合物LCH(R2)(CH2)mO(CH2)nAr进行胺烷基化反应，其中R5为H或保护基，R6为H，L为卤素如Br（参见说明书第2、5-6页）。由此可见，对比文件3教导了对于胺烷基化反应，可以在两个反应物之间对调氨基与离去基卤素的位置，同样可以得到相同的目的产物，其效果是相当的。因此，本领域技术人员在对比文件2公开的由化合物3和化合物6胺烷基化反应制备化合物7的基础上，结合本领域的常规技术手段或者对比文件3的教导，也能够想到将化合物3和化合物6的反应基团Br和被保护的氨基进行对调，并能够预期其发生同样的胺烷基化反应得到化合物7，由此得到本申请的步骤a的反应路线。而步骤a的溶剂也是本领域技术人员基于对比文件2公开的内容结合本领域的常规技术手段经有限的实验就能得到的。
综上所述，本领域技术人员在对比文件2的基础上，结合对比文件1以及本领域的常规技术手段或者对比文件3的教导，从而得到本申请权利要求1的技术方案是显而易见的，而且没有证据表明本申请的技术方案产生了何种预料不到的技术效果，因而权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2）权利要求2-6分别对权利要求1的R基团、步骤a的溶剂、反应温度进行了限定。其中，权利要求2、4-5的附加技术特征已经被对比文件2公开；而权利要求3、6进一步限定的溶剂和反应温度也是本领域技术人员基于对比文件2公开的内容结合本领域的常规技术手段经有限的实验就能得到的。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-6也不具备创造性。
3）权利要求7-11分别对权利要求1步骤b的溶剂、酸、pH值进行了限定。对比文件2公开了浓盐酸酸性水解步骤中的溶剂为乙醇、反应完成后用NaOH调节pH为12(参见第171页化合物8的合成)。由此可见，对比文件2公开了权利要求7-10的附加技术特征，而其他并列技术方案也是本领域技术人员通过简单替换就能得到的。对于权利要求11的pH值，虽然与对比文件2不同，但对本领域技术人员来说，也完全可以在对比文件2的基础上，对调节的终点进行合适的改变或选择例如调节为8-9，而且没有证据表明所述区别会给本申请带来何种有益的效果。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求7-11也不具备创造性。
4）权利要求12-19分别对权利要求1的步骤c进行了限定。对比文件2公开了还原反应步骤中的溶剂为乙醇、还原剂为硼氢化钠(参见第171页化合物8的合成)。由此可见，对比文件2公开了权利要求12-16的附加技术特征，而其他并列技术方案也是本领域技术人员通过简单替换就能得到的。对于权利要求17-19中的摩尔比，虽然对比文件2没有直接公开，但硼氢化钠相对起始物料3的摩尔比约为2:1,而且本领域技术人员通过简单的实验并结合成本等因素的考虑就能确定合适的物料比。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求12-19也不具备创造性。
5）权利要求20-23分别对权利要求1的步骤d进行了限定。对比文件2公开了脱苄基反应步骤中的溶剂为乙醇，加氢压力为0.4 MPa、反应温度为45℃(参见第172页化合物9的合成)。由此可见，对比文件2公开了权利要求20的附加技术特征，而其他并列技术方案也是本领域技术人员通过简单替换就能得到的。权利要求21-23限定的物料比、压力、温度与对比文件2非常接近，而且本领域技术人员通过简单的实验并结合成本等因素的考虑就能确定。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求20-23也不具备创造性。
6）权利要求24-26分别对权利要求1的步骤e进行了限定。对比文件1公开了最后的成盐反应步骤中的溶剂为丙酮、反应温度为45℃(参见实施例8)。由此可见，对比文件2公开了权利要求24-25的附加技术特征，而其他并列技术方案也是本领域技术人员通过简单替换就能得到的。权利要求26限定的温度与对比文件1非常接近，而且本领域技术人员通过简单的实验就能确定合适的温度。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求24-26也不具备创造性。
3、关于复审请求人的意见陈述
对于复审请求人答复复审通知书时陈述的意见（具体参见案由部分），合议组认为：（1）虽然在化学领域中存在反应基团交换后不发生反应的实例，但这仅仅是个案，而本领域技术人员的普遍认知是一个反应的进程主要取决于反应机理和反应位点，在反应机理、反应位点相同的情况下，通常能进行类似的反应；具体到本申请，没有相反证据表明调换反应基团的位置将导致胺烷基化反应不能进行，相反，对比文件3教导了对于胺烷基化反应，可以在两个反应物之间自由改变氨基与离去基卤素的位置，同样可以得到相同的目标产物，其效果是相当的。（2）复审通知书质疑收率数据的真实性，并没有质疑方案不能实施；复审请求人认为实施例中个别数据是在抄写过程中失误，但实际上，实施例是将每步反应得到的不纯油状物总重量全部用于下一步反应，针对说明书中究竟是哪个（些）数据在抄写过程中存在失误，复审请求人没有提供任何合理的解释；对比文件2得到沙美特罗的总收率为56%，本申请实施例1-6关于沙美特罗的实际计算的收率远低于说明书文字记载的收率，也低于或相当于对比文件2记载的收率（具体参见上述分析）；此外，需要说明的是，本申请实施例记载的第一步反应得到的油状物是将化合物2和化合物3在溶剂中反应后的体系经萃取、减压蒸除溶剂得到的，显然，该油状物仅为粗产物，且还含有未反应的原料，因此，无法计算得到第一步反应的收率；另外，对于沙美特罗碱基与昔萘酸成盐的步骤，实施例1、2、4-6仅断言性的记载产率为94.1%、93.9%、91.3%、91.1%、92.3%，并没有记载昔萘酸沙美特罗的重量，而实施例3记载了150克沙美特罗碱基与68克昔萘酸成盐得到182克昔萘酸沙美特罗，收率为93.3%，但经计算，实际收率应该是83.5%。总之，从本申请实施例来看并不能表明选择化合物2和化合物3为原料相对对比文件2公开的化合物3和化合物6为原料能够起到提高产品收率的有益效果。（3）虽然对比文件3没有教导通过交换氨基与离去基卤素的位置可以提高目标产物产率，但是本申请也没有证据表明该区别特征确实起到提高产品收率的有益效果。（4）对于pH值以及反应温度的选择，都是本领域技术人员通过有限的实验就能确定的，没有证据表明其会导致本申请产品收率的提高，也没有证据表明产生了何种预料不到的技术效果。（5）即便本申请修改后的某些溶剂相对对比文件2的溶剂单价更低，但是，单价更低不代表反应成本更低，还与使用的溶剂量相关，而且单价高低是本领域技术人员根据市场信息就能确定的，且选择低成本的替换溶剂是本领域的普遍追求，没有给本申请带来创造性。
综上所述，复审请求人的主张不具有说服力，合议组不予支持。
基于以上事实、理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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