发明创造名称：一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法
外观设计名称：
决定号：198985
决定日：2019-11-26
委内编号：1F264129
优先权日：
申请（专利）号：201610604295.2
申请日：2016-07-28
复审请求人：安徽赛迪生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张靖
合议组组长：周元
参审员：李勇
国际分类号：C07D487/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610604295.2，名称为“一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为安徽赛迪生物科技有限公司。本申请的申请日为2016年07月28日，公开日为2016年10月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月10日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-3不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2018年05月16日提交的权利要求第1-3项，2018年01月04日提交的说明书第1-3页（即第[0001]-[0022]段）以及申请日2016年07月28日提交的说明书附图图1、说明书摘要和摘要附图。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
S1：将4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产物；
S2：将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮；
步骤S1中：先将叔丁醇、水和THF混匀，随后加入4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺搅拌进行溴化反应，溴化反应结束后将反应物倒入冰水中，充分搅拌后过滤，过滤后的滤饼经清洗、烘干制得中间产物；
步骤S2中：先将中间产物、THF、氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，冰水降温后分批加入锌粉，控制反应温度小于10℃，锌粉加完后继续搅拌反应，反应结束后进行过滤，过滤后的滤液加入石油醚，充分搅拌后再次进行过滤且将回收的滤液进行静置分层，静置分层后回收有机相，将分离的有机相旋干即可得到4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮。
2. 根据权利要求1所述的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S1中：先将300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混匀，随后加入250g的4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，N-溴代琥珀酰亚胺加入的总量为869g。
3. 根据权利要求1所述的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S2中：先将157g的中间产物、600ml的THF、600ml的氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，锌粉加入的总量为97.7g。”
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1 (CN101014345A，公开日为2007年08月08日）的区别在于：步骤1中使用的溴化试剂不一样，且两个步骤中反应溶剂体系、温度、后处理等具体条件也有所不同。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种后处理简单的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法。对比文件2（WO2012082997A1，公开日为2012年06月21日）公开了在对吡咯并嘧啶类化合物的吡咯环双键进行溴代氧化的过程中，采用NBS／叔丁醇／水体系比使用氢溴化过溴化吡啶收率要高得多，而本申请和对比文件2化合物结构不同之处不参与反应位点，因此本领域技术人员可以将该溴化体系用于本申请中，此外，对于不同的工艺条件，本领域技术人员可以在对比文件2公开内容的基础上调整获得。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合对比文件2及本领域的常规实验手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-3的附加特征是本领域技术人员通过常规实验手段即可获得的，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性。（2）对申请人的意见陈述，驳回决定认为：申请人并没有进行实质答复。
申请人安徽赛迪生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月19日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书的修改文本（1页共3项），根据实施例1和说明书第[0011]段的记载，在权利要求1中增加技术特征“降温至5℃”、“叔丁醇、水和THF按照300∶120∶1000的体积比混匀”。
复审请求人认为：
(1)本申请提供的是一种完全不同于对比文件1的制备方法，原料、工艺条件均不同，并且通过计算可知，本申请中收率可达96.4％。本申请实际要解决的技术问题是：提供一种操作更加简便、收率更高的、可以放大生产的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法。
(2)虽然对比文件1和本申请中在第一步所用的基础原料均为N-溴代琥珀酰亚胺，但是其所采用的溴化剂、溶剂和反应条件均不相同。对比文件1的溴化体系存在大量缺陷，其也未给出采用其他溴化剂、溶剂进行溴化处理来提高产率和简化后处理操作的技术启示、教导和动机。而本申请中，采用N-溴代琥珀酰亚胺作为溴化剂，反应速度快、收率高，不会生成油稠状固体，便于提纯，因此后处理简单并且可以进行放大生产。对比文件2中虽然公开了采用NBS作为溴化剂比氢溴化过溴化吡啶作为溴化剂能够提高4-（2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d］嘧啶-4-基）吗琳的溴化氧化的生成率，但是对比文件2中溴化氧化的基础原料与本申请中的4-氯吡咯并嘧啶是完全不同的化合物，一者是吗琳化合物，另一者是吡咯并嘧啶化合物，两者基本的核心部分完全不同，很明显本领域技术人员无法根据一个基本核心（基本的环）完全不同的化合物的制备方法及其影响趋势预测另一基本核心完全不同的化合物的制备方法和影响趋势。因此，对比文件2中并未给出采用NBS作为溴化剂提高4-氯吡咯并嘧啶化合物进行溴代氧化的生成率、反应速率以及便于后续纯化处理的技术启示。
(3)本申请中的溶剂并不是简单的选择和替换。4-氯吡咯并嘧啶在绝大多数溶剂中都不溶解，如果仅用叔丁醇单一溶剂，原料几乎不溶解，使得反应速度慢、反应不完全，生成的产物难以纯化处理。本申请采用叔丁醇、水、TFH的混合物作为溶剂，通过引入TFH，促进4-氯吡咯并嘧啶溶解，加入溴化剂后，反应快速进行、不会存在包覆的现象，反应完全、产率高、更易于进行提纯。因此，其溶剂并不是一种常规的选择，而是用于提高反应速度、产率和便于纯化处理的而特别研发获取得到。对比文件2的基础原料可以很好的溶于叔丁醇、水混合溶剂体系，其生成率可达99.4％，但本申请中的基础反应物是无法在叔丁醇、水混合溶剂体系很好的溶解。同时，对比文件2中也未给出对于完全不同基础核心的物质（比文件1中4-氯吡咯并嘧啶）如何提供可靠的溶剂体系用以提高其溴代氧化反应的速率、产率和便于后续纯化处理的技术启示、教导和动机。
(4)对于溴代氧化反应，反应温度的控制尤为重要，其决定是否能够得到目标产物。对比文件1中反应温度可以控制在40℃。对比文件2中30℃是基础原料与NBS溴化剂进行溴化氧化反应时的最佳温度。本领域技术人员无法依据对比文件1、2中的公开的技术方案明确得知：采用4-氯吡咯并嘧啶作为基础原料、NBS作为溴化剂在30-40℃进行反应时能够进行高得率的溴代氧化。在采用NBS对4-氯吡咯并嘧啶进行氧化时，若反应温度过高，则会生成开环的杂质，无法得到目的产物。对比文件2中由于在吗琳上引入2,4-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d］嘧啶，改变了原有吡咯并嘧啶的性质，因此可以在高温的环境下进行溴代氧化，本领域技术人员无法预知不将吡咯并嘧啶引入吗琳上而直接采用NBS进行溴代氧化的结果。因此，本申请中反应条件并不是依靠对比文件1、2中公开的内容进行常规选择而能得到的。另外，本申请得率可达99.4％、纯化操作简单，可用于实际生产放大，因此产生了显著有益的效果，具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
S1：将4-氯吡咯并嘧啶和N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应，分离纯化处理得到中间产物；
S2：将中间产物和锌粉进行反应，分离纯化处理得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮；
步骤S1中：先将叔丁醇、水和THF混匀，随后加入4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温至5℃，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺搅拌进行溴化反应，溴化反应结束后将反应物倒入冰水中，充分搅拌后过滤，过滤后的滤饼经清洗、烘干制得中间产物；叔丁醇、水和THF按照300∶120∶1000的体积比混匀；
步骤S2中：先将中间产物、THF、氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，冰水降温后分批加入锌粉，控制反应温度小于10℃，锌粉加完后继续搅拌反应，反应结束后进行过滤，过滤后的滤液加入石油醚，充分搅拌后再次进行过滤且将回收的滤液进行静置分层，静置分层后回收有机相，将分离的有机相旋干即可得到4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮。
2. 根据权利要求1所述的合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S1中：先将300ml的叔丁醇、120ml的水和1L的THF混匀，随后加入250g的4-氯吡咯并嘧啶搅拌溶解并降温，N-溴代琥珀酰亚胺加入的总量为869g。
3. 根据权利要求1所述的合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，其特征在于，步骤S2中：先将157g的中间产物、600ml的THF、600ml的氯化铵饱和水溶液搅拌混匀，锌粉加入的总量为97.7g。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件1并未公开收率，不能直接对比，而且原说明书的中间体结构式有误，313.38是按原错误的结构式计算的，经计算，本申请实施例1第一步实际收率为92.2%；审查员在驳回中认定的技术问题是提供一种后处理简单的该化合物的制备方法，并针对此进行了评述，对比文件1的工艺未必不可放大生产。第二步反应后虽然本申请后处理较对比文件1、对比文件2简单，但第二步的反应条件本申请与对比文件1几乎一致，本申请并未记载第二步将对比文件的过柱纯化替换为简单后处理纯化时所得产品的纯度如何，当不需要较高纯度时，可以省却不利于工业化的过柱纯化。（2）对于溴化剂，对比文件2对于同一反应对比了使用NBS和三溴化吡啶（即对比文件1使用的溴化剂），使用NBS时收率明显提高，给出了相应的技术启示；另外，对比文件1也未公开其中间体产物是油稠状的，对比文件1滴加完溴化剂后反应2小时，本申请实施例1是反应3小时（而且权利要求1未限定反应时间），对比文件1公开方法的第一步后处理也仅经简单的萃取、浓缩等操作，复审请求人并未证明其比对比文件1在这些方面存在优势。（3）对比文件2公开的化合物结构核心显然是吡咯并嘧啶环系，吗啉环仅是其4位上的简单单环取代，对比文件2结构相似，反应类型相同，本领域技术人员考虑对比文件2对于溴化剂筛选得出截然不同技术效果后，不难结合其给出的相应教导。（4）对比文件2公开了叔丁醇和水的溶剂体系，对于额外加入THF，溶剂的选择也并非毫无依据，对比文件1和对比文件2第二步的溶剂均包含THF和水，当采用叔丁醇和水溶解性不好时，可以想到加入THF，并对温度进行常规调整。申请人修改后的申请文件结合其所申述的理由仍不足以克服其问题，同时也未给出有力的证据，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别特征是：①步骤S1中使用的溴化试剂不一样，权利要求1使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，而对比文件1使用氢溴化过溴化吡啶；②步骤S1和S2中的反应溶剂体系、温度、后处理等具体条件也有所不同。本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种可工业化生产的4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮合成方法，其收率达到90%以上，所采用的技术手段是使用NBS作为溴化试剂。对比文件2给出了采用NBS/叔丁醇/水体系比使用氢溴化过溴化吡啶收率要高得多的教导，其收率达到了99.6%，而使用氢溴化过溴化吡啶的收率仅为53%，本领域技术人员能够基于对比文件2，采用NBS代替氢溴化过溴化吡啶作为溴化试剂用于提高收率进而使该工艺可以应用于工业化生产。至于反应条件，在对比文件1和2的基础上，结合本领域的常规实验手段，本领域技术人员可以进行合理的选择和调整，所产生的技术效果是可以预期的。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域常规实验手段获得权利要求1要求保护的技术方案显而易见的。权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-3的附加技术特征通过本领域常规实验手段即可获得，也不具备创造性。（2）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：①本申请与对比文件1在收率方面无法进行有效比较，本申请实施例1第一步反应的收率经计算并非复审请求人所强调的96.4%或99.4%，原说明书的中间体结构式有误， 313.38是复审请求人按原错误的结构式计算得到，本申请实施例1第一步实际收率为92.2%，而且本申请实施例1中并未记载产物的纯度，因而纯化后的产物收率相应地会比上述计算得到的收率要低。两者均是通过溴化试剂溴化反应后再与锌反应得到目标产物，仅仅是产物后处理的手段有所不同；就原料而言，对比文件1的原料与本申请相同，且氢溴化过溴化吡啶和N-溴代琥珀酰亚胺均是本领域常用的价格低廉的溴化试剂，属于易得且价廉的原料。因此，本申请实际解决的技术问题是提供一种其收率达到90%以上，可工业化生产的4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮合成方法。②对于溴化剂，虽然对比文件1采用氢溴化过溴化吡啶做溴化试剂，但对比文件1并未公开其中间体产物是油稠状的，也没有记载中间体产物的收率、纯度以及原料的转化率；对比文件1滴加完溴化剂后反应3小时（之后加入附加量溴化剂再反应2小时仅仅是为了使反应更充分的进行，而是否过量取决于实际操作条件，例如生产成本、产品质量需求以及产物后处理及物料的回收等），而本申请实施例1的反应时间也是3小时，在反应速率上并没有体现出优势；此外，本申请与对比文件1均是分批加入溴化剂，对于是否可以放大进行工业化生产，对比文件1并没有明确记载，而本申请实施例1同样也是实验室规模，并未将其应用于工业化生产中。虽然本申请的第一步后处理与对比文件1相比有所不同，但所用的处理手段均是本领域惯用的纯化方式，根据实际操作条件选择合适的纯化方式属于本领域常规实验手段，所产生的技术效果是可以预期的。此外，对比文件2公开的化合物结构核心显然是吡咯并嘧啶环系，吗啉环仅是其4位上的简单单环取代，本申请化合物与对比文件2的化合物具有相同的核心结构，且反应机理相同，均属于在吡咯并嘧啶类化合物的吡咯环双键进行溴代氧化反应，对比文件2给出了使用使用NBS溴化时的收率明显高于三溴化吡啶的教导。因此，本领域技术人员有动机选择NBS用做溴化剂以达到提高产率、适于工业化的目的。③对于溶剂的选择对比文件1并未记载原料几乎不溶、加入溴化剂后反应就会存在包覆、反应速度慢、反应不完全、产物难以纯化处理等问题，因此没有证据证明溶剂的选择不是一种常规的选择。对于额外加入THF，，对比文件1和对比文件2第二步的溶剂均包含THF和水，当采用叔丁醇和水溶解性不好时，可以想到加入THF，由此可以获得相当的或者更优的反应效果是可以合理预期的。即使对比文件没有相应的教导，本领域技术人员在面对需要溶解一种化合物时，也完全可以按照反应溶剂选择的要求，根据化合物的极性等选择出合适的溶剂，这无需花费创造性劳动。④虽然复审请求人强调步骤S1中的添加温度需控制在10℃，但本申请文件中并没有记载该温度的选择对反应的影响，也没有证据证明选择其他温度进行反应时会不利于反应的进行，。反应温度取决于实际操作条件，本申请的原料、溴化剂以及溶剂已在对比文件1和2中得到应用，在对比文件1和2的基础上结合本领域的常规实验手段，选择合适的反应温度对本领域技术人员而言是显而易见的，对比文件1和2均属于在本申请的申请日之前公开的现有技术，任何公众均可查询获得，并不会对本申请文件的撰写造成任何无法预知的影响。根据先申请制原则，反应的所有技术效果都应记载在原始申请文件中，所有后补交的数据或实验现象等均不能采信用于证明创造性。因此，申请人在意见陈述中提出的所有反应现象等合议组不与采信。合议组对于复审请求人的主张不予支持。权利要求1-3不具备创造性。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年08月19日提交了意见陈述书，并修改申请文件，将原说明书实施例1中记载的技术方案作为新的权利要求1，新修改的权利要求1如下：
“1. 一种合成4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-酮的方法，包括如下操作：
向装有搅拌机械的5L的四口烧瓶中加入300ml叔丁醇、120ml水、1L的THF，然后加入4-氯吡咯并嘧啶250g，搅拌呈黑色溶液，少量原料不溶，降温至5℃，分批添加NBS，溶液变成灰白色，NBS加入总量为869g，添加过快，易冲料，温度控制在10℃以下，溶液PH强酸性，快要添加完毕时，溶液由灰白色变成黄色溶液，同时有固体析出，添加完毕后15℃搅拌反应3h，HPLC 220nm无原料，然后将反应体系倒入冰水中(相对于THF的6v，其中有20％的冰块)，搅拌1小时后过滤，滤饼用300ml水打洗2次，每次30min，打洗后用200ml水漂洗，随后烘干得492g黄色固体；
将157g中间产物投入3L四口瓶中，加入600ml THF和600ml氯化铵饱和水溶液，机械搅拌，搅拌下冰水降温，待降至5℃以下，开始分批添加锌粉，控制锌粉加入速度，使反应温度维持在10℃以下，自然回至室温，加完锌粉继续搅拌3小时，锌粉加入总量为97.7g。反应结束后将体系过滤，滤液加入1.2L石油醚，搅拌过滤，滤液分层，分离出的有机相旋干，水相用2L的乙酸乙酯萃取3次回收里面的有机物并干燥，得到产品：64g黄褐色固体。”
复审请求人认为：①本申请说明书中记载了“……随后烘干得4929黄色固体（湿品）。HPLC：254nm、60：40、中性、100％……”，因此中间产物是纯相中间产物，并且本申请说明书中记载了“……得到产品：649黄褐色固体，产品的图谱如图1所示……”，以及由附图1可知，其为纯相单一产物。因此，计算的产率就为实际产率。
对比文件1虽然没有给出具体的产率，但是依据对比文件1中数据记载，仍可以得出对比文件1的产率为56.8％。计算过程为：
（2.5÷153.57）×327.45=5.33
（3.03÷5.33）×1OO％=56.8％
因此，本申请相对于对比文件1实际要解决的问题是如何提供一种能够有效提高产率至92％以上，操作更加简便的生产工艺。
②虽然对比文件2中和本申请公开的化合物上均含有吡咯并嘧啶环形，但是明显对比文件2中核心是吗琳，吡咯并嘧啶环只是吗琳上的一个取代基，两者化合物的性质存在明显的不同。对比文件2的基础原料可以很好的溶于叔丁醇、水混合溶剂体系，但本申请中的基础反应物是无法在叔丁醇、水混合溶剂体系很好的溶解。同时并且对比文件2中也未给出当其反应为4-氯吡咯并嘧啶时，如何选择反应体系和反应条件进行反应，用以解决本发明技术问题。
本申请说明书中明确记载到“……降温至5℃，分批添加NBS，溶液变成灰白色，NBS加入总量为8699。添加过快，易冲料，温度控制在10℃以下，溶液PH强酸性，快要添加完毕时，溶液由灰白色变成黄色溶液，同时有固体析出……”。其为本发明的核心，本申请中进行了重点说明和指出。而审查员认为其为常规技术手段，复审请求人持有质疑，请审查员给出相应的证明依据。
本申请中的溶剂并不是简单的选择和替换。如果仅用叔丁醇单一溶剂，本申请原料几乎不溶解，加入溴化剂后反应就会存在包覆，使得反应速度慢、反应不完全，生成的产物难以纯化处理。因此本申请中，采用叔丁醇、水、TFH的混合物作为溶剂，通过引入TFH，促进4-氯吡咯并嘧啶溶解，使得基础原料都溶解在溶剂中，这样加入溴化剂后，反应快速进行、不会存在包覆的现象，反应完全、产率高、更易于进行提纯。因此，其溶剂并不是一种常规的选择，而是用于提高反应速度、产率和便于纯化处理的而特别研发获取得到。
采用4-氯吡咯并嘧啶作为基础原料、开始添加NBS时，温度需控制在10℃以下，如果添加温度超过20℃，生成很少量固体，绝大部分是HPLC不出峰的棕色油状物，过滤几乎没有产物。这也从反面证明，本申请中反应条件并不是结合对比文件1、2所能得出。虽然本申请文件中未记载这部分内容，但是这是复审请求人在研发时的实验现象，由于无法预知审查员在后检索的对比文件，因此无法针对未知的结果而在申请时撰写上相应的内容。
在采用NBS对4-氯吡咯并嘧啶进行氧化时，若反应温度过高，则会生成开环的杂质，无法得到目的产物。对比文件2中由于在吗琳上引入2,4-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d］嘧啶，改变了原有吡咯并嘧啶的性质，因此可以在高温的环境下进行溴代氧化，本领域技术人员无法预知不将吡咯并嘧啶引入吗琳上而直接采用NBS进行溴代氧化的结果。因此，本申请中反应条件并不是依靠对比文件1、2中公开的内容进行常规选择而能得到的。
另外，本申请相对于现有技术产生了预料不到的技术效果。在“量”上产生了质的变化，取得了预料不到的技术效果，因此，符合专利法22条3款的规定，具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
（1）审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人修改了申请文本（1页共3项），经审查，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审决定所依据的文本为：复审请求人于2019年08月19日提交的权利要求第1-3项，于2018年01月04日提交的说明书第1-3页（即第[0001]-[0022]段）以及申请日2016年07月28日提交的说明书附图图1、说明书摘要和摘要附图。
（2）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征时，应判断现有技术是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
1.就本案而言，权利要求1要求保护一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法（详见案由部分）。
对比文件1公开了一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，具体如下（参见对比文件1说明书第50页步骤A-B）：
步骤A.5,5-二溴-4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
向搅动的40℃的6-氯-7-氮杂嘌呤(2.5g，16.3mmol)的叔丁醇(100 mL)溶液中，分3份加入氢溴化过溴化吡啶(15.6g，48.8mmol)。3小时后，再加入附加量的氢溴化过溴化吡啶(5.19g，16.3mmol)。再过2小时后，在真空中浓缩反应混合液，然后在EtOAc和H2O之间分配。用EtOAc(2×)萃取水溶液，并将合并后的有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩，得到标题化合物。
步骤B. 4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
向步骤A的5，5-二溴-4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3.03g，9.26mmol)的THF(20mL)和饱和氯化铵水(5mL)的溶液中加入锌(6.05g，92.56mmol)。3小时后，将反应混合液在真空中浓缩，并使用反相C18柱，90:10:0.1～5:95:0.1的H2O:CH3CN:CF3CO2H梯度洗脱剂，经HPLC纯化。冻干得到标题化合物。
权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：（1）第一步反应中使用的溴化试剂不一样，权利要求1使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，而对比文件1使用氢溴化过溴化吡啶；（2）两步反应中的反应溶剂体系、温度、后处理等具体条件也有所不同。
根据本申请说明书的记载，“4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮是治疗偏头痛药和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的关键中间体。目前合成路线较多，均存在工艺无法放大，路线烦琐，合成率低等缺陷，因此有必要提供一种新的合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，对上述缺陷进行克服”（参见本申请说明书第[0002]段）。本申请提供一种合成4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮的方法，目标产物合成率高，并且工艺路线可以进行放大，原料易得且价格低，合成路线简单，可以进行工业化生产（参见本申请说明书第[0012]段）。说明书实施例1给出了第一步制备得到的中间体492g，经计算产率约为92.2%，且实施例1为实验室规模。
由于对比文件1并没有记载产物收率，本申请相对于对比文件1在收率方面无法进行有效比较；在合成路线上，两者均是通过溴化试剂溴化反应后再与锌反应得到目标产物，仅仅是产物后处理的方式有所不同；就原料而言，对比文件1的原料与本申请相同，且氢溴化过溴化吡啶和N-溴代琥珀酰亚胺均是本领域常用的价格低廉的溴化试剂，属于易得且价廉的原料。综上，与对比文件1相比本申请并没有解决说明书中所声称的技术问题。因此，本申请实际解决的技术问题为提供一种可工业化生产的4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮合成方法，其收率达到90%以上，所采用的技术手段是使用NBS作为溴化试剂。
对于上述区别特征，对比文件2公开了如下一种中间体的制备方法（参见对比文件2实施例101）：
步骤3：在RT向4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉 (1.46g，5.78mmol)在叔丁醇(50mL)和水(20mL)中的搅拌的混合物添加 NBS(3.08g，17.33mmol)。将反应混合物在30℃搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到2.45g(99.4%)7,7-二溴-2-氯-5-甲基-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮，为固体。
步骤4：在0℃，向在2M氯化铵水溶液(9.96mL，19.9mmol)和THF(40mL)中的7,7-二溴-2-氯-5-甲基-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮(1.70g，3.99mmol)添加锌粉(573.4mg，8.775mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用DCM(40mL)稀释。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。分离各层，将有机层用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到679mg(63.4%)2-氯-5-甲基-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6(7H)-酮固体。
由上述内容可以看出，在对吡咯并嘧啶类化合物的吡咯环双键进行溴代氧化的过程中，可以采用NBS/叔丁醇/水体系和氢溴化过溴化吡啶体系两种合成路线，而且对比文件2明确给出了采用NBS/叔丁醇/水体系比使用氢溴化过溴化吡啶收率要高得多的教导，其收率达到了99.6%，而使用氢溴化过溴化吡啶的收率仅为53%，本申请和对比文件2均涉及吡咯并嘧啶类化合物的吡咯环双键溴代氧化反应，属于相同的技术领域，因此，在面对本申请的技术问题时，本领域技术人员能够借鉴对比文件2的反应方法/条件，采用NBS代替氢溴化过溴化吡啶作为溴化试剂用于提高收率进而使该工艺可以应用于工业化生产。
至于反应条件，对比文件1和2公开内容如前所述，在溶剂的使用上，本申请叔丁醇和水的比例与对比文件2一致，而在反应过程中选择一种或一种以上有机溶剂属于本领域常规手段，即根据物料溶解性等理化性质，本领域技术人员可以根据需要选择加入其它有机溶剂，对比文件1和2在第二步反应中均使用了THF，因此，上述对比文件给出了相应技术启示，可以在第一步反应中，在叔丁醇和水的溶剂体系中选择添加THF；在加料方式、投料摩尔比以及后处理的具体操作等条件上，在对比文件1和2的基础上，结合本领域的常规实验手段，本领域技术人员可以进行合理的选择和调整，所产生的技术效果是可以预期的；至于反应过程中呈现出的物料颜色、状态等变化则取决于实际操作条件（包括反应物的物化性质、反应形式等），是反应进行过程中客观存在，这些并不属于对本申请对现有技术做出的技术贡献。
对于反应温度，本申请文件中并没有记载该温度的选择会对反应效果带来何种影响，其通常取决于实际操作条件（例如反应物料的物化性质等） 来进行选择，本申请的原料、溴化剂以及溶剂不仅是本领域已知的，同时也已经在对比文件1和2中得到应用，在对比文件1和2的基础上结合本领域的常规实验手段，选择合适的反应温度对本领域技术人员而言是显而易见的。
因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域常规实验手段获得权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
（3） 针对复审请求人意见的答复
针对复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书使的主张（详见案由部分），合议组认为：
① 对比文件1并未给出中间产物及目标产物的产量，3.03g只是表示第一步得到的中间产物作为原料用于第二步反应时的用量，是第一步反应得到的中间产物的一部分，并不代表反应得到的中间产物的全部产量，因此，依据该数值计算中间产物的收率是不适合的，进而也不能证明本申请相对于对比文件1的产率得到了明显提升。此外，本申请说明书中记载的中间体的HPLC数据及产品图谱图1只能证明得到了上述物质（为了进行谱学分析而对少量产品样品进行纯化），不能证明全部产物的纯度，因此本申请纯化后的产物收率相应地会比计算得到的92.2%要低。因此，本申请实际解决的技术问题是提供一种其收率达到90%以上，可工业化生产的4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮合成方法。
② 对比文件2公开的化合物结构核心显然是吡咯并嘧啶环系，吗啉环仅是其4位上的简单单环取代，本申请化合物4-氯吡咯并嘧啶与对比文件2的化合物结构具有相同的核心结构，且反应机理相同，均属于在吡咯并嘧啶类化合物的吡咯环双键进行溴代氧化反应，对比文件2公开了可以采用两种溴化体系进行反应，并分别给出了使用NBS和三溴化吡啶（即对比文件1使用的溴化剂）时收率，使用NBS时的收率明显高得多，本领域技术人员在考虑对比文件2对于溴化剂筛选得出的技术效果后，不难结合其给出的相应教导。因此，本领域技术人员在面对本申请的技术问题时有动机选择NBS用做溴化剂以达到提高产率、适于工业化的目的。
对于溶剂的选择参见权利要求1的评述，此外不再赘述。此外，对比文件1使用叔丁醇做溶剂进行反应时，并未记载原料几乎不溶解、加入溴化剂后反应就会存在包覆、反应速度慢、反应不完全、产物难以纯化处理等问题，因此，没有证据证明溶剂的选择不是一种常规的选择。
对比文件2的化合物与本申请化合物具有相同的基础核心（参见权利要求1的评述），虽然4位上的取得基有所不同，会使化合物的物化性质稍有差异，但两者反应机理相同，均属于在吡咯并嘧啶类化合物的吡咯环双键进行溴代氧化反应，本领域技术人员在面对本申请的技术问题时，有动机借鉴对比文件2的反应方法/条件，而且对比文件2公开了叔丁醇和水的溶剂体系，对于额外加入THF，溶剂的选择也并非毫无依据，对比文件1和对比文件2第二步的溶剂均包含THF和水，当采用叔丁醇和水溶解性不好时，可以想到加入THF，由此可以获得相当的或者更优的反应效果是可以合理预期的。即使对比文件没有相应的教导，本领域技术人员在面对需要溶解一种化合物时，也完全可以按照反应溶剂选择的要求，根据化合物的极性等选择出合适的溶剂，这无需花费创造性劳动。
虽然复审请求人强调第一步反应中的添加温度需控制在10℃，但本申请文件中并没有记载该温度的选择对反应的影响，没有证据证明添加温度超过20℃时不利于反应地进行。反应温度的选择取决于实际操作条件（例如反应物料的物化性质等），本申请的原料、溴化剂以及溶剂不仅是本领域已知的，同时也已经在对比文件1和2中得到应用，在对比文件1和2的基础上结合本领域的常规实验手段，选择合适的反应温度对本领域技术人员而言是显而易见的，而且本申请文件中并没有记载该温度的选择会对反应效果带来何种影响，也没有证据证明选择其他温度进行反应时会不利于反应的进行，因此该温度的选择并不属于本申请对现有技术做出的技术贡献。对比文件1和2均属于在本申请的申请日之前公开的现有技术，任何公众均可查询获得，并不会对本申请文件的撰写造成任何无法预知的影响。根据先申请制原则，反应的所有技术效果都应记载在原始申请文件中，所有后补交的数据或实验现象等均不能采信用于证明创造性。因此，复审请求人在意见陈述中提出的所有反应现象等合议组不与采信。
因此，复审请求人的意见没有说服力，合议组不予采纳。
综上，合议组对于复审请求人的主张不予支持。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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