发明创造名称：一种预防和/或治疗骨髓抑制的微纳材料及其应用
外观设计名称：
决定号：198893
决定日：2019-12-04
委内编号：1F265291
优先权日：
申请（专利）号：201510666530.4
申请日：2015-10-15
复审请求人：北京福纳康生物技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：姚张欢
合议组组长：楼杜鹃
参审员：刘鹏
国际分类号：A61K33/44，A61K47/04，A61K47/02，A61P39/06，A61P7/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510666530.4，名称为“一种预防和/或治疗骨髓抑制的微纳材料及其应用”的发明专利申请。申请人为北京福纳康生物技术有限公司（由北京福纳康生物技术有限公司、中国科学院化学研究所于2017年01月23日变更而来）。本申请的申请日为2015年10月15日，公开日为2016年01月27日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月31日发出驳回决定，以权利要求1-10不符合专利法第22条第3款为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-88段（即第1-10页）、说明书附图；2018年03月28日提交的权利要求第1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下1)-4)中的至少一种性质的药物或药物载体中的应用：1)预防和/或治疗骨髓抑制；2)骨髓富集；3)预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种；4)保护骨髓细胞和/或造血细胞；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是由富勒烯和/或金属富勒烯本体材料经水溶性修饰得到的；所述水溶性修饰是通过在碱性条件下的固液反应制备得到；
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是富勒烯和/或金属富勒烯水溶性衍生物；
所述的水溶性修饰的富勒烯微纳材料为在所述富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团氨基和羧基中的至少一种；
所述的水溶性修饰的金属富勒烯微纳材料为在所述金属富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团羟基、氨基和羧基中的至少一种；
或者，通过疏水-疏水相互作用使所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料与水溶性载体形成所述的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：(1)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；(2)微纳材料具有刚性，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中。
3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为1-500nm。
4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料选自空心富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的任一种，其中，M和A均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；30≤n≤60；0≤x≤3。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水溶性载体选自脂质体、聚合物胶束和蛋白中的至少一种，和/或，所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇、聚赖氨酸或壳聚糖；所述蛋白为白蛋白或转铁蛋白。
6. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物化疗中的药物为环磷酰胺、阿霉素、顺铂或紫杉醇；所述化学毒物为苯或苯的衍生物；所述具有骨髓抑制副作用的药物为氯霉素、四环素或消炎痛。
8. 利用权利要求1或2所述应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料预防和/或治疗骨髓抑制的方法，包括如下步骤：向需要预防和/或治疗的骨髓抑制的生物体内注射有效剂量的所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料，所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料经血液循环穿过骨髓血窦中内皮细胞间的纳米孔隙，利用血管内外压力差即可快速地富集于骨髓中，预防和/或治疗骨髓抑制。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是以其水溶液的形式存在，浓度范围为0.1mM-10mM；
所述生物体为哺乳动物；
所述注射的方式为静脉注射；
所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述药物化疗中的药物为环磷酰胺、阿霉素、顺铂或紫杉醇；所述化学毒物为苯或苯的衍生物；所述具有骨髓抑制副作用的药物为氯霉素、四环素或消炎痛。”
驳回决定认为：（1）对于上述物质骨髓富集的作用而言：对比文件2（“67Ga标记C60衍生物C60(OH)x的生物分布研究”，李宇国等，核技术，第26卷第5期，第393-396页，公开日期2003年05月31日）公开了富勒烯的经过羟基修饰的水溶性衍生物具有可在骨髓内富集的性质。权利要求1与对比文件2相比，区别特征在于权利要求1限定了不同制备工艺制备的富勒烯微纳材料、以及不同基团、方式修饰的富勒烯、金属富勒烯衍生物的骨髓内富集的用途。本领域技术人员可合理预期此时反应在固液界面进行，故想到所述水溶性修饰是通过在碱性条件下的固液反应制备得到是容易的。另外，对于发生在固液界面的反应而言，接触面积越大，反应越快，为加速反应，采用富勒烯粉末是容易想到的，修饰后的水溶性富勒烯具有刚性是可以合理预期的。至于富勒烯的水溶性修饰，对比文件2公开了以羟基修饰的富勒烯，在富勒烯、金属富勒烯的表面进行修饰是本领域技术人员的常规修饰部位，氨基和羧基也是常用的修饰基团。由对比文件2所公开的内容可知，红骨髓和脏器富含皮网状细胞和巨噬细胞，大量吞噬外源性的微粒物质，微粒物质特性是可以选择浓集在骨髓中的原因，而无论是氨基、羧基还是羟基修饰的水溶性富勒烯、金属富勒烯还是通过疏水-疏水相互作用制备的富勒烯或金属富勒烯微纳材料，其均处于纳米或微粒物质状态，因此本领域技术人员可以合理预期其可以在骨髓中富集。故将上述富勒烯衍生物用作制备具有骨髓富集性质的药物或载体是本领域技术人员不难想到的。（2）对于预防和/或治疗骨髓抑制，预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种，保护骨髓细胞和/或造血细胞这三种作用性质。对比文件1（“富勒烯化学修饰与生物医学应用研究进展”，焦芳等，生态毒理学报，第5卷第4期，第469-480页，公开日期2010年12月31日）公开了“本实验室前期研究也发现C60(C(COOH)2)2、C60(OH)22和Gd@C82(OH)22能清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基，可保护过氧化氢诱导的细胞损伤，稳定线粒体膜，并降低了细胞内活性氧产物(Yinetal.，2008；Yinetal.；2009；Laoetal；2009b)。这三种富勒烯衍生物的保护作用从强到弱排序为：Gd@C82(OH)22≥C60(OH)22>C60(C(COOH)2)2（参见对比文件3第472页右栏第1段）。因此对比文件1实质上公开了富勒烯、金属富勒烯微纳材料可制备用于清除自由基的药物。权利要求1与对比文件1相比，区别特征为：权利要求1限定了不同制备工艺制备的富勒烯微纳材料、以及可选的不同基团、方式修饰的富勒烯、金属富勒烯衍生物的另外的用途。基于上述区别特征所能达到的技术效果，权利要求1请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种安全无毒的水溶性富勒烯/金属富勒烯微纳材料的工艺和用途。至于富勒烯的水溶性修饰，对比文件1还公开了目前改善富勒烯水溶性的常用方法中，可以在富勒烯碳笼表面结合水溶性基团，合成富勒烯衍生物，较好的解决方案就是在表面加上多个强极性的基团合成水溶性的富勒烯衍生物，通过引入新的基团如羟基、羧基和氨基等，同时赋予富勒烯新的物理化学性质。对比文件3（“G-CSF对环磷酰胺所致小鼠骨髓抑制影响的自由基机理”，高超等，中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心第五届学术年会，万方数据，第1-7页，公开日期2008年04月07日）公开了环磷酰胺所致的高浓度O2-是造成骨髓细胞损伤的重要机制之一，细胞集落刺激因子对环磷酰胺所致的损伤效应有保护作用，而且其保护作用机制之一是通过影响超氧自由基的浓度来实现的。因此本领域技术人员也不难想到上述富勒烯衍生物可实现权利要求1所请求保护的功能。综上，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-10所限定的附加技术特征已被对比文件1-3所公开或为本领域的常规手段，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-10也不具备创造性。
申请人北京福纳康生物技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月07日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求替换页（共2页，共10项权利要求）。复审请求人认为：（1）具有清除多种自由基功能的物质有很多种，但是能够有效预防和/或治疗骨髓抑制的物质却很少，不能简单的通过清除自由基直接推出预防和/或治疗骨髓抑制，两者没有必然联系。（2）虽然G-CSF和富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料对化疗损伤都有修复作用，均与氧化应激过程相关，但是G-CSF主要对骨髓中性粒细胞发育过程有影响，而富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料主要影响血液中成熟中性粒细胞的变化，即两者作用的阶段不同。更为重要的是，本发明能够修复受损的骨髓细胞，从而在多个化疗疗程后仍然具有很好的治疗骨髓抑制的作用。并通过补充的试验数据以期证实GFNC对于两个疗程化疗所导致的小鼠骨髓抑制的治疗效果优于G-CSF 。提交复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下1)-3)中的至少一种性质的药物或药物载体中的应用：1)预防和/或治疗骨髓抑制；2)预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种；3)保护骨髓细胞和/或造血细胞；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是由富勒烯和/或金属富勒烯本体材料经水溶性修饰得到的；所述水溶性修饰是通过在碱性条件下的固液反应制备得到；
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是富勒烯和/或金属富勒烯水溶性衍生物；
所述的水溶性修饰的富勒烯微纳材料为在所述富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团氨基和羧基中的至少一种；
所述的水溶性修饰的金属富勒烯微纳材料为在所述金属富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团羟基、氨基和羧基中的至少一种；
或者，通过疏水-疏水相互作用使所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料与水溶性载体形成所述的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：(1)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；(2)微纳材料具有刚性，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中。
3. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为1-500nm。
4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料选自空心富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的任一种，其中，M和A均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；30≤n≤60；0≤x≤3。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水溶性载体选自脂质体、聚合物胶束和蛋白中的至少一种，和/或，所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇、聚赖氨酸或壳聚糖；所述蛋白为白蛋白或转铁蛋白。
6. 如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物化疗中的药物为环磷酰胺、阿霉素、顺铂或紫杉醇；所述化学毒物为苯或苯的衍生物；所述具有骨髓抑制副作用的药物为氯霉素、四环素或消炎痛。
8. 利用权利要求1或2所述应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料预防和/或治疗骨髓抑制的方法，包括如下步骤：向需要预防和/或治疗的骨髓抑制的生物体内注射有效剂量的所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料，所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料经血液循环穿过骨髓血窦中内皮细胞间的纳米孔隙，利用血管内外压力差即可快速地富集于骨髓中，预防和/或治疗骨髓抑制。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是以其水溶液的形式存在，浓度范围为0.1mM-10mM；
所述生物体为哺乳动物；
所述注射的方式为静脉注射；
所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述药物化疗中的药物为环磷酰胺、阿霉素、顺铂或紫杉醇；所述化学毒物为苯或苯的衍生物；所述具有骨髓抑制副作用的药物为氯霉素、四环素或消炎痛。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人将驳回决定所针对的权利要求1中“2)骨髓富集”的技术方案删除。对比文件3实质上公开了G-CSF可清除化疗药物产生的过多的氧自由基来调节骨髓细胞增殖力，进而保护骨髓细胞，减轻骨髓抑制（具体公开内容可参见驳回通知书）。在对比文件1公开了多种金属富勒烯可清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基的前提下，结合对比文件3的公开内容，本领域技术人员不难想到富勒烯/金属富勒烯类具有上述用途。复审请求人虽然指出G-CSF和富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的作用阶段不同，但是对于富勒烯/金属富勒烯的作用阶段并未记载在原始说明书中，且无论是在说明书中还是在现有技术中并未有相关试验予以证实；退一步讲，即便有实验可证实其作用阶段不同，其也属于治疗疾病的机理，并不能导致对于治疗骨髓抑制，保护骨髓细胞的用途的区别；另外，本申请原始说明书中未有可证实“能够修复受损的骨髓细胞”的试验。补充实验欲证实对于多个化疗疗程之后，富勒烯/金属富勒烯相对于G-CSF有更优的效果，但是本申请原始说明书中从未提及富勒烯/金属富勒烯多个疗程后的治疗效果如何，也未给出相应的试验设计和结论，因此上述补充的试验数据不足以克服权利要求不具备创造性的缺陷。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年07 月31 日向复审请求人发出复审通知书，指出：在对比文件1的基础上结合对比文件3以及本领域普通技术知识得到权利要求1-10所请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1-10请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，对于（1），对比文件3实质上公开了G-CSF可清除化疗药物产生的过多的氧自由基来调节骨髓细胞增殖力，进而保护骨髓细胞，减轻骨髓抑制，并明确指出其治疗机理“环磷酰胺所致的高浓度O2-是造成骨髓细胞损伤的重要机制之一，细胞集落刺激因子对环磷酰胺所致的损伤效应有保护作用，而且其保护作用机制之一是通过影响超氧自由基的浓度来实现的”。在对比文件1公开了多种金属富勒烯可清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基的前提下，结合对比文件3公开的内容，本领域技术人员容易想到尝试将富勒烯/金属富勒烯类用于上述用途，然后合理预期效果，并通过常规实验来予以验证。对于（2），首先，对于复审请求人指出的“G-CSF主要对骨髓中性粒细胞发育过程有影响，而富勒烯和/或金属富勒烯主要影响血液中成熟中性粒细胞的变化”，二者的作用阶段不同，该效果未记载在原始申请文件中，且无论是在说明书中还是在现有技术中并未有相关试验予以证实。因此虽然复审请求人提交了活体水平上G-CSF与GFNC溶液在两个疗程化疗保护方面的效果对比，但该对比试验仍无法克服本申请不具备创造性的缺陷。其次，即使作用阶段的不同，并没有使所治疗疾病产生不同的适应症，从而使制药用途产生不同，如对比试验均是治疗骨髓抑制等疾病。综上所述，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
复审请求人于2019 年08 月15 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求替换页（共2页，共7项权利要求）。其修改为将原权利要求2-3、6限定入权利要求1。复审请求人认为：（1）具有清除多种自由基功能的物质有很多种，但是能够有效预防和/或治疗骨髓抑制的物质却很少，不能单纯的从清除自由基的能力就可以联想到其相关材料均可以发挥相关作用，可以治疗所有与自由基相联系的各类疾病。本领域技术人员公知，很多病都与都与活性氧ROS自由基的氧化损伤有关(比如：帕金森，阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、脂肪肝等)，然而这些病所用的治疗药却完全不同。可见，能够清除自由基的物质和具体治疗的病之间是没有必然联系的。（2）虽然G-CSF和富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料对化疗损伤的都有修复作用，均与氧化应激过程相关，但是G-CSF主要对骨髓中性粒细胞发育过程有影响，而富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料主要影响血液中成熟中性粒细胞的变化，即两者作用的阶段不同。更为重要的是，本发明能够修复受损的骨髓细胞，从而在多个化疗疗程后仍然具有很好的治疗骨髓抑制作用，而这一效果是对比文件3的G-CSF不能达到的（对比文件3的G-CSF在多个化疗疗程后对骨髓抑制的治疗作用下降，甚至没有）。复审请求人通过补充的试验数据以期证实GFNC对于两个疗程化疗所导致的小鼠骨髓抑制的治疗效果优于G-CSF，属于预料不到的技术效果，因此权利要求具备创造性。答复复审通知书时新修改的权利要求书如下：
“1. 富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下1)-3)中的至少一种性质的药物或药物载体中的应用：1)预防和/或治疗骨髓抑制；2)预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种；3)保护骨髓细胞和/或造血细胞；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是由富勒烯和/或金属富勒烯本体材料经水溶性修饰得到的；所述水溶性修饰是通过在碱性条件下的固液反应制备得到；
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是富勒烯和/或金属富勒烯水溶性衍生物；
所述的水溶性修饰的富勒烯微纳材料为在所述富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团氨基和羧基中的至少一种；
所述的水溶性修饰的金属富勒烯微纳材料为在所述金属富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团羟基、氨基和羧基中的至少一种；
或者，通过疏水-疏水相互作用使所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料与水溶性载体形成所述的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：(1)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；(2)微纳材料具有刚性，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中；
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为1-500nm；
所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料选自空心富勒烯C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n中的任一种，其中，M和A均为金属元素，所述M和A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种；30≤n≤60；0≤x≤3。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水溶性载体选自脂质体、聚合物胶束和蛋白中的至少一种，和/或，所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇、聚赖氨酸或壳聚糖；所述蛋白为白蛋白或转铁蛋白。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物化疗中的药物为环磷酰胺、阿霉素、顺铂或紫杉醇；所述化学毒物为苯或苯的衍生物；所述具有骨髓抑制副作用的药物为氯霉素、四环素或消炎痛。
5. 利用权利要求1或2所述应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料预防和/或治疗骨髓抑制的方法，包括如下步骤：向需要预防和/或治疗的骨髓抑制的生物体内注射有效剂量的所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料，所述 富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料经血液循环穿过骨髓血窦中内皮细胞间的纳米孔隙，利用血管内外压力差即可快速地富集于骨髓中，预防和/或治疗骨髓抑制。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是以其水溶液的形式存在，浓度范围为0.1mM-10mM；
所述生物体为哺乳动物；
所述注射的方式为静脉注射；
所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物化疗中的药物为环磷酰胺、阿霉素、顺铂或紫杉醇；所述化学毒物为苯或苯的衍生物；所述具有骨髓抑制副作用的药物为氯霉素、四环素或消炎痛。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时，提交了权利要求替换页（共2页，共7项权利要求）。经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审通知书所针对的审查文本为：申请日2015年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-88段（即第1-10页）、说明书附图；2019 年08 月15 日提交的权利要求第1-7项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的所述应用。
对比文件1（“富勒烯化学修饰与生物医学应用研究进展”，焦芳等，生态毒理学报，第5卷第4期，第469-480页，公开日期：2010年年12月31日）公开了“本实验室前期研究也发现C60(C(COOH)2)2、C60 (OH)22和Gd@C82(OH)22能清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基，可保护过氧化氢诱导的细胞损伤，稳定线粒体膜，并降低了细胞内活性氧产物(Yinetal.，2008；Yinetal.；2009；Laoetal；2009b)。这三种富勒烯衍生物的保护作用从强到弱排序为：Gd@C82(OH)22≥C60 (OH)22> C60(C(COOH)2)2（参见对比文件1第472页右栏第1段）。因此对比文件1实质上公开了富勒烯、金属富勒烯微纳材料可制备用于清除自由基的药物。其中，C60(C(COOH)2)2、C60(OH)22属于富勒烯微纳材料，Gd@C82(OH)22属于金属富勒烯材料，其符合富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是水溶性修饰的，且是水溶性衍生物，并在表面修饰了羧基或羟基。虽然权利要求1中限定了“所述水溶性修饰是通过在碱性条件下的固液反应制备得到”，但是权利要求1为制药用途权利要求，上述限定并未对水溶性富勒烯和/或富勒烯金属材料的结构产生影响。
权利要求1与对比文件1相比，区别特征为：权利要求1限定了水溶性修饰的富勒烯和/或金属富勒烯衍生物的另外的制药用途，并限定了所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：(1)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；(2)微纳材料具有刚性，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中；所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为1-500nm； 所述骨髓抑制由药物化疗、化学毒物或具有骨髓抑制副作用的药物诱导产生。
基于上述区别特征所能达到的技术效果，权利要求1请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种水溶性富勒烯/金属富勒烯微纳材料的新制药用途。对比文件3（“G-CSF对环磷酰胺所致小鼠骨髓抑制影响的自由基机理”，高超等，中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心第五届学术年会，万方数据，第1-7页，在线出版日期2008年04月07日）公开了从表 2 中我们发现 G-CSF 可以清除体内产生过多的O2- ，这或可以说明 G-CSF 对 CTX 所致小鼠骨髓细胞的损伤效应起保护作用的重要机理之一就是通过清除体内产生过多的O2-来实现的，在结论部分公开了环磷酰胺所致的高浓度O2-是造成骨髓细胞损伤的重要机制之一，细胞集落刺激因子对环磷酰胺所致的损伤效应有保护作用，而且其保护作用机制之一是通过影响超氧自由基的浓度来实现的，并公开了环磷酰胺腹腔注射后，骨髓细胞产生超氧自由基的量明显高于对照组，而经过细胞集落刺激因子保护后超氧自由基的量是未加入G-CSF组的29.1%。本试验从氧自由基的角度证明了粒细胞集落刺激因子可以通过清除因化疗药物而引起的体内产生过多的氧自由基从而来调节骨髓细胞的增殖能力（参见摘要，第1-7页）。由此可见，对比文件3公开了环磷酰胺所致的高浓度O2-是造成骨髓细胞损伤的重要机制之一，细胞集落刺激因子对环磷酰胺所致的损伤效应有保护作用，而且其保护作用机制之一是通过影响超氧自由基的浓度来实现的。本领域技术人员知晓C60(C(COOH)2)2、C60 (OH)22和Gd@C82(OH)22能清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基的前提下，本领域技术人员也不难想到将上述种类的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯衍生物用于保护骨髓细胞，预防/治疗骨髓抑制，以及骨髓抑制的常见症状如白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降。对于富勒烯材料的性质的限定。首先，复审请求人并未指出对材料的性质的限定对产品的结构会产生何种影响。其次，对比文件1公开了C60(C(COOH)2)2、C60 (OH)22和Gd@C82(OH)22能清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基，制备成其他基团的水溶性富勒烯/金属富勒烯其表面为亲水基团，具有亲水性也可容易预期；将富勒烯粉末与碱性液体反应在表面修饰水溶性基团后，其具有刚性也是容易预期的；另外，富勒烯不溶于水，外层通过疏水-疏水作用用水溶性载体包覆后具有刚性也是可以预期的。另外，本领域技术人员知晓“要使微粒作为成功的靶向药物释放系统，必须克服控制药物分布的解剖学障碍。连续的血管内皮细胞层是重要的物理障碍，内皮的30-80nm的窗口和100-150nm的隙缝给释药提供可能，可通向肝实质细胞及脾或骨髓细胞”（例如可参见“现代药物新剂型新技术”，高申，人民军医出版社，2002年1月第1版，第一次印刷，第172页，公开日2002年01月31日）。故富勒烯/金属富勒烯的微纳材料“使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中”以及“可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中”是本领域技术人员可以合理预期的。权利要求限定的上述粒径并未脱离富勒烯类化合物的常见粒径范围，且本申请也并未有试验证实上述粒径范围取得了任何预料不到的技术效果。对比文件3中公开了化疗药物环磷酰胺导致骨髓抑制，化学毒物、具有骨髓抑制副作用的药物能引起骨髓抑制也是容易想到的。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件3以及本领域普通技术知识得到权利要求1所请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定了富勒系类材料的具体类型，而对比文件1公开了C60(C(COOH)2)2、C60(OH)22和Gd@C82(OH)22，对比文件2公开了67Ga-C60(OH)x，166Ho@C82(OH)x，至于C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3-xN@C2n，其均是富勒烯/金属富勒烯的常用表示形式，权利要求2所限定n等数值在富勒烯的常见碳原子数目内，所限定的如Sc、Y镧系金属富勒烯均是本领域常见的富勒烯种类，另一方面，对比文件1也公开了“已经发现的能与碳笼反应并能进入碳笼的金属有Y、Sc、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Yb、Lu、Ca、Sr、Ba和Ti等”（参见对比文件1第470页右栏第4段）；从属权利要求3进一步限定了水溶性载体，由于富勒烯为纳米级别，且表面疏水，因此在对其进行疏水改性时不难想到将其以胶束、脂质体等的形式来增大其水溶性，即利用药剂领域常用的载体形式如聚乙丙交酯聚乙二醇、聚赖氨酸等通过疏水相互作用来实现富勒烯的增溶；从属权利要求4限定了骨髓抑制的产生机制以及药物，阿霉素、顺铂、紫杉醇、苯或苯的衍生物、氯霉素、四环素或消炎痛等均是常见的可引起骨髓抑制的药物；从属权利要求5引用权利要求1或权利要求2，引用主题为富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备药物/药物载体中的应用，由于对比文件2公开了尾静脉注射放射性标记的富勒醇，且由于权利要求5中的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是水溶性的，且为了方便其发挥抗骨髓抑制的效果，本领域技术人员也不难想到将其制备成可注射剂型，至于权利要求5的附加技术特征仅涉及到药物或药物载体制备后的施用环节，其对药物制备过程中的药物/载体组成和/或结构不产生影响，不构成与现有技术的区别；从属权利要求6进一步限定了富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是以其水溶液的形式存在，以及其浓度范围为0.1mM-10mM；基于对权利要求3的评述，本领域技术人员不难想到将其制备成可注射剂型，水溶液形式是常用的可注射剂型，至于制剂浓度范围，本领域技术人员有能力根据患病程度、给药剂量等进行调整，且本申请也并未有上述用量的调整给本申请带来了任何预料不到的技术效果的记载；为了快速起效制备成静脉注射制剂以给哺乳动物施用也是不难想到的；至于骨髓抑制的来源，以及权利要求7中对药物和化学毒物的限定，参见对权利要求1,4的评述。综上，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对此，合议组认为，对于（1），对比文件3实质上公开了G-CSF可清除化疗药物产生的过多的氧自由基来调节骨髓细胞增殖力，进而保护骨髓细胞，减轻骨髓抑制，并明确指出其治疗机理“环磷酰胺所致的高浓度O2-是造成骨髓细胞损伤的重要机制之一，细胞集落刺激因子对环磷酰胺所致的损伤效应有保护作用，而且其保护作用机制之一是通过影响超氧自由基的浓度来实现的”。在对比文件1公开了多种金属富勒烯可清除DPPH(2,2-二苯基-1-苦肼基)自由基、超氧阴离子、单线态氧和羟基自由基等多种自由基的前提下，结合对比文件3的公开内容，本领域技术人员容易想到尝试将富勒烯/金属富勒烯类用于上述用途，并通过常规实验对其效果予以验证。对于（2），对于复审请求人指出的“G-CSF主要对骨髓中性粒细胞发育过程有影响，而富勒烯和/或金属富勒烯主要影响血液中成熟中性粒细胞的变化”，二者的作用阶段不同，首先，复审请求人在意见陈述中也认可两者针对的适应症是相同的；其次，该效果未记载在原始申请文件中，且无论是在说明书中还是在现有技术中并未有相关试验予以证实，因此虽然复审请求人提交了活体水平上G-CSF与GFNC溶液在两个疗程化疗保护方面的效果对比，但是复审请求人在申请日后提交的实验数据所要证明的上述技术效果在原始提交的申请文件中没有记载，因此上述实验数据不能证明上述技术效果在本申请的申请日前已经存在，不能作为判断该发明创造是否具有创造性的依据。复审请求人的意见陈述不具备说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月31日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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