发明创造名称：一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用
外观设计名称：
决定号：197387
决定日：2019-12-10
委内编号：1F253873
优先权日：
申请（专利）号：201310671193.9
申请日：2013-12-10
复审请求人：复旦大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨金辉
合议组组长：庞立敏
参审员：赵洁
国际分类号：A61L31/06,A61L31/14,A61L31/16,C08J3/075
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：虽然要求保护的权利要求的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征，但是现有技术中给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则认为该权利要求的技术方案不具有突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310671193.9，名称为“一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为复旦大学，申请日为2013年12月10日，公开日为2015年6月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年2月26日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-17不符合专利法第22条第3款的规定，不具备创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2013年12月10日提交的说明书摘要、说明书第1-182段和说明书附图，2017年11月3日提交的权利要求第1-17项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，由两种或两种以上聚合物组成的混合物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成，其水体系能随着温度升高自发发生热致凝胶化：当温度低于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物溶解于水，在温度高于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶，并且这一过程可逆；
所述的聚合物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段构成的嵌段共聚物；所述着色指示剂选自美蓝和靛胭脂中的一种或其组合，其在水体系中的重量百分比含量为0.001wt％-0.1wt％；所述嵌段共聚物包括A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(Α-Β)n或(Β-Α)n的星形嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
2. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热致凝胶化的性质；该一种或一种以上嵌段共聚物本身在0-55℃范围内只能溶解于水中，因而单独不能呈现热致凝胶化，或者这一种或一种以上嵌段共聚物本身不溶于水或不完全溶解于水，因而单独也不呈现热致凝胶化。
3. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中，一种或一种以上嵌段共聚物本身在0-55℃范围内只溶解于水而不具有热致凝胶化的性质；同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在0-55℃范围内不溶于水或不完全溶解于水中。
4. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中的各个嵌段共聚物的水体系单独都不具有热致凝胶化的性质。
5. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中的每种嵌段共聚物的重量百分比含量为5wt％-95wt％。
6. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述嵌段共聚物包括：
a)10-90wt％的由平均分子量400至8000的聚乙二醇构成的亲水性A聚合物嵌段；
b)90-10wt％的疏水性B聚合物嵌段。
7. 根据权利要求6所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。
8. 根据权利要求7所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚酯选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1，4，8-三氧杂螺[4，6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
9. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量为3wt％-50wt％。
10. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物溶液中的溶媒是纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物或人体的体液、或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
11. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述水凝胶组合物具有温度响应性，即在生理温度下自发形成热致水凝胶。
12. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述水凝胶组合物同时负载抗生素类、激素类或生长因子类药物。
13. 根据权利要求12所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在 于，所负载的药物选自肾上腺素、地塞米松、泼尼松龙、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、曲安奈德中的一种或几种。
14. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述水凝胶组合物同时负载细胞。
15. 一种如权利要求1至14之一所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料的制备方法，其特征在于，其选自下述方法之一：(1)首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于溶媒中；在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；
(2)首先在低温时用溶媒分别溶解两种或两种以上聚合物，然后将两种或者两种以上的聚合物溶液混合；在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；
(3)首先在低温溶解具有水溶性的聚合物于溶媒中，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，从而制备水凝胶组合物；在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；
所述低温为低于水凝胶组合物的溶胶－凝胶转变温度；
所制备的水凝胶组合物材料在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶。
上述方法中加入0.001wt％-0.1wt％的着色指示剂。
16. 权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料在制备用于内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。
17. 按权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的水凝胶组合物材料经消化道内镜注射针在食道、胃、直肠及结肠的黏膜下层进行注射。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（CN101862454A，公开日为2010年10月20日）的区别在于权利要求1限定了：1）水凝胶组合物材料还包含着色指示剂，着色指示剂选自美蓝和靛胭脂中的一种或其组合；其在水体系中的重量百分比含量为0.001wt％-0.1wt％，2）限定了嵌段聚合物的结构。但是，对于区别特征1），对比文件3（CN102639097A，公开日为2012年8月15日）给出了在可注射水凝胶组合物中添加着色剂的启示，本领域技术人员所公知的是：着色剂是赋予材料颜色的物质，为了注射的水凝胶与周边组织容易区分辨别，本领域技术人员根据对比文件3的启示能够选择添加该成分，其技术效果可以预期。靛胭脂是本领域技术人员用于测定肾功能的蓝色染料、美蓝也是常见的生物染色剂和药物，本领域技术人员能够自由选择并根据常规施用量和染色效果选择其在水体系中的重量百分比；对于区别特征2），在对比文件1公开了三嵌段共聚物、二嵌段共聚物和多嵌段共聚物的情况下，本领域技术人员有动机尝试其它的共聚物构型包括接枝共聚物、星形嵌段共聚物并验证其在不同温度下的凝胶-溶胶转变温度，本领域技术人员能够合理预期其与对比文件1公开的三嵌段共聚物、二嵌段共聚物或多嵌段共聚物具有相同或相近的技术效果。因此权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-7和9-14的附加技术特征或者被对比文件1公开，或者属于本领域技术人员的常规技术手段，因此这些权利要求也不具备创造性。对于从属权利要求8，对比文件1公开了嵌段共聚物为ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物和A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数，对比文件4（CN102068719A，公开日为2011年5月25日）给出了热敏凝胶中聚酯段为聚1，4，8-三氧杂螺[4，6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮的启示，本领域技术人员能够在对比文件4公开的基础上进行选择，因此权利要求8也不具备创造性。权利要求15与对比文件1的区别在于：1）水凝胶组合物不同；2）限定了在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂。对于区别特征1），参见对权利要求1-14的评述过程。对于区别特征2），属于本领域技术人员的常规技术手段，因此，权利要求15不具备创造性。权利要求16与对比文件1的区别在于：1)水凝胶组合物不同。2）限定了在内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。对于区别特征1），参见对权利要求1的评述。对于区别特征2），对比文件1已经公开了温敏的可注射的缓/控释给药系统可以通过非胃肠道、眼睛、皮下、肌肉、阴道、尿道、鼻腔或肺注射给药，对比文件2（“可注射性热致水凝胶在内镜黏膜下剥离术中的应用”，俞麟等，2013年全国高分子学术论文报告会）给出了PLGA-PEG-PLGA 三嵌段热致水凝胶作为消化道粘膜注射物的启示，在此启示下本领域技术人员有动机去选择其它结构的热致性水凝胶并采用常规技术手段即可确定对比文件1水凝胶组合物同样能够作为内镜黏膜下剥离术的组合物材料。因此，权利要求16不具备创造性。从属权利要求17的附加技术特征属于本领域技术人员的常规技术手段，因此权利要求17也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年6月13日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，主要修改包括：将原权利要求2的附加技术特征合并到权利要求1中。复审请求人认为：（1）本申请的贡献在于提供了可用于制备内镜黏膜下剥离术的水凝胶组合物材料，将水凝胶作为黏膜下注射材料并非是本领域技术人员所掌握的常规知识；（2）本领域技术人员无法从对比文件3中获得启示，选择着色剂应用于本申请所述应用场合的水凝胶材料中；同时，本申请使用的着色剂类型和用量均会对水凝胶组合物材料的活性等产生影响，因此着色剂的类型选择和用量具备实质性特点；（3）本领域技术人员难以想到对共聚物的类型进行调节。因为A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、（A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物与嵌段共聚物明显不同，采用上述构型的共聚物能够获得粘度低、流动性好、凝胶结构稳定性增加的化合物；（4）采用低温储存能够保证凝胶材料结构的稳定性，而使用前才将着色指示剂与凝胶组合物混合，会避免影响水凝胶组合物的结构和性能，也会避免长期低温储存影响着色指示剂的活性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，由两种或两种以上聚合物组成的混合物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成，其水体系能随着温度升高自发发生热致凝胶化：当温度低于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物溶解于水，在温度高于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶，并且这一过程可逆；
所述的聚合物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段构成的嵌段共聚物；所述着色指示剂选自美蓝和靛胭脂中的一种或其组合，其在水体系中的重量百分比含量为0.001wt％-0.1wt％；所述嵌段共聚物包括A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(Α-Β)n或(Β-Α)n的星形嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
所述聚合物混合物中一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热致凝胶化的性质；该一种或一种以上嵌段共聚物本身在0-55℃范围内只能溶解于水中，因而单独不能呈现热致凝胶化，或者这一种或一种以上嵌段共聚物本身不溶于水或不完全溶解于水，因而单独也不呈现热致凝胶化。
2. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中，一种或一种以上嵌段共聚物本身在0-55℃范围内只溶解于水而不具有热致凝胶化的性质；同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在0-55℃范围内不溶于水或不完全溶解于水中。
3. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中的各个嵌段共聚物的水体系单独都不具有热致凝胶化的性质。
4. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物中的每种嵌段共聚物的重量百分比含量为5wt％-95wt％。
5. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述嵌段共聚物包括：
a)10-90wt％的由平均分子量400至8000的聚乙二醇构成的亲水性A聚合物嵌段；
b)90-10wt％的疏水性B聚合物嵌段。
6. 根据权利要求5所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。
7. 根据权利要求6所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚酯选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1，4，8-三氧杂螺[4，6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
8. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量为3wt％-50wt％。
9. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述聚合物混合物溶液中的溶媒是纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物或人体的体液、或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
10. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述水凝胶组合物具有温度响应性，即在生理温度下自发形成热致水凝胶。
11. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述水凝胶组合物同时负载抗生素类、激素类或生长因子类药物。
12. 根据权利要求11所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所负载的药物选自肾上腺素、地塞米松、泼尼松龙、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、曲安奈德中的一种或几种。
13. 根据权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料，其特征在于，所述水凝胶组合物同时负载细胞。
14. 一种如权利要求1至13之一所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料的制备方法，其特征在于，其选自下述方法之一：
(1)首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于溶媒中；在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；
(2)首先在低温时用溶媒分别溶解两种或两种以上聚合物，然后将两种或者两 种以上的聚合物溶液混合；在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；
(3)首先在低温溶解具有水溶性的聚合物于溶媒中，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，从而制备水凝胶组合物；在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；所述低温为低于水凝胶组合物的溶胶－凝胶转变温度；
所制备的水凝胶组合物材料在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶；
上述方法中加入0.001wt％-0.1wt％的着色指示剂。
15. 权利要求1所述的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料在制备用于内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。
16. 按权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的水凝胶组合物材料经消化道内镜注射针在食道、胃、直肠及结肠的黏膜下层进行注射”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年6月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年7月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：基于对比文件1、对比文件2、对比文件4和/或公知常识的组合，权利要求1-16不具备专利法第22条第3款的规定的创造性。针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）本领域技术人员能够从对比文件2中获得启示，将所述水凝胶材料应用于黏膜下剥离术；（2）本次复审通知书没有引用对比文件3，所述争议不再存在；同时在ESD手术中的注射液中使用着色指示剂美蓝和靛胭脂以对不同组织进行区分是本领域公知常识，公知常识性证据1也教导了0.1%的靛胭脂的使用浓度；（3）本领域技术人员能够根据对比文件1和公知常识的内容获得所述接枝和星型嵌段共聚物的热致水凝胶，并将其应用于黏膜下剥离术，并合理预测其技术效果，本申请说明书中并没有描述上述构型的接枝或嵌段共聚物，与本申请使用的与对比文件1相同的ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物和A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物相比具备预料不到的技术效果；（4）在对比文件1已经公开了同样性质的聚合物及其制备方法的前提下，出于本领域技术人员保证产品质量的常规诉求，很容易想到在储存期间使用低温，以防止能够在体温左右温度发生凝胶化的聚合物的质量下降；而着色指示剂的加入时间与手术所需相关，与水凝胶材料的制备和储存并无关系，因此在使用前加入便于术中观察的着色指示剂是本领域技术人员的常规技术手段。
复审请求人于2019年9月11日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件仅公开了一种物理交联的水凝胶组合物，与本申请消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料不同，并且，对比文件中加入着色剂仅是为了方便跟踪药物；而本申请加入着色指示剂是为了方便区分水凝胶和周边组织，因此对比文件没有给出在水凝胶组合物中加入着色剂以区分水凝胶和周边组织的技术启示；（2）接枝共聚物和星型共聚物的网络结构中包含大量的化学键，结构稳定，不容易破坏；而且接枝共聚物和星型共聚物的化合物链段比较短，使得化合物的粘度低、流动性好，便于通过内镜注射针注射到黏膜下层。作为本领域普通技术人员，通常不会想到利用接枝共聚物和星型共聚物替换对比文件所述的嵌段共聚物，以实现提高化合物流动性，同时增加凝胶结构稳定性的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查文本
复审请求人在提出复审请求时修改了权利要求书。因此，本复审请求审查决定针对的文本是：2013年12月10日提交的说明书摘要、说明书第1-182段、说明书附图图1；2018年6月13日提交的权利要求第1-16项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
虽然要求保护的权利要求的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征，但是现有技术中给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则认为该权利要求的技术方案不具有突出的实质性特点。
权利要求1要求保护一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料。对比文件1（CN101862454A，公开日为2010年10月20日）公开了一种物理交联的水凝胶组合物（参见说明书第12-57段）：一类由聚合物的混合物组成的热可逆水凝胶，所述聚合物混合物可以与溶剂形成体系，所述溶剂可以是纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液或细胞培养液。所述热可逆凝胶化的水凝胶组合物，是两种或两种以上聚合物的混合物，其水体系具有温度敏感可逆凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶，并且这一过程是可逆的；其中的聚合物中包括由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物。所述混合物中有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热可逆凝胶化的性质，该一种或一种以上嵌段共聚物本身在1-50℃范围内均只能溶解于水中、因而单独不能出现热可逆凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1-50℃范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中、因而单独也不能出现热可逆凝胶化。所述混合物中的各个嵌段共聚物的水体系也可以均不具有热可逆凝胶化的性质。其中，所述嵌段共聚物为ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物和A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。所述水凝胶组合物具有可逆的温敏性，其聚合物混合物能够在常温或低于常温时显示水溶性，并在热血动物生理条件下（即在pH值为7左右和37℃下）能够可逆凝胶化。因此，权利要求1与对比文件1的区别特征在于：（1）权利要求1的水凝胶组合物材料用于消化道黏膜下注射；（2）权利要求1的组合物中还包括着色指示剂，并具体限定了其种类和含量；（3）权利要求1的嵌段共聚物为A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物，其中n为2-10的整数。基于以上区别技术特征，本申请权利要求1实际解决的技术问题是分离黏膜层与肌层，增加手术中的辨识性，以便于提高ESD手术的安全性。
对于区别特征（1），对比文件2（“可注射性热致水凝胶在内镜黏膜下剥离术中的应用”，2013年全国高分子学术论文报告会，第566页，公开日期2013年10月16日）公开了一种可注射热致水凝胶，该水凝胶是PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物，可在内镜黏膜下剥离术（ESD手术）中用作黏膜下注射材料。对比文件2指出该水凝胶在低温或室温时处于溶液状态，随着温度升高可发生可逆的溶胶-凝胶转变，因而其也是一种物理交联的热可逆水凝胶，且其在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶。对比文件2还指出水凝胶是一种能够在水中溶胀但不溶解的聚合物网络，由此可知该水凝胶以水为主体溶媒。本领域技术人员知晓，三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA是一种两亲性嵌段共聚物，亲水嵌段为聚乙二醇（PEG），疏水嵌段为聚酯（PLGA）。在对比文件1公开了相同结构和性质的热可逆水凝胶聚合物混合物，同时公开了该水凝胶能够在热血动物生理条件下可逆凝胶化的前提下，本领域技术人员很容易从对比文件2获得启示，选择对比文件1中两种或两种以上聚合物组成的组合物，以水为主体的溶媒，构成用于消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料；
对于区别特征（2），权利要求1中所述着色指示剂美蓝和靛胭脂都是本领域公知的（参见以下公知常识性证据1）可在ESD手术的黏膜下注射液中加入以便手术者辨识病变区域和肌层的着色指示剂。
公知常识性证据1：“ESD主要步骤：①病变染色标记：用0.1-0.4%靛胭脂染色，使肿瘤边界清晰显示……②病变区域黏膜下注射：注射液可用透明质酸钠或甘油果糖注射液，为便于观察和减少术中出血可在液体内加入少量靛胭脂和肾上腺素”----------参见《肿瘤防治进社区丛书 胃癌》，张建民编，第二军医大学出版社，2012年8月，第97页
本领域技术人员在上述公知常识的教导下，容易想到在黏膜下注射水凝胶材料中加入着色指示剂美蓝和靛胭脂，且公知常识性证据1教导了0.1%左右的靛胭脂使用浓度，本领域技术人员在此基础上通过常规试验进行调整就能获得适于在热致水凝胶中使用的着色指示剂重量百分比浓度范围；
对于区别特征（3），对比文件1公开了所述嵌段共聚物为ABA，BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物或A(BA)n或B(AB)n的嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2-10的整数。而以PEG为亲水嵌段，以聚酯为疏水嵌段的A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物是本领域公知的（参见以下公知常识性证据2-5）能够热致形成水凝胶的两亲嵌段共聚物。
公知常识性证据2：“热可逆水凝胶 PEG-g-PLGA、PLGA-g-PEG接枝共聚物及PEG与聚己内酯嵌段共聚物的水溶液也都具有溶液-凝胶的可逆变化”-------参见《药用高分子材料》，姚日生主编，化学工业出版社，2003年8月
公知常识性证据3：“接枝共聚物通过疏水基团的疏水缔合作用自组装为三维凝胶结构，同嵌段共聚物一样用于环境敏感型水凝胶的制备，并被广泛用于药物控释体系等领域，（PLGA-g-PEG）接枝共聚物水溶液在温度升高的过程中，伴随溶胶-凝胶的转化过程，其相图转化类似于PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物溶液”------参见《生物医用水凝胶》，薛巍，张渊明主编，暨南大学出版社，2012年12月，第62页
公知常识证据4：“立体异构络合物 立体异构络合物指的是具有相同化学成分，但立体化学结构不同的聚合物链或小分子之间发生的协同作用。多臂聚乙二醇/聚乳酸树枝状或星形嵌段共聚物可以利用这种立体专一性的相互作用来交联形成水凝胶，转变温度从10℃到70℃，取决于聚合物浓度和聚乳酸片段的长度”------参见《生物医用水凝胶》，薛巍，张渊明主编，暨南大学出版社，2012年12月，第201页
公知常识证据5：“1.温度敏感的原位凝胶材料 （3）聚乙二醇-聚ε-己内酯多嵌段共聚物 其相变温度因共聚物的疏水性增强而升高。该共聚物的胶凝行为可以用相分离诱导的胶凝机制解释，即PCL嵌段在溶液中集结成的疏水区域相互扩散，最终产生物理交联的凝胶网络。”------参见《生物药物制剂学》，赵应征主编，浙江大学出版社，2011年6月，第123页
基于上述公知常识，本领域技术人员容易想到将对比文件1中所述聚乙二醇亲水嵌段和聚酯疏水嵌段制备为A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物，并将这些共聚物用作黏膜下注射材料。其中n的数值是本领域技术人员根据所需的溶胶-凝胶转变温度、降解速度等性质通过常规试验进行调整就能获得的参数。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域公知常识得到权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-3的附加技术特征限定了嵌段共聚物的性质，参照以上评述，这些技术特征已经被对比文件1公开；
从属权利要求4-7的附加技术特征分别限定了每种嵌段共聚物的重量百分比、嵌段共聚物中亲水性和疏水性嵌段的含量和分子量、聚酯的类型。对比文件1公开了聚合物混合物中每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5-95％，嵌段共聚物包括10-90wt％的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌段和90-10wt％的疏水性B聚合物嵌段，疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯，聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物（说明书第36-41段）；此外，对比文件4（CN102068719A，公开日为2011年5月25日）公开了一种物理交联水凝胶组合物构成的防粘连材料（参见说明书第7-18段）：热敏凝胶化的水凝胶组合物构成的防粘连材料，是两种或两种以上聚合物的混合物，其水体系能够随着温度升高发生热敏凝胶化，当温度低于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶－凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液自发形成凝胶，并且这一过程是可逆的，其中的聚合物中包括由聚乙二醇（PEG）为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物；聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种。可见对比文件4给出了热敏凝胶中聚酯段为聚1，4，8-三氧杂螺[4，6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮的启示；
从属权利要求8-11的附加技术特征限定了聚合物混合物在水溶液中的重量比、溶液类型、生理温度下自发形成热致水凝胶、组合物还可以负载抗生素类、激素类或生长因子类药物。对比文件1公开了【建议写一下出处，因为有些引用内容在上文中未出现】：聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量介于3-50％；聚合物混合物溶液中的溶剂可以是纯水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液或细胞培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质；聚合物混合物溶液与药物构成的可注射的缓/控释给药系统中，药物是亲水性药物或疏水性药物，可以为蛋白质、多肽、核酸、基因、激素和抗肿瘤药物中的一种或多种；即权利要求8-11的附加技术特征已经被对比文件1公开；
从属权利要求12-13的附加技术特征限定了负载药物的具体类型以及所述组合物还可以负载细胞。对比文件1已经公开了所述水凝胶体系中可以负载药物，同时参照以上评述，本领域技术人员能够根据对比文件2的启示将其形成消化道黏膜下注射的组合物材料，权利要求12中所述的药物是本领域手术中经常采用的药物，其疗效和适应症都是本领域已知的，本领域技术人员可以根据具体治疗要求选择这些药物进行负载；对比文件1还公开了溶剂可以是细胞培养液，本领域技术人员很容易想到在其中负载细胞以利于术后修复，这属于本领域公知常识（参见以下公知常识性证据6）。
公知常识性证据6：“细胞载体由于具有高度水合的三维聚合物网络，水凝胶为细胞黏附、增殖和分化提供了空间，因此，水凝胶支架在负载细胞和组织发展方面具有极大的吸引力”。------参见《生物医用水凝胶》，薛巍，张渊明主编，暨南大学出版社，2012年12月，第201页。
综上所述，在加入上述附加技术特征之后，结合对权利要求1的评述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及对比文件4或本领域公知常识得到权利要求2-13要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求2-13不具有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求14要求保护上述水凝胶组合物材料的制备方法。对比文件1公开了所述水凝胶组合物材料的制备方法：首先混合两种或两种以上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于水中；或者首先在低温分别溶解两种或两种以上聚合物，然后混合各自的水溶液；或者首先在低温溶解具有水溶性的聚合物，然后再加入不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，制备水凝胶组合物。以上所述低温指低于组合物的溶胶-凝胶转变温度。所制备的聚合物混合物的水溶液在温度高于溶胶-凝胶转变温度时能够热可逆形成水凝胶。低温指0至室温，特别指4℃（参见说明书第26-29段）。因此，权利要求14与对比文件1的区别在于：（1）两者的水凝胶组合物存在区别；（2）权利要求14限定了在-20℃或更低温度条件下储存备用；使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂。
对于区别特征（1），参照以上对权利要求1-13的评述；
对于区别特征（2），基于对比文件1中公开的热可逆水凝胶在低温下为溶液状态，在高于溶胶－凝胶转变温度时形成水凝胶的性质，在低于聚合物的溶胶－凝胶转变温度的低温下溶解聚合物于溶媒中之后，当水凝胶组合物不需要立即使用时，本领域技术人员为了防止其在较高温度下形成凝胶或变形，很容易想到在比溶解制备溶液时更低的温度，例如-20℃或以下储存备用；根据以上公知常识，着色指示剂只是用于术中便于观察，因此在使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂的制备步骤是本领域技术人员的常规技术手段。
因此，参照对权利要求1-13的评述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及对比文件4或本领域公知常识得到权利要求14要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求14不具有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求15要求保护消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料在制备用于内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。参照以上对权利要求1-14的评述，本领域技术人员能够在对比文件1的基础上结合对比文件2以及对比文件4或本领域公知常识得到一种用于消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料。因此，权利要求15不具有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求16的附加技术特征限定了所述材料的注射部位，参照以上评述，本领域技术人员能够根据以上现有技术将所述水凝胶组合物材料用于内镜黏膜下剥离术中，而权利要求16的所述注射部位是手术中经常面对的黏膜下层。因此，结合对权利要求15的评述，权利要求16也不具有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、关于复审请求人的意见陈述
合议组认为:
（1）复审请求人关于添加着色剂的意见是基于对比文件3提出的，复审通知书和本次复审请求审查决定均没有引用对比文件3，因此该争议不再存在。同时，参照以上评述，在ESD手术中的注射液中使用着色指示剂美蓝和靛胭脂以对不同组织进行区分是本领域公知常识，上述公知常识性证据1也教导了0.1%的靛胭脂的使用浓度，本领域技术人员在此基础上通过常规试验进行调整就能获得适于在热致水凝胶中使用的着色指示剂重量百分比浓度范围。而在复合多种物质形成组合物时，特别是当考虑到加入辅料对主要材料的影响时，本领域技术人员能够根据常规技术手段确定该影响并进行常规的筛选；同时，本申请说明书中也没有记载着色剂类型和用量会对水凝胶组合物材料的活性产生影响的描述和数据。
（2）首先，参照以上对权利要求1的评述，本领域技术人员能够根据对比文件1和公知常识的内容，获得以PEG为亲水嵌段，以聚酯为疏水嵌段的A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物的热致水凝胶，并将其应用于黏膜下剥离术，并合理预测其技术效果；其次，本申请说明书中并没有描述上述构型的接枝或嵌段共聚物，与本申请使用的与对比文件1相同的ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段共聚物和A(BA)n或B(AB)n嵌段构型的多嵌段共聚物相比具备预料不到的技术效果，例如粘度、流动性、凝胶结构稳定性等性能在所述技术方案中能够取得超出本领域技术人员所能够预料的技术效果，本申请说明书表3中的copolymer-31和copolymer-32分别是上述A-g-B型接枝共聚物以及(A-B)n的星形嵌段共聚物，后续的实施例中并没有使用这两种共聚物进行测试和实验，而使用其他构型的聚合物进行的动物实验，例如实施例31-45，都获得了良好的手术效果，即并没有证据表明权利要求1所使用的具有特定构型的共聚物能够取得超出本领域技术人员预期的技术效果。
因此，对复审请求人的上述意见合议组不予支持。
根据上述事实和理由，本案合议组依法作出以下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年2月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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