发明创造名称：通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法
外观设计名称：
决定号：196956
决定日：2019-11-26
委内编号：1F261899
优先权日：2012-09-18
申请（专利）号：201380046758.2
申请日：2013-09-18
复审请求人：塔里斯生物医药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：楼杜鹃
合议组组长：豆波建
参审员：张伟
国际分类号：A61K31/439,A61K9/00,A61L29/16,A61L31/16,A61M31/00,A61L29/14,;A61P13/00,A6K1P13/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为2013800467582，名称为“通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法”的发明专利申请，申请人为塔里斯生物医药公司，申请日为2013年09月18日，公开日为2015年06月03日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月13日以权利要求1-17不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回所针对的审查文本为： 2015年03月09日本申请进入中国国家阶段时提交原始申请文本中文译文的说明书附图、说明书摘要，2015年12月28日提交的说明书第1-88段、摘要附图，2017年05月15日提交的权利要求第1-17项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 曲司铵在制备用于治疗膀胱功能障碍的药剂中的用途，其中所述药剂被配制为将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的连续治疗浓度的持续曲司铵浓度，
其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.075mg/天到150mg/天曲司铵的中值平均量持续1天到180天的治疗期，
其中在所述治疗期内在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度是连续地从0.05μg/mL至100μg/mL，
其中所述曲司铵是从膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，所述膀胱内药物递送装置将曲司铵释放到所述膀胱中的所述尿液中，
其中所述膀胱内药物递送装置在所述治疗期内将曲司铵连续地释放到所述膀胱中的所述尿液中，并且
其中所述膀胱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含有且可控地释放曲司铵。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗期为1天到90天。
4. 如权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗期为1天到60天。
5. 如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用到所述患者的 膀胱中是连续的。
6. 如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是间歇的。
7. 如权利要求1所述的用途，其中所述壳体可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过所述患者的尿道。
8. 如权利要求7所述的用途，其中所述壳体中含有的所述曲司铵是呈非液体形式。
9. 如权利要求8所述的用途，其中所述非液体形式选自由以下组成的组：片剂、颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。
10. 如权利要求1所述的用途，其中所述曲司铵是呈曲司氯铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。
11. 如权利要求1所述的用途，其中在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度为在所述治疗期内连续地从0.1μg/mL到100μg/mL。
12. 如权利要求1所述的用途，其中所述治疗针对膀胱过度活动症。
13. 一种包括在前述权利要求的任一项中限定的药剂的药物递送装置，所述药物递送装置被配置成在所述药物递送装置插入膀胱中时释放曲司铵。
14. 一种医疗装置，其包括：
壳体，所述壳体被配置用于膀胱内插入；以及
剂型，所述剂型包含曲司铵或药学上可接受的曲司铵盐，
其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成将所述曲司铵以足以在至少1天的治疗期内在所述膀胱中的尿液中产生从0.05μg/mL至100μg/mL的连续曲司铵浓度的量释放到所述膀胱中用于治疗膀胱功能障碍，并且其中所述装置被配置成以0.075mg/天到150mg/天的中值平均量释放曲司铵，持续1天到180天的治疗期。
15. 如权利要求14所述的医疗装置，其中所述装置被配置成以0.15mg/天到15mg/天的中值平均量释放曲司铵。
16. 如权利要求14或15所述的医疗装置，其中所述治疗期为1天到90天。
17. 如权利要求14或15所述的医疗装置，其中所述治疗期为1天到60天。”
驳回决定认为：
1）对比文件1（Von Walter M等，“230 Trospium chloride released from intravesically applied PLGA-based carriers decreases bladder contractility in an isolated whole pig bladder model”， European Urology Supplements，第8卷第4期，第178页，公开日为2009年03月31日）公开了曲司氯铵及其用途。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别为：（1）权利要求1是使用曲司铵作为活性成分治疗膀胱功能障碍；（2）权利要求1限定了药剂局部施用到患者膀胱中的具体性能；（3）膀胱内药物递送装置包括壳体，壳体含有且可控地释放曲司铵。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是改善治疗膀胱功能障碍的效果。关于区别特征（1），曲司氯铵是曲司铵常见的盐，两者相互替换属于常规选择。关于区别特征（2），对比文件2（US20120203203A1，公开日为2012年08月09日，参见权利要求21、23-24）给出了将曲司铵以例如固体片剂的形式封装入局部给药的膀胱递送装置，药物可以透过暴漏孔释放入膀胱中的流体（例如尿液），所述装置具有可弹性变形的技术启示。对比文件3（US20070202151A1，公开日为2007年08月30日，参见摘要，说明书0083段）给出了将曲司铵以半固体或固体的形式封装入局部给药的膀胱递送装置，所述装置具有可弹性变形，并且可以跳动地，持续地给药的技术启示。关于区别特征（3），对比文件2-3给出了膀胱内药物递送装置包括壳体，壳体含有可控地释放曲司铵的技术启示。因此，在对比文件1-3的教导下，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；
2）权利要求2-12的附加技术特征已被对比文件1-3公开或为本领域的公知常识，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-12也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；
3）权利要求13与对比文件1公开的内容相比，区别特征是：将前述权利要求限定的药剂配置成药物递送装置，插入膀胱中时释放曲司铵。在权利要求1-12不具备创造性的基础上，权利要求13也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；
4）权利要求14-17与对比文件1公开的内容相比，区别特征是：（1）限定了包含曲司铵或药学上可接受的曲司铵盐的剂型；（2）对装置的性能进行具体限定。对于区别特征（1），本领域技术人员为了改善治疗效果有动机尝试验证活性物质或其盐制成制剂的效果；对于区别特征（2），参见评价权利要求1创造性时对比文件2-3公开的内容。因此，权利要求14-17不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人塔里斯生物医药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月28日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了证据A、B和C（本申请发明人的宣誓证词书），但未修改权利要求书。复审请求人认为：1）本申请权利要求1所要求保护的技术方案相比于对比文件1区别众多；2）对比文件1-3中任何一篇或它们的组合，都没有公开或教导曲司铵是优选的抗胆碱能药；3）对比文件1-3没有公开、教导或甚至暗示本申请权利要求1中定义的曲司铵的量和尿液浓度；4）持续释放曲司铵的效果是不可预期的；5）本申请的在膀胱中局部施用的曲司铵在治疗期内经由连续地从0.05μg/mL至100μg/mL的尿液中的持续曲司铵浓度能够产生膀胱组织中的连续治疗作用是不可预料的，且还产生了独特的尿动力学特征。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中认为：对比文件1公开了曲司氯铵作为活性成分对于疾病治疗的效果，对比文件2-3也给出了包括曲司氯胺在内的药物持续释放可以治疗膀胱功能障碍的技术启示。除此之外，本领域公知：曲司氯胺作为抗胆碱药，可以用于治疗膀胱过度活动症引起的尿失禁、尿急或尿频症状（参见《药物处方手册（第二版）》，陈孝治等，第661-661页，湖南科学技术出版社，2010年04月）。本申请涉及持续时间、剂量、尿液浓度、速率等技术特征是曲司铵作为药物的技术效果，在本申请的说明书中记载了曲司氯胺对于疾病的效果，并没有记载上述技术特征（例如持续时间、剂量、尿液浓度、速率）具有意料不到的技术效果的实验数据。因而，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月08日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-17不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
针对复审请求人陈述的意见，合议组指出：1）虽然从文字上来看区别众多，但其最本质的区别仅在于将活性成分做成一种可控释并在膀胱内给药的递送装置，对于该区别特征，对比文件2和3都给出了明确的技术启示；2）对比文件1仅公开了一种活性成分即曲司氯胺，对比文件2和3均公开了曲司铵，但就对比文件2而言，其具体公开的活性成分包括曲司铵也就7种，从中做出选择相信不是太过困难；3）首先，权利要求1的技术方案对曲司铵的浓度没有限定，其次，根据具体需求确定需要达到的尿液浓度以及对应的曲司铵浓度是普通技术人员通过常规实验可以实现的；4）对比文件1公开的负载曲司氯铵（TrCl）的基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA-based）的薄膜载体产生的是连续释放，并不是传统滴注方法的急性释放；5）首先，对比文件1-3均未涉及口服治疗，其所针对的均是膀胱内局部给药，且对比文件1明确公开了长期控释的膀胱内抗胆碱能药物可用于治疗膀胱过度活动症；其次，对于申请人强调的曲司铵通过增加排尿间隔并增加排尿体积来降低排尿频率的旁路途径，其是治疗膀胱功能障碍的原理，其最终治疗的疾病还是权利要求1所限定的膀胱功能障碍。
复审请求人于2019年08月23日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页(共3页，15项权利要求)。复审请求人提交的修改后的权利要求如下：
“1. 曲司铵在制备用于治疗膀胱过度活动症的药剂中的用途，其中所述药剂被配制为将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的连续治疗浓度的持续曲司铵浓度，
其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.075mg/天到150mg/天曲司铵的中值平均量持续1天到180天的治疗期，
其中在所述治疗期内在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度是连续地从0.05μg/mL至100μg/mL，
其中所述曲司铵是从膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，所述膀胱内药物递送装置将曲司铵释放到所述膀胱中的所述尿液中，
其中所述膀胱内药物递送装置在所述治疗期内将曲司铵连续地释放到所述膀胱中的所述尿液中，并且
其中所述膀胱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含有且可控地释放曲司铵。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗期为1天到90天。
4. 如权利要求1或2所述的用途，其中所述治疗期为1天到60天。
5. 如权利要求1所述的用途，其中所述局部施用到所述患者的 膀胱中是连续的。
6. 如权利要求1所述的用途，其中所述壳体可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过所述患者的尿道。
7. 如权利要求6所述的用途，其中所述壳体中含有的所述曲司铵是呈非液体形式。
8. 如权利要求7所述的用途，其中所述非液体形式选自由以下组成的组：片剂、颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。
9. 如权利要求1所述的用途，其中所述曲司铵是呈曲司氯铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。
10. 如权利要求1所述的用途，其中在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度为在所述治疗期内连续地从0.1μg/mL到100μg/mL。
11. 一种包括在前述权利要求的任一项中限定的药剂的药物递送装置，所述药物递送装置被配置成在所述药物递送装置插入膀胱中时释放曲司铵。
12. 一种医疗装置，其包括：
壳体，所述壳体被配置用于膀胱内插入；以及
剂型，所述剂型包含曲司铵或药学上可接受的曲司铵盐，
其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成将所述曲司铵以足以在至少1天的治疗期内在所述膀胱中的尿液中产生从0.05μg/mL至100μg/mL的连续曲司铵浓度的量释放到所述膀胱中用于治疗膀胱过度活动症，所述连续曲司铵浓度足以在膀胱组织中产生曲司铵的连续治疗浓度，并且
其中所述装置被配置成以0.075mg/天到150mg/天的中值平均量释放曲司铵，持续1天到180天的治疗期。
13. 如权利要求12所述的医疗装置，其中所述装置被配置成以0.15mg/天到15mg/天的中值平均量释放曲司铵。
14. 如权利要求12或13所述的医疗装置，其中所述治疗期为1天到90天。
15. 如权利要求12或13所述的医疗装置，其中所述治疗期为1天到60天。”
复审请求人认为：1）对比文件1没有描述任何薄膜载体，仅提供了曲司氯胺的滴注或与滴注相当的递送，对比文件2-3仅仅认识到可以通过不同施用途径施用大量所描述的药物，均不会使得本领域技术人员有动机在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的连续治疗浓度的持续曲司铵浓度，可参见证据D；2）对比文件1-3均未给出任何理由来选择曲司铵而不是另一种抗胆碱能药物；3）曲司氯胺具有较差的膀胱渗透性，而膀胱过度活动症发生在需要膀胱组织渗透的位置，因此不能预期当前权利要求1定义的尿液中的曲司氯胺浓度可有效治疗膀胱过度活动症；4）在本申请的优先权日之前，口服施用曲司氯胺所导致的多达4.3μg/mL的平均每日尿液浓度范围被认为是无效的，进一步支持了当前权利要求1所定义的尿液中的浓度范围是不可预期的。
证据D：“Development of an active agent carrying, biodegradable implant for the intravesical therapy of the overactive bladder syndrome”,2009年，复印件，共6页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年08月23日提交了权利要求书全文替换页(共3页，15项权利要求)。经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为2015年03月09日本申请进入中国国家阶段时提交原始申请文本中文译文的说明书附图、说明书摘要，2015年12月28日提交的说明书第1-88段、摘要附图，2019年08月23日提交的权利要求第1-15项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
就本案而言，权利要求1请求保护曲司铵在制备用于治疗膀胱过度活动症的药剂中的用途。对比文件1公开了长期控释的膀胱内抗胆碱能药物可用于治疗膀胱过度活动症，可减少副作用并且能够延长用药间隔。由可降解的基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA-based）的薄膜载体负载曲司氯铵（TrCl）相比于直接滴注产生了时间过程特性（参见对比文件1第178页）。权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别特征是：（1）权利要求1是使用曲司铵作为活性成分治疗膀胱过度活动症；（2）权利要求1对曲司铵在膀胱中达到的浓度效果做了具体限定；（3）对膀胱内药物递送装置进行具体限定。
关于区别特征（1），曲司氯铵是曲司铵常见的盐，本领域技术人员为了改善治疗效果有动机尝试曲司铵氯胺或曲司铵的效果，从中选择合适的活性物质；关于区别特征（2），对比文件2公开了一种用于药物控制释放的可植入性的药物递送装置，可植入膀胱治疗膀胱疾病，该装置中含有固体单元药物如片剂，所述药物可为曲司铵，一旦植入，该装置可以在所希望的预定时段内提供所希望量的药物的延缓的、连续的、间断的或周期性的释放（参见对比文件2权利要求1-33）。对比文件3公开了可用于膀胱内给药的植入装置，所述药物包括曲司铵，可将曲司铵以半固体或固体的形式封装入局部给药的膀胱递送装置，所述装置具有可弹性变形，可以跳动地，持续地给药（参见对比文件2摘要，第0083段、0035段、0037段和0078段）。关于区别特征（3），对比文件2公开了一种药物递送装置，其包含至少一种固体药物单元和至少一个壳体。对比文件3公开了一种用于膀胱内给药的植入装置，装置包括本体，其包括一个由生物适合材料形成的空管；至少一个含有药物的贮藏器在空管中，并且通过一个或更多的孔洞药物能够释放。即对比文件2-3均给出了膀胱内药物递送装置包括壳体，壳体含有可控地释放曲司铵的技术启示。可见，在对比文件1的基础上，结合对比文件2-3以及本领域公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-10对制药用途做了进一步的限定。对比文件2已经公开了：一旦植入，该装置可以在所希望的预定时段内提供所希望量的药物的延缓的、连续的、间断的或周期性的释放；对比文件2公开了药物可采用固体形式如片剂；还公开了该装置在一个适于通过患者的尿道插入的相对笔直的形状与一个适于将该药物递送装置保留在患者的膀胱内的保留形状之间是弹性可变形的。可见，在对比文件1的基础上，结合对比文件2-3以及本领域公知常识得到权利要求2-10请求保护的技术方案是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此权利要求2-10不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求11请求保护一种药物递送装置。基于评述权利要求1相同的理由可知，在对比文件1的基础上，结合对比文件2-3以及本领域公知常识得到权利要求11请求保护的技术方案是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此权利要求11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求12请求包含一种医疗装置。与对比文件1公开的内容相比，区别特征是：（1）权利要求12限定了包含曲司铵或药学上可接受的曲司铵盐的剂型；（2）权利要求12是一种装置，其包括壳体，壳体被配置用于膀胱内插入，并对壳体的性能进行了具体限定。关于区别特征（1），请参见权利要求1的评述意见，关于区别特征（2），由上述评述可知，对比文件2和3均公开了一种用于药物控制释放的可植入性的药物递送装置，在此基础上，本领域技术人员能够想到将活性物质制成包括壳体，并且壳体被配置用于膀胱内插入的装置，并根据治疗效果确定合适的浓度，其在合适的治疗期内具有持续释放适当用量曲司铵的效果是可以预期的。可见，在对比文件1的基础上，结合对比文件2-3以及本领域公知常识得到权利要求12请求保护的技术方案是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此权利要求12不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求13-15对医疗装置做了进一步限定。基于评述权利要求12相同的理由可知，在对比文件1的基础上，结合对比文件2-3以及本领域公知常识得到权利要求13-15请求保护的技术方案，是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此权利要求13-15不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、关于复审请求人陈述意见
合议组认为：
1）对比文件1公开了长期控释的膀胱内曲司氯铵制剂，可用于治疗膀胱过度活动症；对比文件2公开了一种用于药物控制释放的可植入性的药物递送装置，可植入膀胱治疗膀胱疾病，所述药物可为曲司铵，一旦植入，该装置可以在所希望的预定时段内提供所希望量的药物的延缓的、连续的、间断的或周期性的释放；对比文件3公开了可用于膀胱内给药的植入装置，所述药物包括曲司铵，该装置可以跳动地，持续地给药，可用于治疗膀胱过度活动症。可见对比文件1-3均给出了在膀胱组织中提供连续治疗浓度曲司氯铵或曲司铵的技术启示，而本申请限定的“在所述治疗期内在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度是连续地从0.05μg/mL至100μg/mL”是一个较为宽泛的范围，本领域技术人员可通过常规技术手段给予实现；
2）对比文件1仅公开了一种活性成分即曲司氯胺，对比文件2和3均公开了曲司铵，从它们公开的活性成分中做出选择也不是过于困难；
3）既然对比文件1-3均给出了在膀胱组织中连续给药曲司氯铵或曲司铵可用于治疗膀胱疾病如膀胱过度活动症的技术启示，那么根据具体需求确定需要达到的尿液浓度以及对应的曲司铵浓度，是普通技术人员通过常规实验可以实现的；
（4）对比文件1-3均未涉及曲司铵的口服使用，其公开的均为膀胱内局部施用，因此申请人所述的不可预期的技术效果缺乏事实依据。-
综上所述，复审请求人陈述的意见不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内可以向北京知识产权法院起诉。
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