发明创造名称：原弹性蛋白用于组织修复或恢复的用途
外观设计名称：
决定号：196938
决定日：2019-12-05
委内编号：1F271226
优先权日：2006-11-13
申请（专利）号：201410068957.X
申请日：2007-11-13
复审请求人：爱力根制药国际有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨坤
合议组组长：李征
参审员：姚希
国际分类号：A61L27/22,A61L31/04,A61K8/64,A61Q19/08,A61Q19/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条
决定要点
：如果对申请文件进行的修改没有文字记载在原说明书和权利要求书中，也不能根据原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定，那么该修改就超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410068957.X，名称为“原弹性蛋白用于组织修复或恢复的用途”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的原申请人为悉尼大学，申请日为2007年11月13日，优先权日为2006年11月13日，公开日为2014年6月18日；申请人于2017年5月2日提交了著录项目变更申报书，将申请人由悉尼大学变更为埃拉斯塔根私人有限公司；申请人于2019年8月30日提交了两次著录项目变更申报书，第一次将埃拉斯塔根私人有限公司并更为爱力根澳大利亚私人有限公司，第二次将爱力根澳大利亚私人有限公司变更为爱力根制药国际有限公司。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2016年7月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1的修改超出了原权利要求书和说明书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日提交的说明书第1-151段及说明书核苷酸和氨基酸序列表、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2016年3月17日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 从原弹性蛋白产生弹性材料的方法，其包括：
将具有9或更高碱性pH的原弹性蛋白溶液加热至4到42℃之范围的温度；和
在没有交联剂的情况下将所述溶液维持在所述加热温度上一段时间足以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料，其不分散或解离成游离原弹性蛋白。
2. 权利要求1的方法，其中所述温度为37℃。
3. 权利要求1或2的方法，其中所述原弹性蛋白溶液具有小于200mM的盐浓度。
4. 权利要求1或2的方法，其中所述盐浓度大于60mM，所述pH小于10。
5. 权利要求1或2的方法，其中所述原弹性蛋白以大于1.5mg/mL的浓度存在于所述溶液中。
6. 权利要求1或2的方法，其中所述原弹性蛋白以10mg/mL～200mg/mL的浓度存在于所述溶液中。
7. 权利要求1或2的方法，其中所述原弹性蛋白包含与原弹性蛋白亲水结构域相同的序列。
8. 权利要求1或2的方法，其中所述原弹性蛋白由与原弹性蛋白亲水结构域相同的序列组成。
9. 权利要求1或2的方法，其中所述弹性材料还包含选自药物、生物细胞、生物因子和生物分子的组分。
10. 用于医学应用的弹性材料，其中所述弹性材料根据前述任一项权利要求的方法而形成。
11. 权利要求10的弹性材料，其中所述医学应用选自填充组织、矫正组织缺损和密封创伤。
12. 权利要求10或11的弹性材料，其中所述弹性材料是选自以下的产品：假体或医学装置、持续释放或受控释放的植入物、细胞或组织基质。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2016年11月2日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：1）本申请权利要求中所提到的“弹性材料”是终产物，而“沉淀物”显然不是终产物，而是中间产物，“弹性材料”包括在“沉淀物”的范围内以及“弹性材料”也具备“沉淀物”的性质的相关审查意见不正确。本申请的“弹性材料”不仅不同于“沉淀物”，而且其“不分散或解离成游离原弹性蛋白”，且本申请说明书中的相关内容证明了上述性质，因此，本申请权利要求的修改符合专利法第33条的规定。2）凝聚阶段与弹性材料形成阶段是两个不同的阶段，对比文件1关注的是形成可逆凝聚的中间阶段，本申请关注的是弹性材料的生产，两者的阶段不同，因此本领域技术人员也不会想到在缺乏交联剂的情况下能够得到本申请的弹性材料，且本申请的方法生产出具有弹性、持久性等性质的弹性材料，而无需使用交联剂，故本申请权利要求1具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年3月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2017年11月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：复审请求人在权利要求1中限定了弹性材料“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”。然而，原说明书和权利要求书中均未明确记载“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”。本申请说明书仅仅描述了“沉淀物的形成条件”以及“沉淀物在pH降低到非碱性条件和/或温度降低时，有可能使得所述沉淀解离并分散。所分散的沉淀物含有至少一些游离的原弹性蛋白”等沉淀物的相关性质，并未记载弹性材料具有“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”的性质。本申请说明书第17页第8-16行记载了描述了本申请的弹性材料具有“在组织中更易降解”或者“更持久、较不易降解”的性质，两种性质的含义均也与权利要求1中限定的弹性材料具有“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”的性质含义不同，同时，本领域中，弹性材料的性质与其制备的方法有关，而本申请申请文件中也未记载“将具有9或更高碱性pH的原弹性蛋白溶液加热至4到42℃之范围的温度；和在没有交联剂的情况下将所述溶液维持在所述加热温度上一段时间足以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料”的方法制备的弹性材料具有“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”的性质。上述内容说明，弹性材料（沉淀物）并非稳定地不分散或解离，其在一定条件下是可分散或解离成游离原弹性蛋白的。而权利要求1中的上述修改“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”则具有在形成弹性材料后，其在任何常规情形下都不会分散或解离成原弹性蛋白的含义。而根据说明书中的内容，一方面，形成弹性材料后，只要不满足上述pH和温度条件（例如环境pH或环境温度较低时），其就会分解或解离。另一方面，材料的功能特征都是相对于其常规使用环境而言的。“其不分散或解离成游离原弹性蛋白”意味着弹性材料在常规使用条件下都不分散或解离。因此上述修改不能根据原权利要求书和说明书文字记载的内容和说明书附图直接、毫无疑义地概括得出。由此可见，上述修改后的权利要求1不符合专利法第33条的规定。
复审请求人未在2017年11月17日发出的复审通知书指定的期限内答复，国家知识产权局于2018年6月8日向请求人发出了复审案件结案通知书，该复审请求视为撤回。
复审请求人于2018年8月23日提交了复审程序恢复权利请求书、意见陈述书和修改后的权利要求第1-8项。复审请求人认为：修改后的权利要求1的技术方案基本对应于本申请实施例1和2的技术方案，其中证明了根据本申请的技术方案能够在没有交联剂的情况下，使所述溶液中的原弹性蛋白形成持久的弹性材料。并且，修改后的权利要求1的技术方案在说明书的其他部分中也多有记载，具体请参见修改说明部分。因此，本申请权利要求的修改符合专利法第33条的规定。修改后的权利要求如下：
“1. 从原弹性蛋白产生弹性材料的方法，其包括：
将具有9或更高碱性pH的原弹性蛋白溶液加热至4到37℃之范围的温度；和
在没有交联剂的情况下将所述溶液维持在所述加热温度上一段时间，所述时间足以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料；
其中当所述pH大于10时，所述原弹性蛋白溶液不含盐；或者其中当所述pH小于10时，盐浓度大于60mM；
其中所述原弹性蛋白浓度为10mg/mL至200mg/mL；并且
其中所形成的弹性材料是持久的弹性材料。
2. 权利要求1的方法，其中所述温度为37℃。
3. 权利要求1的方法，其中所述原弹性蛋白包含与原弹性蛋白亲水结构域相同的序列。
4. 权利要求1的方法，其中所述原弹性蛋白由与原弹性蛋白亲水结构域相同的序列组成。
5. 权利要求1至4中任一项的方法，其中所述弹性材料还包含选自药物、生物细胞、生物因子和生物分子的组分。
6. 用于医学应用的弹性材料，其中所述弹性材料根据前述任一项权利要求的方法而形成。
7. 权利要求6的弹性材料，其中所述医学应用选自填充组织、矫正组织缺损和密封创伤。
8. 权利要求6或7的弹性材料，其中所述弹性材料是选自以下的产品：假体或医学装置、持续释放或受控释放的植入物、细胞或组织基质。”
经审查，2018年8月23日复审请求人提交的复审程序恢复权利请求书符合专利法实施细则第6条第2款的规定，国家知识产权局于2019年1月18日向请求人发出恢复权利请求审批通知书。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年5月5日向复审请求人发出复审通知书，指出：原说明书实施例1中记载了“在无交联剂的情况下形成弹性材料 原弹性蛋白优选在大于1.5mg/mL(通常10～200mg/mL)的浓度下混合于磷酸盐缓冲液中，使用1M NaOH调节溶液pH至约pH9～约pH13，优选pH11。然后，将所述溶液加温至高于4℃，优选至约37℃。形成软膏样实体，然后固化以形成弹性材料”，其中并未记载形成的弹性材料具有“持久”的性质。原说明书实施例2记载了特定浓度的原弹性蛋白（10mg/mL）“在pH10以上时在溶液中从原弹性蛋白形成持久的弹性材料不需要溶液中的盐”，并未记载其余浓度的原弹性蛋白在相应的条件下也能制备持久的弹性材料；记载了在“pH降低到10以下需要约60mM的盐浓度使得在溶液中从原弹性蛋白形成持久的弹性材料”，与权利要求1中限定的“pH小于10时，盐浓度大于60mM”的范围也不相同。原说明书实施例6中的弹性材料在37℃下pH=10.8时形成，其也并未具有“持久性”的性质。原说明书第16页第22-27行记载仅仅描述了“沉淀物的形成条件”以及“沉淀物在pH降低到非碱性条件和/或温度降低时，有可能使得所述沉淀解离并分散。所分散的沉淀物含有至少一些游离的原弹性蛋白”等沉淀物的相关性质，并未记载弹性材料具有“持久性”的性质。原说明书第17页第8-16行记载描述了本申请的弹性材料具有“在组织中更易降解”或者“更持久、较不易降解”的性质，但未具体记载何种工艺条件下制备的弹性材料具有“更持久、较不易降解”的性质，同时，本领域中，弹性材料的性质与其制备的方法有关，而本申请文件中也未记载“将具有9或更高碱性pH的原弹性蛋白溶液加热至4到37℃之范围的温度；和在没有交联剂的情况下将所述溶液维持在所述加热温度上一段时间，所述时间足以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料； 其中当所述pH大于10时，所述原弹性蛋白溶液不含盐；或者其中当所述pH小于10时，盐浓度大于60mM； 其中所述原弹性蛋白浓度为10mg/mL至200mg/mL”的方法制备的弹性材料具有“持久”的性质。上述内容说明，弹性材料具有“在组织中更易降解”或者“更持久、较不易降解”的性质，而根据说明书中的内容，形成弹性材料后，只要不满足上述pH和温度条件（例如环境pH或环境温度较低时），其就会分解或解离，故本领域技术人员不能确定修改后权利要求1中的方法产生的弹性材料必然具有“持久”的性质。因此上述修改不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019年8月16日提交了意见陈述书和修改后的权利要求第1-11项。复审请求人认为：修改后的权利要求1的技术方案修改依据可参见例如原权利要求1、说明书提交文本第9-10页、第16页第5段等，其中证明了根据本申请的技术方案能够在没有交联剂的情况下，使所述溶液中的原弹性蛋白形成持久的弹性材料。并且，修改后的权利要求1的技术方案在说明书的其他部分中也多有记载。因此，本申请权利要求的修改符合专利法第33条的规定。
修改后的权利要求如下：
“1. 从原弹性蛋白产生弹性材料的方法，其包括：
i)提供原弹性蛋白溶液并将所述溶液的pH调节至9或更高的碱性pH，使得所述原弹性蛋白形成沉淀；
ii)将包含所述沉淀的溶液的pH降低至7.5至小于9的pH，并且冷却所述溶液以使得所述沉淀分散在所述溶液中；
iii)在没有交联剂的情况下且在约37℃的温度下加热包含经分散之沉淀的溶液以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料，
其中当所述pH小于10时，所述原弹性蛋白溶液的盐浓度为60mM至200mM；或者当所述pH为10或更高时，所述原弹性蛋白溶液的盐浓度小于60mM；
从而从原弹性蛋白产生弹性材料。
2. 权利要求1的方法，其中步骤i)的温度为4℃至37℃。
3. 权利要求1的方法，其中步骤ii)的温度为4℃或更低。
4. 权利要求1的方法，其中所述原弹性蛋白以大于1.5mg/mL的浓度存在于所述溶液中。
5. 权利要求1的方法，其中所述原弹性蛋白以10mg/mL至200mg/mL的浓度存在于所述溶液中。
6. 权利要求1的方法，其中所述原弹性蛋白包含与原弹性蛋白亲水结构域相同的序列。
7. 权利要求1的方法，其中所述原弹性蛋白由与原弹性蛋白亲水结构域相同的序列组成。
8. 权利要求1的方法，其中所述弹性材料还包含选自药物、生物细胞、生物因子和生物分子的组分。
9. 用于医学应用的弹性材料，其中所述弹性材料根据权利要求1的方法而形成。
10. 权利要求9的弹性材料，其中所述医学应用选自填充组织、矫正组织缺损和密封创伤。
11. 权利要求9或10的弹性材料，其中所述弹性材料是选自以下的产品：假体或医学装置、持续释放或受控释放的植入物、细胞或组织基质。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查文本
本复审决定以复审请求人于2019年8月16日提交的权利要求第1～11项、分案申请递交日提交的说明书第1-151段及说明书核苷酸和氨基酸序列表、说明书附图、说明书摘要、摘要附图为审查文本。
2、关于专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
如果对申请文件进行的修改没有文字记载在原说明书和权利要求书中，也不能根据原说明书和权利要求书记载的内容直接地、毫无疑义地确定，那么该修改就超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
本案中，复审请求人于2019年8月16日提交的权利要求1中限定了“从原弹性蛋白产生弹性材料的方法，其包括：i)提供原弹性蛋白溶液并将所述溶液的pH调节至9或更高的碱性pH，使得所述原弹性蛋白形成沉淀；ii)将包含所述沉淀的溶液的pH降低至7.5至小于9的pH，并且冷却所述溶液以使得所述沉淀分散在所述溶液中；iii)在没有交联剂的情况下且在约37℃的温度下加热包含经分散之沉淀的溶液以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料，其中当所述pH小于10时，所述原弹性蛋白溶液的盐浓度为60mM至200mM；或者当所述pH为10或更高时，所述原弹性蛋白溶液的盐浓度小于60mM；从而从原弹性蛋白产生弹性材料”。
本申请说明书第4页第10-19行、第9页第29行-第10页第8行（第[0032]-[0037]段、第[0076]-[0081]段）记载了“在另一个实施方案中，本发明提供了从原弹性蛋白溶液形成弹性材料的方法，其包括： (1)提供原弹性蛋白溶液；(2)调节所述溶液pH以形成具有碱性pH的溶液，使得原弹性蛋白在溶液中沉淀；(3)取出所述沉淀物；(4)将所取出的沉淀物添加至具有基本上非碱性pH和/或基本上低温的溶液，使得所述沉淀物分散于溶液中；以及(5)使所述溶液的温度升至约37℃，以在所述溶液中从原弹性蛋白形成弹性材料”，其中包含“原弹性蛋白在溶液中沉淀、取出所述沉淀物、将所取出的沉淀物添至具有基本上非碱性pH和/或基本上低温的溶液使得所述沉淀物分散于溶液中”的连续步骤，并未记载不“取出所述沉淀物”直接“将包含所述沉淀的溶液的pH降低至7.5至小于9的pH并且冷却所述溶液以使得所述沉淀分散在所述溶液中”的工艺。
本申请说明书第16页第18-23行（第[0125]段）记载了“本发明人发现可得到本发明弹性材料的前体或中间形式，当适当调整pH、盐浓度或温度时其可回复到溶液形式。更详细地，本发明人发现，当在高于约4℃(优选约37℃)下将含原弹性蛋白的溶液pH调节至高于约pH 9时，形成了随后可从溶液中分离出来的沉淀物。然后当pH降低到非碱性条件和/或温度降低时，有可能使得所述沉淀解离并分散。所分散的沉淀物含有至少一些游离的原弹性蛋白”，其中记载了“当pH降低到非碱性条件和/或温度降低时，有可能使得所述沉淀解离并分散”，该“非碱性条件”与权利要求1中限定的“pH降低至7.5至小于9的pH”范围不同，且该条件下的沉淀可能解离并分散，因此也未记载“从原弹性蛋白产生弹性材料”。
原说明书实施例2中记载了“在较低碱性pH范围下用盐形成弹性材料将原弹性蛋白以10mg/mL的浓度溶于水溶液中。分别将水溶液的盐浓度和pH滴定为0～150mM和pH7～12。将原弹性蛋白溶液的温度提高至37℃，利用肉眼和触觉来评估形成弹性材料的能力。在冷却后测试这样形成的任何弹性材料的持久性。随着pH降低可看到两个过渡点。在pH10以上，在溶液中从原弹性蛋白形成持久的弹性材料不需要溶液中的盐。但是，随着pH降低到10以下，需要约60mM的盐浓度使得在溶液中从原弹性蛋白形成持久的弹性材料”。其中记载了特定浓度的原弹性蛋白（10mg/mL）“在pH10以上时在溶液中从原弹性蛋白形成持久的弹性材料不需要溶液中的盐”，并未记载其余浓度的原弹性蛋白在相应的条件下也能制备弹性材料”，其与权利要求1中限定的“所述pH为10或更高时，所述原弹性蛋白溶液的盐浓度小于60mM”的范围也不相同。因此上述修改不能根据原权利要求书和说明书文字记载的内容和说明书附图直接、毫无疑义地得出。由此可见，上述修改后的权利要求1既未记载在原始申请文件中，又不能从原申请文件记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人认为：修改后的权利要求1的技术方案修改依据可参见例如原权利要求1、说明书提交文本第9-10页、第16页第5段等，其中证明了根据本申请的技术方案能够在没有交联剂的情况下，使所述溶液中的原弹性蛋白形成持久的弹性材料。并且，修改后的权利要求1的技术方案在说明书的其他部分中也多有记载。因此，本申请权利要求的修改符合专利法第33条的规定。
合议组认为：参见权利要求1的评述，原权利要求1、说明书提交文本第9-10页、第16页第5段均未记载申请人修改后的权利要求1的技术方案，复审请求人的上述修改不符合专利法第33条规定，同时，说明书第4页第10-19行、第9页第29行-第10页第8行（第[0032]-[0037]段、第[0076]-[0081]段）记载了形成弹性材料，并未记载获得了不可逆的弹性材料。
因此，复审请求人的上述理由不成立。
三、决定
维持国家知识产权局于2016年7月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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