发明创造名称：感染的治疗和预防
外观设计名称：
决定号：196423
决定日：2019-11-29
委内编号：1F247197
优先权日：2010-02-26
申请（专利）号：201510084917.9
申请日：2011-02-25
复审请求人：口腔健康澳洲私人有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：尹昕
合议组组长：王亦然
参审员：李金光
国际分类号：A61K39/02,A61K45/06,A61P31/04,A61P1/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：制药用途权利要求的保护范围涉及制药方法，对于其中仅涉及药物施用方法的特征，如果和制药过程没有直接、必然的关联，则这种仅仅体现于用药行为中的特征不是制药用途的技术特征，对权利要求请求保护的制药用途本身实质上不具有限定作用，也无法给制药用途权利要求带来创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510084917.9，名称为“感染的治疗和预防”的发明专利申请。申请人为口腔健康澳洲私人有限公司。本申请的申请日为2011年02月25日，优先权日为2010年02月26日，公开日为2015年06月10日。本申请为第201180018373.6号发明专利申请的分案申请。
经实质审查，针对申请人于分案申请递交日2015年02月16日提交的说明书第1-427段、说明书附图、说明书摘要、核苷酸和氨基酸序列表，以及2017年07月14日提交的权利要求第1-18项,国家知识产权局原审查部门于2017年12月06日以本申请不符合专利法第22条第3款为由作出驳回决定。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原在制备用于治疗个体以降低与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症严重程度的药物中的用途，其中通过所述个体在所述药物给药之前已接受过选自以下的药剂以使得所述个体的口腔组织中的炎症在所述药物给药之前已被减轻，所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答：(i)使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和(ii)从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂。
2. 如权利要求1所述的用途，其中在给予所述药剂之后1至2周给予所述免疫原。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中在所述个体的口腔组织未发炎时给予所述免疫原。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述免疫原诱导主要是Th2应答的抗体应答。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述个体还接受牙科操作。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述牙科操作是牙周清理术，洗牙和/或牙根平整术。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症与牙龈卟啉单胞菌感染相关。
8. 用于治疗与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的试剂盒，其包括：
(i)包含诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原的组合物，和
(ii)包含选自以下的药剂的组合物：使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和/或从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的用途或试剂盒，其中所述药剂是抗炎剂。
10. 如权利要求1至8中任一项所述的用途或试剂盒，其中所述药剂是抗微生物剂。
11. 如权利要求10所述的用途或试剂盒，其中所述抗微生物剂是延胡索酸还原酶抑制剂。
12. 如权利要求10所述的用途或试剂盒，其中所述抗微生物剂选自奥克太尔、莫仑太尔或噻苯咪唑。
13. 如权利要求1至12中任一项所述的用途或试剂盒，其中所述免疫原是牙龈卟啉单胞菌细胞、碎片、代谢物或由其衍生的重组产物。
14. 如权利要求13所述的用途或试剂盒，其中所述牙龈卟啉单胞菌衍生的重组产物是嵌合肽或融合蛋白。
15. 如权利要求14所述的用途或试剂盒，其中所述牙龈卟啉单胞菌嵌合肽或融合蛋白选自KAS1-KsA1和KAS2-KLA1。
16. 如前述任一项权利要求所述的用途或试剂盒，其中全身给予所述免疫原和/或药剂。
17. 如前述任一项权利要求所述的用途或试剂盒，其中直接给予口腔 组织所述免疫原和/或药剂。
18. 如权利要求17所述的用途或试剂盒，其中所述口腔组织是口腔粘膜。”
驳回决定认为：
权利要求1中“个体口腔组织中的炎症在牙龈卟啉单胞菌免疫原药物给药之前已被减轻”限定的患病程度的减轻并不会导致治疗疾病的不同；而对“个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答”的限定实质上是对应用免疫原后导致个体形成Th2型免疫应答的治疗机理的限定。因此，权利要求1中的上述技术特征难以对免疫原的制药用途本身产生影响。对比文件1（Immunization with the RgpA-Kgp Proteinase-Adhesin Complexes of Porphyromonas gingivalis Protects against Periodontal Bone Loss in the Rat Periodontitis Model. P. Sunethra Rajapakse 等 INFECTION AND IMMUNITY, 70(5):2480–2486,公开日期：2002年05月31日）公开了Periodontitis是与牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）高度相关的牙周炎性疾病，免疫牙龈卟啉单胞菌的RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物能够预防大鼠牙周疾病（Periodontitis）模型中牙周骨损失（Periodontal Bone Loss）（参见对比文件1标题、摘要和第一段），因此，对比文件1公开了诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原及其在预防牙龈卟啉单胞菌的附着和相关的牙周骨损失，同时，还公开了上述RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物能够预防和减轻疾病，上述复合物的免疫可能提供慢性牙周疾病的治疗。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：进一步限定免疫是治疗接受过抗炎剂和/或抗微生物剂个体口腔组织中的牙龈卟啉单胞菌相关疾病。根据上述区别确定发明实际解决的技术问题是：如何进一步确定免疫原的应用范围是在接受过抗炎剂和/或抗微生物剂的个体的治疗。然而，尽管对比文件1未明确提供与本申请权利要求1所限定的具体治疗过程相同的试验数据，但是在对比文件1中记载了所称免疫原“预防或减轻疾病（may prevent or reduce disease）”的内容，给出了将免疫原用于治疗所称疾病的启示。而且，本领域技术人员知道，Periodontitis与牙龈卟啉单胞菌的存在高度相关，牙龈卟啉单胞菌会引起Periodontitis等炎性疾病，由于通常的抗炎剂和/或抗微生物剂与上述来自牙龈卟啉单胞菌的免疫原的治疗机理不同，且两者互不干扰，而且，使用抗炎剂和从口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂是直接清理明显病灶，消除炎症的常用方法，将上述免疫原与上述其他药剂联合应用是本领域技术人员的常规思路和手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段获得权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备创造性。在此基础上，权利要求2-14也不具备创造性。
权利要求15以权利要求14为基础进一步限定嵌合肽或融合蛋白选自KAS1-KsA1和KAS2-KLA1。由于对比文件1公开牙龈卟啉单胞菌的RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物作为免疫原诱导预防Periodontitis疾病的相关内容，而免疫原诱导机体产生针对免疫原的抗体应答的核心在于免疫原上的表位肽，寻找免疫原上的表位肽是本领域的常规手段，对比文件1公开了RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物作为疫苗的相关内容，在相关蛋白酶和粘附素中筛选表位肽是本领域技术人员显而易见的。并且，对比文件2（An Immune Response Directed to Proteinase and Adhesin Functional Epitopes Protects against Porphyromonas gingivalis -Induced Periodontal Bone Loss. Neil M. O'Brien-Simpson 等. J Immunol 2005; 175:3980-3989，公开日期：2005年12月31日）公开了利用牙龈卟啉单胞菌蛋白酶和粘附素的功能表位肽作为免疫原诱导预防牙龈卟啉单胞菌引起的牙龈骨损失（Periodontal Bone Loss），并具体公开了研究和获得表位肽的方法，以及一些表位肽的序列及针对这些表位肽的抗体的作用，其中PAS1K的序列在本申请所限定的KAS1肽之内（仅C末端缺少2个氨基酸残基），并且公开了有效的表位（参见对比文件2摘要，第3981-3982页的方法，表位分析，3984页图2中PAS1K），可见，本领域技术人员将表位肽定位到具体肽段并将蛋白酶-粘附素融合作为免疫原是本领域技术人员很容易实现的，且未获得预料不到的效果。因而，权利要求15不具备创造性。在此基础上，权利要求16-18也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年03月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求书（共16项），其修改之处为在权利要求1和8中增加了对免疫原蛋白的具体限定，同时删除了权利要求13和14并对其余权利要求编号和引用关系进行了适应性修改。请求人还提交了附件1-7的科技文献（附件1 ：Alayan 等 (2006)，附件2：Gemmell and Seymour (2004)，附件3：Ebersole 等 (1991)，附件4：Holt等 (1995)，附件5：Cataldo等（2006），附件6：Choi和 Seymour (2010)，附件7：Gemmell等 (2002)）以证明本申请具备创造性。
请求人认为：（1）权利要求1与对比文件1 的区别特征至少包括①本申请的免疫原为嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含：(i) KAS1、KAS2、KAS3、KAS4、KAS5和KAS6中的一种或多种，或RAS1、RAS2、RAS3、RAS4和RAS5中的一种或多种，以及(ii) KsA1或KLA1；②本申请的免疫原用于治疗患有牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的个体；以及③所述个体在给予免疫原之前已接受过抗炎剂/抗微生物剂以使得所述个体的口腔组织中的炎症在所述药物给药之前被减轻，所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答。上述区别特征③涉及被治疗的个体而并非机理限定。根据权利要求1所述的用途，通过使所述个体在药物给药之前已接受选自抗炎剂和抗微生物剂的药剂而已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答是重要的，这种适应调节不是免疫原作用的机制，而是与抗炎剂或抗微生物剂的在先给药有关。在不用抗炎剂或抗微生物剂进行在先处理的情况下，已存在的感染与Th1型免疫应答有关。因为Th1/Th2 T细胞极化模式，Th1免疫应答可能会削弱或抑制Th2免疫应答。而针对牙龈卟啉单胞菌的Th1型免疫应答不如Th2型免疫应答有效，因此权利要求1所述的用途通过调节所述个体适应于产生针对免疫原的更有效的Th2而提供了改善的治疗方法。对比文件1中的个体是未感染动物，因此已存在的Th1炎症的问题并不是对比文件1的因素，在没有这一问题的情况下，对比文件1不会提出解决方案。附件1-7表明本领域不认为Th2免疫应答应优先于Th1免疫应答。综上所述，该区别特征给权利要求1带来了创造性。（2）对比文件1没有教导上述嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，也没有教导利用该嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白的制药用途。（3）对比文件2也未对嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白或多肽给出教导。（4）包含(i) KAS1、KAS2、KAS3、KAS4、KAS5和KAS6中的一种或多种或者RAS1、RAS2、RAS3、RAS4和RAS5中的一种或多种，以及(ii) KsA1或KLA1的嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白相对于现有技术中已有的牙龈卟啉单胞菌免疫原产生了预料不到的技术效果。如本申请说明书的实施例3所记载的，用KAS2-KLA1免疫的小鼠的骨丧失显著少于用KLA1(p<><><><><>
修改后的权利要求1和8为：
“1. 诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原在制备用于治疗患有与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的个体的药物中的用途，其中通过所述个体在所述药物给药之前已接受过选自以下的药剂以使得所述个体的口腔组织中的炎症在所述药物给药之前已被减轻，所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答：(i)使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和(ii)从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂，
其中所述诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含：
(i)KAS1、KAS2、KAS3、KAS4、KAS5和KAS6中的一种或多种，或RAS1、RAS2、RAS3、RAS4和RAS5中的一种或多种，以及
(ii)KsA1或KLA1，或其包含粘附素结构域特异性表位的片段，或者与KsA1或KLA1或所述片段具有至少90％序列同一性的多肽。”
“8. 用于治疗与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的试剂盒，其包括：
(i)包含诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原的组合物，其中所述免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含：
(a)KAS1、KAS2、KAS3、KAS4、KAS5和KAS6中的一种或多种，或RAS1、RAS2、RAS3、RAS4和RAS5中的一种或多种，和
(b)KsA1或KLA1，或其包含粘附素结构域特异性表位的片段，或者与KsA1或KLA1或所述片段具有至少90％序列同一性的多肽；以及
(ii)包含选自以下的药剂的组合物：使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和/或从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂。 ”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，本申请中基于不同的治疗顺序产生了更好的治疗效果，这种机理上的发现虽然不同于复审请求人提供的附件中的内容，但是并不能使要求保护的制药用途具备创造性。而且，对比文件1也公开了使用RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物进行免疫可激发Th2型免疫应答（参见第2484页左栏最后1段及第2485页左栏第1段）。难以认为免疫原激发的Th2型免疫应答是由于接受了抗炎剂和/或抗微生物剂导致的。其次，权利要求1对免疫原结构进行了进一步的限定，然而该限定为通过术语“包含”进行的开放式限定。并且，KAS1、KAS2、KAS3、KAS4、KAS5和KAS6属于Kgp片段，RAS1、RAS2、RAS3、RAS4和RAS5属于RgpA片段，KsA1和KLA1属于粘附素片段。对比文件1公开的免疫原，即牙龈卟啉单胞菌的RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物均在权利要求1新加入的免疫原结构限定的范围之内。修改后的权利要求仍不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月27日向复审请求人发出复审通知书，其中指出：权利要求1中所记载的以下特征：“其中通过所述个体在所述药物给药之前已接受过选自以下的药剂以使得所述个体的口腔组织中的炎症在所述药物给药之前已被减轻，所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答：(i)使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和(ii)从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂”，是对患者实施抗炎、抗微生物治疗的治疗方法和治疗效果,通过所述的治疗方法对个体所进行的限定作用，只能体现在实际的治疗牙龈卟啉单胞菌相关疾病或病症的过程中，因此，权利要求1中的上述特征对免疫原的制药用途本身未起到实质性的限定作用。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1进一步限定了所述诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含：(i)KAS1、KAS2、KAS3、KAS4、KAS5和KAS6中的一种或多种，或RAS1、RAS2、RAS3、RAS4和RAS5中的一种或多种，以及 (ii)KsA1或KLA1，或其包含粘附素结构域特异性表位的片段，或者与KsA1或KLA1或所述片段具有至少90％序列同一性的多肽；（2）将所述免疫原制备为用于治疗口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关病症的药物。根据上述区别确定发明实际解决的技术问题是：提供了来自RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物的嵌合蛋白免疫原性肽的制药用途。然而，对比文件2涉及针对能够保护免受牙龈卟啉单胞菌所致牙周骨损失的蛋白酶和粘附素功能表位的免疫反应的研究，公开了牙龈卟啉单胞菌是一种与牙周病相关的病原，其主要的毒力因子是RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物。该研究首先鉴别了RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物与宿主蛋白相结合的粘附素区域结合位点（ABM）。并进一步研究了RgpA-Kgp复合物、合成的ABM和蛋白酶活性位点（PAS）肽分别结合白喉毒素，作为疫苗保护牙龈卟啉单胞菌所致的牙周骨损失的效果。结果表明RgpA-Kgp复合物、ABM和PAS均可作为疫苗，通过诱导Th2反应阻断RgpA-Kgp复合物的功能，从而保护牙周骨损失（参见对比文件2摘要，第3981-3982页的方法，尤其见表位分析，3984页图2中PAS1K）。并具体公开了多种有效减轻牙周骨损失的含抗原表位的片段，如ABM2、ABM3、PAS1R、PAS1K，其中所公开的蛋白酶活性肽中的PAS1K的序列即在本申请所限定的KAS1肽之内，区别仅在于比KAS1的C末端缺少2个氨基酸残基。可见，对比文件2给出了如何在RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物中鉴别有效引发免疫反应从而减少牙龈卟啉单胞菌相关疾病及其所引起的骨损失的抗原肽的技术启示，在对比文件1的基础上本领域技术人员能够想到采用对比文件2所提供的方法从RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物中进一步获得具体的免疫原性肽，并能够预期所述的免疫原性肽或其组成的嵌合蛋白具有一定的抗牙龈卟啉单胞菌相关疾病的作用。将已知具有治疗作用的免疫原制备为药物也是本领域已知的常规技术手段。本申请说明书也未表明权利要求1中所记载的多种嵌合蛋白均具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。在此基础上，权利要求2-12、14-16也不具有创造性。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年07月10日提交了意见陈述书、实验数据A和B以及修改的权利要求书（共16项）。相对于复审通知书针对的文本，其修改之处在于，仅保留权利要求1和8中第(i)项中的KAS1或KAS2和第(ii)项中的 KsA1或KLA1，并添加了各自的氨基酸序列编号。修改后的权利要求书1和8如下：
“1. 诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原在制备用于治疗患有与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的个体的药物中的用途，其中通过所述个体在所述药物给药之前已接受过选自以下的药剂以使得所述个体的口腔组织中的炎症在所述药物给药之前已被减轻，所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答：(i)使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和(ii)从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂，
其中所述诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含：
(i)SEQ ID No:27(KAS1)或SEQ ID No:28(KAS2)，以及
(ii)SEQ ID No:36(KsA1)或SEQ ID No:37(KLA1)。 ”
“8. 用于治疗与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的试剂盒，其包括：
(i)包含诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原的组合物，其中所述免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含：
(a)SEQ ID No:27(KAS1)或SEQ ID No:28(KAS2)，和
(b)SEQ ID No:36(KsA1)或SEQ ID No:37(KLA1)；以及
(ii)包含选自以下的药剂的组合物：使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和/或从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂。”
复审请求人认为：（1）对比文件1仅公开了RgpA-Kgp的使用。对比文件2报道了一些表位图谱。对比文件1和2无论是单独考虑还是结合起来考虑，均未具体教导或启示KAS1、KAS2、KsA1以及KLA1，更没有具体教导或启示基于（i）KASl或KAS2以及（ii）KsA1或KLA1的嵌合蛋白。（2）本申请具体证明了KAS2-KLA1和KAS1-KsA1两种嵌合蛋白治疗牙龈卟啉单胞菌相关疾病具有显著更佳的治疗作用。举例来说，说明书中的实施例3具体验证了重组蛋白KsA1、KLA1、KAS1-KsA1和KAS2-KLA1、福尔马林杀死的牙龈卟啉单胞菌菌株W50和RgpA-Kgp复合物对牙龈卟啉单胞菌诱导的牙槽骨丧失所产生的保护作用。其结果显示，用KAS2-KLA1和KAS1-KsA1免疫的小鼠的骨丧失分别显著少于用RgpA-Kgp复合物（分别为p＜0．001和p＜0．05）免疫的小鼠。可见，实施例3证明了KAS2-KLA1和KAS1-KsA1相比RgpA-Kgp具有显著更好的、预料不到的技术效果。基于此，本领域技术人员可以合理预期KAS2- KsA1和KAS1-KLA1也能够有类似的效果。（3）权利要求1所述的“所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答”涉及被治疗的个体，并不涉及治疗方法。在先施用的抗炎剂或抗微生物剂影响了个体的免疫状态（以及作为整体的个体的疾病状态或状况），从而使得个体能够形成对免疫原的Th2型免疫应答相关。可见，接受了抗炎剂或抗微生物剂的个体不同于未接受预处理的个体。（4）附件A中的数据证实了抗体应答中的Th2参与对于保护个体抵御牙龈卟啉单胞菌感染和牙周疾病的确是重要的，附件B中的数据表明在给与牙龈卟啉单胞菌免疫原之前将抗微生物剂/抗炎剂给与牙龈卟啉单胞菌感染的小鼠促进Th2型免疫应答，并带来好的治疗效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了经修改的权利要求书（共2页16项），经审查，其中的修改符合专利法第33条以及实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为：分案申请递交日2015年02月16日提交的说明书第1-427段、说明书附图1-7、说明书摘要、核苷酸和氨基酸序列表第1-39页，和2019年07月10日提交的权利要求第1-16项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
制药用途权利要求的保护范围涉及制药方法，对于其中仅涉及药物施用方法的特征，如果和制药过程没有直接、必然的关联，则这种仅仅体现于用药行为中的特征不是制药用途的技术特征，对权利要求请求保护的制药用途本身实质上不具有限定作用，也无法给制药用途权利要求带来创造性。
对于一项发明和最接近的现有技术之间的区别技术特征，如果该区别技术特征为发明带来了优于现有技术的技术效果，但其他现有技术却显示已知的技术手段比所述区别技术特征可能取得更好的技术效果，则在面临对现有技术进一步优化的技术问题时，本领域技术人员不会产生采用所述区别技术特征改进最接近的现有技术的动机，因此不能认为该发明是显而易见的。
本案中，权利要求1请求保护诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原在制备用于治疗患有与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的个体的药物中的用途。权利要求1中限定了“其中通过所述个体在所述药物给药之前已接受过选自以下的药剂以使得所述个体的口腔组织中的炎症在所述药物给药之前已被减轻，所述个体已适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答：(i)使所述个体的口腔组织的炎症最小化的抗炎剂，和(ii)从所述个体的口腔组织去除微生物或其碎片的抗微生物剂”，该技术特征表明权利要求1所述的技术方案通过先施用抗炎剂或抗微生物剂而减轻口腔组织中的炎症，使所述个体适应于形成对所述免疫原的Th2免疫应答后，再给与诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原。这种实施抗炎、抗微生物的治疗手段及其施用顺序只能体现在实际的治疗牙龈卟啉单胞菌相关疾病或病症的过程中，而不能对制药过程产生影响。因此，权利要求1中的上述特征对免疫原的制药用途本身未起到实质性的限定作用。
对比文件1涉及用牙龈卟啉单胞菌的RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物进行免疫，从而保护大鼠牙周炎模型牙周骨损失的研究。其中指出，现有的动物实验研究结果能够支持特定的牙龈卟啉单胞菌疫苗对人慢性牙周炎的辅助治疗作用，RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物是牙龈卟啉单胞菌的主要毒力因子，并研究了RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物作为免疫原来保护免受牙龈卟啉单胞菌所致的大鼠牙周骨损失的能力。其研究结果表明，用RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物进行免疫，能够限制大鼠牙龈卟啉单胞菌克隆和牙周骨损失(参见对比文件1标题、摘要和第1段)。
将权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1进一步限定了所述诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含(i)SEQ ID No:27(KAS1)或SEQ ID No:28(KAS2)，以及 (ii)SEQ ID No:36(KsA1)或SEQ ID No:37(KLA1)。（2）权利要求1将所述免疫原制备为用于治疗口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关病症的药物。根据上述区别确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题是提供来自RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物的效果更好的特定嵌合蛋白免疫原性肽的制药用途。
对此，对比文件2涉及针对能够保护免受牙龈卟啉单胞菌所致牙周骨损失的蛋白酶和粘附素功能表位的免疫反应的研究，其中公开了牙龈卟啉单胞菌是一种与牙周病相关的病原，其主要的毒力因子是RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物。该研究首先鉴别了RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物与宿主蛋白相结合的粘附素区域结合位点（ABM）。并进一步研究了RgpA-Kgp复合物、合成的ABM和蛋白酶活性位点（PAS）肽分别结合白喉毒素，作为疫苗保护牙龈卟啉单胞菌所致的牙周骨损失的效果。结果表明RgpA-Kgp复合物、ABM和PAS均可作为疫苗，通过诱导Th2反应阻断RgpA-Kgp复合物的功能，从而保护牙周骨损失。并具体公开了多种有效减轻牙周骨损失的含抗原表位的片段，如ABM2、ABM3、PAS1R、PAS1K（参见对比文件2摘要，第3981-3982页的方法，尤其见表位分析，3984页图2）。对于其技术效果，对比文件2验证并比较了采用RgpA-Kgp复合物及其PAS1R、PAS1K、ABM1、ABM2、ABM3多肽减轻小鼠牙周骨损失的效果，结果发现，与对照相比，RgpA-Kgp复合物可以显著减少牙周骨损失。ABM1、ABM2减少牙周骨损失的效果不明显，PAS1R-DT、PAS1K-DT、ABM3-DT减少小鼠牙周骨损失的效果也比较明显，但和RgpA-Kgp复合物相比仍有差距（参见对比文件2第3984页右栏倒数第1段，第3986段图4B及其说明）。可见，对比文件2没有公开本发明的嵌合体序列，同时其研究结果显示，并非所有的RgpA-Kgp免疫原性多肽都有减少牙周骨损失的效果，而且RgpA-Kgp复合物本身的技术效果要优于其免疫原性片段。因此，对比文件2虽然研究了在复合物中存在可以有效减少牙周骨损失的特定免疫原，但其具体效果有显著差异，无法确认其均有效，且通过对比文件2的实验，未能找到比RgpA-Kgp复合物效果更好的特定表位，因此对比文件2既未给出获得本发明的具体免疫原性肽并将其作为嵌合肽的教导，也没有给出嵌合肽效果能够优于复合物的技术启示。同时根据本申请说明书的记载，用KAS2-KLA1免疫的小鼠的骨丧失显著少于用KLA1、KsA1和RgpA-Kgp复合物免疫的小鼠，用KAS1- KsA1免疫的小鼠的骨丧失显著少于RgpA-Kgp复合物免疫的小鼠， KAS2-KLA1和KAS1- KsA1免疫的小鼠的骨丧失不存在显著差异（参见说明书实施例3，说明书附图3）。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言并非显而易见的，同时也取得了有益技术效果，其相对于对比文件1和2的结合符合专利法第22条第3款规定的创造性。
独立权利要求8请求保护用于治疗与个体的口腔组织中存在牙龈卟啉单胞菌相关的疾病或病症的试剂盒。其与比文件1公开的内容相比的区别技术特征包括了其限定的所述诱导对牙龈卟啉单胞菌免疫应答的免疫原是嵌合牙龈卟啉单胞菌蛋白，其包含(i)SEQ ID No:27(KAS1)或SEQ ID No:28(KAS2)，以及 (ii)SEQ ID No:36(KsA1)或SEQ ID No:37(KLA1)。基于权利要求1具备创造性同样的理由，权利要求8也具备创造性。
从属权利要求2-7、9-16均直接或间接引用了权利要求1和8，在权利要求1和8具备创造性的前提下，这些权利要求也具备创造性。
驳回决定曾指出：免疫原诱导机体产生针对免疫原的抗体应答的核心在于免疫原上的表位肽，寻找免疫原上的表位肽是本领域的常规手段。对比文件2公开了利用牙龈卟啉单胞菌蛋白酶和粘附素的功能表位肽作为免疫原诱导预防牙龈卟啉单胞菌引起的牙龈骨损失，并具体公开了研究和获得表位肽的方法，以及一些表位肽的序列及针对这些表位肽的抗体的作用，其中PAS1K的序列在本申请所限定的KAS1肽之内（仅C末端缺少2个氨基酸残基），并且公开了有效的表位（参见对比文件2摘要，第3981-3982页的方法，表位分析，3984页图2中PAS1K），可见，本领域技术人员将表位肽定位到具体肽段并将蛋白酶-粘附素融合作为免疫原是本领域技术人员很容易实现的，且未获得预料不到的效果。
对此，合议组认为，虽然研究和获得表位肽的方法是已知的，但哪些表位肽能具有治疗效果却是不可预期的。对比文件2中没有公开本发明的KsA1、KAS2、KLA1表位肽，同时也没有公开权利要求中所述KsA1、KAS2与KLA1、KAS1的特定嵌合肽，在其揭示RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物的技术效果要优于其他表位肽的情况下，本申请提供了效果优于RgpA-Kgp蛋白酶-粘附素复合物的特定嵌合肽，相对于现有技术做出了实质性贡献，因此不付出创造性劳动很难在现有技术的基础上获得本发明的技术方案。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年12月06日对本申请作出的驳回决定。由原审查部门在本复审决定所针对文本的基础上继续进行审查程序。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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