发明创造名称：白介素-2融合蛋白及其用途
外观设计名称：
决定号：201875
决定日：2019-11-27
委内编号：1F261392
优先权日：2012-08-10
申请（专利）号：201380041053.1
申请日：2013-08-07
复审请求人：罗切格利卡特公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：唐慧
合议组组长：刘俊香
参审员：李晨
国际分类号：A61K47/48，A61K51/10，A61K38/20，C07K14/55，C12N15/62
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征时，如果现有技术给出了将上述区别特征应用到所述最接近的现有技术中以解决其技术问题的技术启示，则认为该技术方案是显而易见的，不具有突出的实质性特点，也就不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380041053.1，名称为“白介素-2融合蛋白及其用途”的发明专利申请。申请人为罗切格利卡特公司。本申请的申请日为2013年08月07日，优先权日为2012年08月10日，公开日为2015年04月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月11日以权利要求1-27不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2015年02月02日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请原始文件中文译文的说明书第1-240段（即第1-57页）、说明书附图图1-图23、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2017年06月07日提交的权利要求第1-27项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种融合蛋白，其包含：
(i)包含修饰的人IgG1亚类免疫球蛋白分子，与没有所述修饰的相应免疫球蛋白分子相比，该修饰降低免疫球蛋白分子对Fc受体的结合亲和力，和
(ii)两个白介素-2(IL-2)分子，
其中所述免疫球蛋白分子包含SEQ ID NO：9的重链可变区序列和SEQ ID NO：11的轻链可变区序列，且
其中所述免疫球蛋白分子在免疫球蛋白重链中包含氨基酸替代L234A、L235A和P329G(EU编号方式)。
2. 权利要求1的融合蛋白，其中所述Fc受体为Fcγ受体，特别是人Fcγ受体。
3. 权利要求1或2的融合蛋白，其中所述Fc受体为激活性Fc受体。
4. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中所述Fc受体选自下组：FcγRIIIa(CD16a)，FcγRI(CD64)，FcγRIIa(CD32)和FcαRI(CD89)。
5. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中所述Fc受体为FcγRIIIa，特别是人FcγRIIIa。
6. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中所述IL-2分子为野生型IL-2分子。
7. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中所述IL-2分子为人IL-2分子。
8. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中所述IL-2分子包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：3的序列，特别是SEQ ID NO：3的序列。
9. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中所述IL-2分子各自在它们的N末端氨基酸融合至所述免疫球蛋白分子的免疫球蛋白重链之一的C末端氨基酸，任选经由肽接头。
10. 前述权利要求任一项的融合蛋白，其中该融合蛋白包含SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：19的多肽序列。
11. 一种多核苷酸，其编码前述权利要求任一项的融合蛋白。
12. 一种包含权利要求11的多核苷酸的载体，特别是表达载体。
13. 一种宿主细胞，其包含权利要求11的多核苷酸或权利要求12的载体。
14. 一种生成融合蛋白的方法，
该融合蛋白包含：
(i)包含修饰的免疫球蛋白分子，与没有所述修饰的相应免疫球蛋白分子相比，该修饰降低免疫球蛋白分子对Fc受体的结合亲和力，和
(ii)两个白介素-2(IL-2)分子，
所述方法包括以下步骤：
(i)在适合于表达所述融合蛋白的条件下培养权利要求13的宿主细胞，并
(ii)回收所述融合蛋白。
15. 一种融合蛋白，其包含：
(i)包含修饰的免疫球蛋白分子，与没有所述修饰的相应免疫球蛋白分子相比，该修饰降低免疫球蛋白分子对Fc受体的结合亲和力；和
(ii)两个白介素-2(IL-2)分子，
该融合蛋白是通过权利要求14的方法生成的。
16. 一种药物组合物，其包含权利要求1至10或15中任一项的融合蛋白和药学可接受载剂。
17. 权利要求1至10或15中任一项的融合蛋白或权利要求16的药物组合物，其用作药物。
18. 权利要求1至10或15中任一项的融合蛋白或权利要求16的药物组合物，其用于治疗或预防自身免疫疾病。
19. 权利要求18的融合蛋白或药物组合物，其中所述自身免疫疾病选自下组：1型糖尿病，系统性红斑狼疮，克罗恩氏(Crohn)病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、湿疹、皮炎、哮喘、和多发性硬化症。
20. 权利要求1-10或15任一项的融合蛋白或权利要求16的药物组合物，其用于治疗或预防移植排斥或移植物抗宿主病。
21. 权利要求1-10或15中任一项的融合蛋白在制备用于治疗有此需要的个体中疾病的药物的用途，其中所述疾病为自身免疫疾病、移植排斥或移植物抗宿主病。
22. 权利要求21的用途，其中所述自身免疫疾病选自下组：1型糖尿病，系统性红斑狼疮，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、湿疹、皮炎、哮喘、和多发性硬化症。
23. 权利要求21或22的用途，其中所述个体为哺乳动物，特别是人。
24. 权利要求1-10或15任一项的融合蛋白，其用于在体外或在体内选择性激 活调节性T细胞。
25. 权利要求24的融合蛋白，其中所述激活包括诱导调节性T细胞增殖和/或在调节性T细胞中诱导IL-2受体信号传导。
26. 权利要求24或25的融合蛋白，其中在体外使用且以约1ng/mL或更少，特别是约0.1ng/mL或更少的浓度使用所述融合蛋白。
27. 权利要求24或25的融合蛋白，其中在体内使用且以约20μg/kg体重或更少，特别是约12μg/kg体重或更少，更特别是约6μg/kg体重或更少的剂量使用所述融合蛋白。”
驳回决定指出：权利要求1请求保护的融合蛋白与对比文件1（CN1291995A，公开日：2001年04月18日）公开的融合蛋白相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1融合蛋白中包含两个IL-2分子，而对比文件1中仅包含一个IL-2；（2）权利要求1限定了具体的免疫球蛋白分子的种类、氨基酸序列以及具体的氨基酸替代位点。基于此确定本申请实际要解决的技术问题是提供一种具体的免疫球蛋白突变位点使其具有降低的Fc受体结合亲和力并且效果更好的融合蛋白。针对区别特征（1），本领域技术人员均知道IL-2是一种重要生理功能的细胞因子，本领域技术人员能够想到为了提高所述融合蛋白的治疗效果，加入两分子的IL-2与修饰的免疫球蛋白分子进行融合。针对区别特征（2），在对比文件1已经公开了采用修饰的IgG1免疫球蛋白与IL-2融合能够提供降低结合亲和力的融合蛋白的基础上，本领域技术人员进一步对IgG1免疫球蛋白分子的种类、重链或轻链可变区序列进行选择，是根据实际应用的需要能够做出的，并且对比文件1中已经提供了可选的免疫球蛋白突变位点，Leu234、Leu235、Gly236、Gly237、Asn297和Pro331等，突变获得的免疫球蛋白均具有降低的Fc受体结合亲和力。对比文件2（“High Resolution Mapping of the Binding Site on Human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and Design of IgG1 Variants with Improved Binding to the FcγR”，Robert L. Shields 等，《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》，第276卷第9期，第6591-6604页，公开日：2001年03月02日）研究测定了人IgG1免疫球蛋白与人Fcγ受体（包括FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, 和FcRn受体）的结合位点，公开了免疫球蛋白的突变位点与受体结合亲和力之间的关系，所述突变位点包括L234、L235和P329等，也给出了可以进行突变位点氨基酸替代的具体种类，基于此本领域技术人员为了获得其他可选的突变位点以及免疫球蛋白分子，能够想到根据对比文件2中提供的试验手段，进行进一步的研究与选择。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2和上述本领域的普通技术知识和手段以获得权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求1所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1还公开了所述的Fc受体选自FcγRI、FcγRII和FcγRIII组成的组，融合蛋白中可以包含IL-2，具体的种类、表型、序列和融合方式的选择是本领域的一般选择，因此，从属权利要求2-10也不具备创造性。权利要求11-27要求保护的技术方案是本领域技术人员结合常规技术手段即可得到的，因此这些权利要求也不具备创造性。
申请人罗切格利卡特公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月21日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）权利要求涉及的含人IgG1免疫球蛋白分子和两个IL-2分子的融合蛋白，其中的免疫球蛋白是特定的，包含没有抗原特异性的重链可变区和轻链可变区，Fc区特定的氨基酸替代组合降低了对Fc受体的结合亲和性，使得免疫球蛋白分子不能特异性结合抗原，特别是人抗原，从而避免融合蛋白靶向除优选的携带IL-2受体的（T调节）细胞以外的细胞，可选择性激活调节T细胞，由此用于治疗和预防自身免疫疾病。而对比文件1涉及对FcR的结合降低的抗体-IL2融合蛋白，其导致循环半衰期延长，实施例及参考文献仅仅教导了刺激免疫应答且导致破坏癌细胞的抗体-IL2融合蛋白，使用的是肿瘤靶向性抗体来构建融合蛋白，靶向性抗体是至关重要的，并没有教导权利要求1的融合蛋白用于治疗自身免疫病的治疗性应用，更没有任何教导获得具有SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：11限定的特定重链和轻链可变区的抗体替换对比文件1的肿瘤靶向性抗体来开发用于治疗或预防自身免疫病的IL-2融合蛋白。对比文件2也不能弥补对比文件1的上述缺陷。（2）本申请表2的pSTAT5a激活的倍数变化证明与IgG-IL-2相比，Treg受到IgG-(IL-2)2优先扩充。请求保护的融合蛋白（“DP47GS IgG-(IL-2)2”）体外人以及猕猴全血测定中证明能够在极其有限的浓度活化Treg（见图8），而且比相应的只包含一个IL-2分子的融合蛋白（“DP47GS IgG-IL-2”）效力高5-10倍，尽管融合蛋白中IL-2与IgG的分子比只升高了2倍。在体内，施用6μg/kg（图16）或甚至低得多的剂量2和0.7μg/kg（图17）融合蛋白后Treg数目的大大增加及Treg中有力且延长的pSTAT5活化，但是对T效应/记忆细胞只有最低限度的影响（图17C）。相对只包含一个IL-2分子的融合蛋白（“DP47GS IgG-IL-2”）实现相同的效果需要超过4倍剂量（见图16D）。因此相对于对比文件1和对比文件2的结合权利要求1具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：本申请的发明构思在于融合蛋白中包含特定的可变区序列使得该免疫球蛋白分子不能特异性结合抗原，而对比文件1公开了通过对免疫球蛋白分子进行特定氨基酸突变从而降低对Fc受体的亲和力。同时对比文件1和对比文件2中均对免疫球蛋白的突变位点与受体结合亲和力之间的关系给出了明确教导，基于此本领域技术人员能够预期在对人IgG1亚类免疫球蛋白分子的对应氨基酸位点进行改造后，其能够降低对Fc受体的结合亲和力，进而影响后续的免疫应答。其次，本申请权利要求请求保护的产品权利要求，其并未限定与“选择性的对Treg的活化”相关的用途特征，同时根据本申请表2的数据可以看出采用两个IL-2分子获得的融合蛋白几乎对所有类型的T细胞都有显著作用，并不能得出所述融合蛋白选择性的活化Treg细胞。而图16测定的是Treg细胞数目的变化，也不能体现本申请的融合蛋白选择性作用于该细胞而不作用于其他类型免疫细胞。此外，连接两个IL-2分子所获得的效果强于一个IL-2分子，而在效果相同的情况下所需的剂量少于一个IL-2分子也是本领域技术人员能够合理预期的，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开的融合蛋白中包含两个IL-2分子，因此权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征仅在于权利要求1具体限定了融合蛋白含抗体免疫球蛋白IgG1，并限定了具体的轻、重链可变区以及具体的氨基酸替代位点和置换的氨基酸。由于本申请说明书并未记载选择IgG1和权利要求所述轻、重链可变区和氨基酸替代的融合蛋白所能实现的效果，因此基于上述区别技术特征确定权利要求1实际解决的技术问题是提供另一种具有降低的Fc受体结合亲和力的融合蛋白。对比文件1公开了以抗体为基础的融合蛋白包含至少部分Ig重链，Leu234、Leu235突变的免疫球蛋白具有降低的Fc受体结合亲和力；对比文件2公开了免疫球蛋白的突变位点与受体结合亲和力之间的关系，所述突变位点包括L234、L235和P329以及这些位点氨基酸替换成A（Ala）；本领域公知氨基酸Ala（A）与氨基酸Gly（G）性质相似，为解决上述技术问题本领域技术人员有动机选择所述抗体为IgG1以及不同的重链或轻链可变区序列，并进行L234A、L235A、P329A突变，因此权利要求1不具备创造性。在此基础上，相对于现有技术与常规技术手段的结合，权利要求2-27也不具备创造性。
复审请求人于2019年06月14日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求1包含的特定可变区和特定氨基酸取代的Fc区使融合蛋白不能与特异性抗原，特别是人抗原结合，从而避免了融合蛋白靶向除了优选的携带IL-2受体的细胞以外的细胞，并由说明书0110段和相关申请CN103649114A（WO2012/146628A1）的图39证明。本申请说明书第0110段明确记载了“包含这些可变区序列的免疫球蛋白分子不能够特异性结合抗原，特别是人抗原。它们缺乏对正常组织以及PBMC的结合，没有多反应性且通过成像不显示非特异性体内积累（数据未显示）”。虽然没有记载数据，但相关申请CN103649114A（WO2012/146628A1）详细记载了DP47的VH和VL的不靶向特性，附图39显示DP47不结合任何抗原，而所述的DP47的VH和VL序列与本申请权利要求1的VH和VL序列（即SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:11）相同。由此，本领域技术人员有能力验证含有所述重/轻链的融合蛋白是否能与人抗原结合。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查的文本
复审阶段，复审请求人未修改申请文件，因此本复审请求审查决定针对的文本与驳回决定针对的文本相同，即2015年02月02日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请原始文件中文译文的说明书第1-240段（即第1-57页）、说明书附图图1-图23、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2017年06月07日提交的权利要求第1-27项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征时，如果现有技术给出了将上述区别特征应用到所述最接近的现有技术中以解决其技术问题的技术启示，则认为该技术方案是显而易见的，不具有突出的实质性特点，也就不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护“一种融合蛋白，其包含：(i)包含修饰的人IgG1亚类免疫球蛋白分子，与没有所述修饰的相应免疫球蛋白分子相比，该修饰降低免疫球蛋白分子对Fc受体的结合亲和力，和 (ii)两个白介素-2(IL-2)分子，其中所述免疫球蛋白分子包含SEQ ID NO：9的重链可变区序列和SEQ ID NO：11的轻链可变区序列，且其中所述免疫球蛋白分子在免疫球蛋白重链中包含氨基酸替代L234A、L235A和P329G(EU编号方式)”。 对比文件1公开了一种以抗体为基础的融合蛋白，其缺乏结合免疫球蛋白Fc受体的能力，这是由于用于融合蛋白构建的抗体同种型或通过通常结合Fc受体的抗体同种型的定向诱变所导致的结果（参见说明书摘要）。具体的：所述融合蛋白包括对Fc受体具有极大地降低的结合亲和性的至少部分免疫球蛋白(Ig) 重链，所述的部分重链上连接有第二种非-Ig蛋白，所述的以抗体为基础的融合蛋白在体内具有比未连接的第二种非-Ig蛋白更长的循环衰期。所述的部分重链包括具有在一个或多个氨基酸上发生突变或缺失的至少部分IgG1恒定区，所述的氨基酸选自Leu234、Leu235、Gly236、Gly237、Asn297和Pro331组成的组。所述第二种非-Ig蛋白可以是白细胞介素-2。故对比文件1已经公开了一种融合蛋白，其包含具有突变氨基酸残基的IgG1亚类免疫球蛋白分子（相当于本申请中的“修饰的IgG1亚类免疫球蛋白分子”），其具有对Fc受体极大的降低的结合亲和力（相当于公开了“与没有所述修饰的相应免疫球蛋白分子相比，该修饰降低免疫球蛋白分子对Fc受体的结合亲和力”），以及白细胞介素-2。此外，对比文件1的图3公开了制备抗体-IL2融合蛋白时构建体的图谱，该构建体被引入骨髓瘤细胞表达所述融合蛋白。由图3可见IL2连接在重链C末端，且重链中含有CH3，而本领域技术人员公知抗体中因含CH3片段使得表达的重链可自聚化形成二聚体有助于组装成完整的抗体，因此可以推知对比文件1公开的抗体-IL2融合蛋白含有2个IL2分子（参见权利要求1、3和10，图3，实施例1）。由此可见，权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：权利要求1具体限定了融合蛋白含抗体免疫球蛋白IgG1，并限定了具体的轻链可变区为SEQ ID NO:11、重链可变区序列为SEQ ID NO:9，以及具体的氨基酸替代位点和置换的氨基酸。由于本申请说明书并未记载选择IgG1和权利要求所述轻、重链可变区和氨基酸替代的融合蛋白所能实现的效果，因此基于上述区别特征确定权利要求1实际解决的技术问题是提供另一种具有降低的Fc受体结合亲和力的融合蛋白。在对比文件1公开的以抗体为基础的融合蛋白包含至少部分Ig重链的基础上，为解决上述技术问题本领域技术人员有动机选择所述抗体为IgG1以及不同的重链或轻链可变区序列。此外，对比文件1提供了可选的免疫球蛋白突变位点，包括Leu234、Leu235，其突变获得的免疫球蛋白均具有降低的Fc受体结合亲和力（参见权利要求3）。对比文件2对人IgG1免疫球蛋白与人Fcγ受体（包括FcγRI， FcγRIIA， FcγRIIB，FcγRIIIA， 和FcRn受体）的结合位点进行了研究测定，发现某些结合位点的残基的变化会使对Fcγ受体的结合亲和力消失（参见第6591页左栏第1段），这些残基被突变为Ala（参见第6592页左栏第15-16行），表1中给出了具体的突变位点对各受体结合亲和力的测定，其中第1类测定的突变后的免疫球蛋白，其能够使对Fcγ受体的结合亲和力降低，其突变位点包括L234V、L235A和P329A等。P329A位点的突变显示出相对温和的对Fcγ受体结合亲和力的降低（第6594页右栏第3段）。也就是说，对比文件2公开了免疫球蛋白的突变位点与受体结合亲和力之间的关系，并公开了所述突变位点包括L234、L235和P329以及这些位点氨基酸替换成A（Ala），因此为了解决上述技术问题本领域技术人员容易想到进行L234A、L235A突变，并且本领域技术人员公知氨基酸A（Ala）与氨基酸G（Gly）性质相似，可彼此替换，在对比文件2公开了P329A的基础上也容易想到P329G的替换。综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2和上述本领域的普通技术知识和手段以获得权利要求1所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求1所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-5限定了Fc受体的种类。然而对比文件1中还公开了所述的Fc受体选自FcγRI、 FcγRII和FcγRIII组成的组（参见权利要求6）。同时对Fc受体更具体种类的选择，是本领域技术人员根据实际应用的需要能够做出的，其属于本领域的一般性选择。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6-8进一步限定了IL-2分子的具体种类及序列，权利要求9-10限定了IL-2分子与免疫球蛋白的融合方式以及具体多肽序列。对比文件1已经公开了融合蛋白中可以包含IL-2，基于此本领域技术人员能够想到对其具体表型以及序列进行选择，此外，对其具体融合方式以及获得的多肽序列的选择也属于本领域的一般性选择。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11请求保护一种多核苷酸，权利要求12请求保护一种包含权利要求11的多核苷酸的载体，权利要求13请求保护一种宿主细胞，在其引用的融合蛋白不具备创造性的基础上，本领域技术人员能够想到为了获得所述融合蛋白对编码所述蛋白的多核苷酸进行测定，并对后续表达的载体、宿主细胞等作出相关的选择，其属于本领域的一般性选择。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2和上述本领域的普通技术知识和手段以获得权利要求11-13所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求11-13所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14请求保护一种生成融合蛋白的方法，权利要求15请求保护一种融合蛋白，在其引用的融合蛋白不具备创造性的基础上，本领域技术人员能够想到采用本领域常规的融合方法对其进行生产，其属于本领域的一般性选择。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2和上述本领域的常规技术手段以获得权利要求14-15所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求14-15所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16请求保护一种药物组合物，权利要求17-20对融合蛋白或药物组合物的具体用途、治疗疾病作了进一步限定，权利要求24-27对融合蛋白的用途、体内体外用量作了限定。在其引用的融合蛋白不具备创造性的基础上，本领域技术人员能够想到根据融合蛋白中IL-2的生理活性将其制备成便于临床应用的药物组合物形式，其属于本领域的一般性选择。此外，所述融合蛋白或药物组合物的具体用途、治疗的疾病以及体内体外用量均是由其中的细胞因子IL-2的性质所决定的，其并不能使所述融合蛋白或药物组合物进一步区别于对比文件。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2和上述本领域的普通技术知识和手段以获得权利要求16-20、24-27所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求16-20、24-27所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求21请求保护权利要求1-10或15中任一项的融合蛋白在制备用于治疗有此需要的个体中疾病的药物的用途。权利要求22-23对疾病种类、给药对象作了进一步限定。在其引用的融合蛋白不具备创造性的基础上，本领域技术人员根据融合蛋白中IL-2的生理活性能够想到将其制备成便于临床应用的药物形式，其属于本领域的一般性选择。此外，进一步对所治疗的疾病种类以及给药对象的选择也是本领域技术人员在现有技术的基础上能够做出的。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2和上述本领域的普通技术知识和手段以获得权利要求21-23所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，因此该权利要求21-23所要求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见，合议组认为：对比文件1公开的融合蛋白同样具有与Fc受体结合亲和性降低的特性，因此本领域技术人员可以合理预期其同样可以避免或减少与Fc受体的结合，从而避免融合蛋白靶向表达Fc受体而非优选的带有IL-2受体的细胞。至于融合蛋白中的轻、重链可变区，本申请并没有给出实验数据证明具有权利要求所述SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:11的重链和轻链可变区的融合蛋白是否不与人抗原结合。至于复审请求人提供的相关申请CN103649114A（WO2012/146628A1），其公开日为2012年11月01日，在本申请优先权日（2012年08月10日）之后，申请日（2013年08月03日）之前。如同本申请一样，本申请优先权文本中虽然也记载了包含权利要求所述重、轻链可变区的免疫球蛋白分子不能够特异性结合抗原，特别是人抗原，它们缺乏对正常组织即PBMC的结合，没有多反应性且体内成像显示无非特异性积累，但说明书中并未显示相关数据（参见说明书，尤其第0092段），即本申请的优先权文本中也没有记载含有权利要求所述SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:11的融合蛋白不与人抗原结合的效果数据。由于本申请享有上述优先权文本的优先权日，而无论在优先权文本还是本申请文本均没有效果数据证明本申请权利要求相对于现有技术取得了声称的技术效果，复审请求人提供的相关申请CN103649114A（WO2012/146628A1）的公开日又是在本申请优先权日之后，因此该相关申请不能用于证明在本申请优先权之日，权利要求所述SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:11的融合蛋白不与人抗原结合的效果已被发现和证实，因此，复审请求人主张的该效果不能被接受。复审请求人有关创造性的抗辩理由不能被接受。
基于上述事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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