发明创造名称：核仁素在制备胃癌诊断试剂和治疗药物中的应用
外观设计名称：
决定号：196012
决定日：2019-11-26
委内编号：1F267338
优先权日：
申请（专利）号：201510467666.2
申请日：2015-07-31
复审请求人：复旦大学附属华山医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨冀川
合议组组长：石剑平
参审员：毕秀华
国际分类号：G01N33/68,G01N33/574
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：对于要求保护产品制备用途的权利要求，如果权利要求的特征部分记载了产品使用过程的内容，在确定权利要求保护范围时要考虑产品使用过程的特征是否能够对产品的制备用途产生有效的限定作用，如果不具有限定作用，则这些涉及使用过程的技术特征不能对权利要求的创造性产生影响。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510467666.2、名称为“核仁素在制备胃癌诊断试剂和治疗药物中的应用”的发明专利申请（下称本申请），本申请的申请日为2015年07月31日，公开日为2017年02月15日，申请人为复旦大学附属华山医院。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月15日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求3-4不符合专利法第22条第2款规定的新颖性，同时在“其他理由”部分指出权利要求1-2不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定中引用如下对比文件：
对比文件1：“核仁素在胃癌组织芯片中的表达及其意义”，韩亚楠等，现代肿瘤医学，第21卷第6期，第1280–1283页，公开日为2013年06月30日；
对比文件3：CN102539734A，公开日为2012年07月04日；
对比文件4：US2005/0053607A1，公开日为2005年03月10日。
驳回决定所依据的文本为申请日2015年07月31日提交的说明书摘要、说明书第1-51段、说明书附图图1；2018年05月30日提交的权利要求第1-4项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 核仁素在制备胃癌无创诊断试剂中的用途；所述核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标。
2. 核仁素在制备胃癌无创诊断试剂盒中的用途；所述核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标；所述的诊断试剂盒检测在胃癌患者体内核仁素的表达水平。
3. 一种检测试剂盒，其特征在于，它包括针对核仁素蛋白的抗体，以及含有核仁素标准品；通过下述方法检测人胃癌标志物核仁素：
(1)分离提取样本中的基因组DNA或者蛋白；
和/或
(2)检测(1)所得的基因组DNA或者蛋白中核仁素的表达水平。
4. 一种治疗胃癌的药物，其特征在于，其中，以核仁素为治疗胃癌药物的靶标。”
驳回决定主要认为：1.权利要求3请求保护一种检测试剂盒，其中检测人胃癌标志物核仁素的检测方法对试剂盒的结构和/或组成无限定作用，而对比文件4公开了一种可用于诊断试验的试剂盒，该试剂盒中包含抗核仁素试剂，对照以及可选地核仁素检测试剂，其中抗核仁素试剂可以是抗核仁素抗体，对照组分可包括含有核仁素多肽的溶液。由此可见，权利要求3的全部技术特征均被对比文件4公开。权利要求4请求保护一种治疗胃癌的药物，对比文件4公开了用于治疗癌症的药物组合物，包括制药学上可接受的载体以及针对核仁素的反义寡核苷酸、抑制RNA或抗核仁素的抗体；权利要求4中的用途限定“治疗胃癌”并不能将其与对比文件4中的药物区分开。由此可见，权利要求4的全部技术特征均被对比文件4公开。因此，权利要求3、4不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。2.针对申请人的意见陈述，驳回决定认为：对比文件1公开了胃癌组织中核仁素的表达增高，检测核仁素的表达可作为临床判断胃癌恶性程度及预后的重要参考指标，虽然对比文件1未公开核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物，但对比文件3给出了能够从血清中检测到核仁素的技术启示。在上述内容的基础上，当面临提供胃癌诊断的无创标记物的技术问题时，本领域技术人员有动机选择现有技术中能够在血清中检测到的胃癌标记物，将其作为无创标志物以便于检测。
申请人复旦大学附属华山医院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月29日向国家知识产权局提出了复审请求，其复审请求书中表示对申请文件进行了修改，但未提交相关修改文件。复审请求人认为：本申请的贡献在于，针对现有技术中缺乏有效的胃癌诊断血清学指标的现状，提供核仁素在制备胃癌无创诊断试剂及试剂盒和治疗药物中的用途；对比文件已公开核仁素蛋白在胃癌组织阳性表达率高于癌旁和正常组织，然而，核仁素蛋白在组织上的差别不能也不足以证明其可以作为诊断的标志，尤其是液体活检无创诊断标志。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月04日依法受理了该复审请求，并将本案转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，复审请求人于2019年04月16日提交了复审无效宣告程序补正书，补正了提出复审请求时遗漏的修改后的权利要求书。修改涉及：基于驳回所针对的文本，分别将权利要求3、4由独立权利要求修改为分别引用权利要求2、1的从属权利要求。修改后的权利要求书如下：
“1. 核仁素在制备胃癌无创诊断试剂中的用途；所述核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标。
2. 核仁素在制备胃癌无创诊断试剂盒中的用途；所述核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标；所述的诊断试剂盒检测在胃癌患者体内核仁素的表达水平。
3. 按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的胃癌无创诊断试剂盒为一种检测试剂盒，它包括针对核仁素蛋白的抗体，以及含有核仁素标准品；通过下述方法检测人胃癌标志物核仁素：
(1)分离提取样本中的基因组DNA或者蛋白；
和/或
(2)检测(1)所得的基因组DNA或者蛋白中核仁素的表达水平。
4. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的核仁素作为治疗胃癌药物的靶标。”
其后，国家知识产权局依法成立合议组对本案进行审理。合议组于2019年07月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护核仁素在制备胃癌无创诊断试剂中的用途，虽然权利要求1中限定了“无创”、“核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标”等特征，但是这些对诊断限定的特征实际上体现在应用核仁素诊断胃癌的过程中，这些诊断过程中才会涉及的与样品相关的特征并不能对试剂的制备用途产生限定作用。而对比文件1公开了核仁素对于胃癌的诊断作用，因此，权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1要求保护核仁素制备诊断试剂的用途，而对比文件1公开了核仁素的诊断作用。这一区别属于本领域的常规技术手段。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求4是权利要求1的从属权利要求，其附加技术特征限定的作为药物治疗的靶标对权利要求4所要求保护的试剂的制备用途不具备限定作用，权利要求4不具备创造性。与权利要求1类似，权利要求2请求保护核仁素在制备胃癌无创诊断试剂盒中的用途，其中限定的“无创”、“核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标”、“诊断试剂盒检测在胃癌患者体内核仁素的表达水平”等特征不能对试剂的制备用途产生限定作用，权利要求2与对比文件1的区别在于：权利要求2要求保护核仁素制备诊断试剂盒的用途，而对比文件1公开了核仁素的诊断作用。而这一区别属于本领域的常规技术手段。因此，权利要求2不具备创造性。权利要求3是权利要求2的从属权利要求，其附加技术特征中有关检测过程的特征对权利要求3所要求保护的试剂盒制备用途并不具有限定作用。在此基础上，权利要求3中涉及试剂盒组成的附加技术特征均被对比文件4公开，因此权利要求3也不具备创造性。
复审请求人于2019年08月26日提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改。复审请求人认为:即便核仁素可作为胃癌组织检测标志物，不代表其可作为胃癌血液检测标志物。本发明与现有技术实质不同，且取得现有技术所没有的有益的技术效果；本发明首次指出核仁素可作为胃癌血液检测的标志物，并就核仁素所应用的诊断试剂盒进行了限制，仅用于无创诊断。本发明对核仁素的应用进行了范围的限定，而不仅是使用方法或诊断对象的区别，无创诊断试剂盒和有创诊断试剂盒所用试剂及其构建方式也不同。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，依法作出审查决定。
决定的理由
（一）、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人2019年04月16日提交了权利要求书的修改替换页，经审查，其中所作的修改符合专利法第33条及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定以申请日2015年07月31日提交的说明书摘要、说明书第1-51段、说明书附图图1；2019年04月16日提交的权利要求第1-4项为基础作出。
（二）、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
对于要求保护产品制备用途的权利要求，如果权利要求的特征部分记载了产品使用过程的内容，在确定权利要求保护范围时要考虑产品使用过程的特征是否能够对产品的制备用途产生有效的限定作用，如果不具有限定作用，则这些涉及使用过程的技术特征不能对权利要求的创造性产生影响。
1、权利要求1请求保护核仁素在制备胃癌无创诊断试剂中的用途，对比文件1是最接近的现有技术，公开了核仁素与胃癌诊断的关系，其中明确记载：胃癌组织中核仁素的表达增高，检测核仁素的表达可作为临床判断胃癌恶性程度及预后的重要参考指标（参见对比文件1“摘要”、“3讨论”部分），即对比文件1公开了核仁素对于胃癌的诊断作用。
虽然权利要求1中限定了“无创”、“核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标”，但是这些对诊断限定的特征实际上体现在应用核仁素诊断胃癌的过程中，更具体而言涉及检测样品的确定，而权利要求1要求保护的是核仁素在制备胃癌无创诊断试剂中的用途，这与诊断过程是两个不同的阶段，上述诊断过程中才会涉及的与样品相关的特征并不能对试剂的制备用途产生限定作用。
因此，权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1要求保护核仁素制备诊断试剂的用途，而对比文件1公开了核仁素的诊断作用。发明实际解决的技术问题是：提供基于核仁素的诊断试剂，以方便销售、使用。
对于这一区别，本领域技术人员在清楚知晓某种蛋白对于疾病的诊断作用的情况下，将其用于制备该疾病相关的诊断试剂属于本领域的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段即可得到权利要求1要求保护的技术方案，这种结合是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对于复审请求人在意见陈述中提出的理由，合议组认为：首先，如复审通知书中已经强调的，发明的保护范围由权利要求决定，本案的关键就在于对权利要求保护范围的界定。具体而言，本申请权利要求要求保护的主题是核仁素在制备胃癌无创诊断试剂/试剂盒中的用途，而本申请权利要求特征部分却是核仁素用作血清学标志物、检测核仁素等内容，没有涉及与试剂/试剂盒制备用途相关的任何内容，这些特征部分的内容也确实体现了复审请求人主张的“组织检测标志物”与“血液检测标志物”的不同，即在检测过程中实施的对象是血液。但是，无论是“组织”还是“血液”，都是检测试剂在使用过程中所施加的对象，试剂或试剂盒的制备环节与这些限定检测对象的特征所处的试剂或试剂盒的应用环节是两个完全不同的阶段并不互相影响。更具体来说，无论是用于“无创”检测还是“有创”检测，或者说用于“血液”样品还是“组织”样品，这些用途限定的特征必须能够影响试剂盒的制备才构成有效的限定，而结合本申请说明书的内容可知，本申请使用核仁素抗体检测血清中核仁素，而对比文件1中同样使用核仁素抗体检测组织中的核仁素。一方面，仅从本申请公开的内容并不能确定用于制备无创检测试剂或试剂盒的核仁素抗体与有创检测试剂或试剂盒的核仁素抗体有任何区别；另一方面，从免疫学抗原-抗体结合的基本原理来说，抗原-抗体的结合是特异性的，而与抗原存在于血液还是组织并无显著关系，即只要是针对特定抗原的抗体，均可以用于制备相应抗原的检测试剂盒，而无需考虑应用对象是血液还是组织。所以上述“无创”诊断、“血清学”标志物等使用用途特征并不能对核仁素用于试剂/试剂盒的制备用途这一主题带来有效的限定。故“核仁素作为液体活检无创诊断标志物”或者说“核仁素可以作为胃癌血液检测标志物”并不能体现在权利要求的保护范围之内。
同时，结合上述分析还可知，本发明以血液为对象进行检测，即本发明涉及的试剂盒应用范围为血液，所以本发明的“应用范围”是取决于检测方法和对象的，所以复审请求人主张的“本发明对核仁素的应用进行了范围的限定，而不是审查员认为的仅是使用方法或诊断对象的区别”也不能成立，两者涉及的内容是完全一致的并不存在差异。所以，复审请求人主张的特征“核仁素作为液体活检无创诊断标志物”并不能体现在权利要求的保护范围之内。
其次，合议组需要再次强调，结合本申请说明书的记载、实质审查过程中历次答复以及复审请求书中的意见可知，本发明可能存在的创造性贡献之处就在于利用核仁素作为胃癌血清学诊断标志物，也就是检测过程中可以使用血清作为诊断样品而带来无创的效果，而这种与现有技术实质性的区别恰恰只能体现在利用核仁素的检测过程中，即本发明的本质是对利用核仁素诊断胃癌的诊断方法的改进。但由于专利法中存在对于疾病诊断方法的特殊限制，本申请期望通过修改为试剂的制备用途而规避专利法相关规定，但同时不能有效地将可能的创造性贡献特征“作为血清学诊断标志物”纳入权利要求的保护范围之内，故本申请权利要求具备创造性的理由也不能成立。
综上所述，对于复审请求人主张的本申请具备创造性的理由，合议组不予支持。
2、权利要求2请求保护核仁素在制备胃癌无创诊断试剂盒中的用途，对比文件1是最接近的现有技术，公开了核仁素与胃癌诊断的关系，其中明确记载：胃癌组织中核仁素的表达增高，检测核仁素的表达可作为临床判断胃癌恶性程度及预后的重要参考指标（参见对比文件1“摘要”、“3讨论”部分），即对比文件1公开了核仁素对于胃癌的诊断作用。
虽然权利要求2中限定了“无创”、“核仁素作为胃癌诊断的血清学标志物指标”、“诊断试剂盒检测在胃癌患者体内核仁素的表达水平”，但是这些对诊断限定的特征实际上体现在应用核仁素诊断胃癌的过程中，更具体而言涉及检测样品的确定，而权利要求2要求保护的是核仁素在制备胃癌无创诊断试剂中的用途，这与诊断过程是两个不同的阶段，上述诊断过程中才会涉及的相关的特征并不能对试剂的制备用途产生限定作用。
因此，权利要求2与对比文件1的区别在于：权利要求2要求保护核仁素制备诊断试剂盒的用途，而对比文件1公开了核仁素的诊断作用。发明实际解决的技术问题是：提供基于核仁素的诊断试剂盒，以方便销售、使用。
对于这一区别，本领域技术人员在清楚知晓某种蛋白对于疾病的诊断作用的情况下，将其用于制备该疾病相关的诊断试剂盒属于本领域的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段即可得到权利要求2要求保护的技术方案，这种结合是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，权利要求2不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、权利要求3是权利要求2的从属权利要求，其附加技术特征进一步限定了试剂盒包括对核仁素蛋白的抗体以及核仁素标准品，同时还限定了检测过程。
但是，由于权利要求3保护的试剂盒的制备用途，对试剂盒检测过程的限定并不影响试剂盒制备过程，因此权利要求3附加技术特征中有关检测过程的特征对试剂盒制备用途并不具有限定作用。在此基础上，对比文件4公开了一种可用于基于核仁素的诊断试剂盒（参见对比文件4说明书第13页0178段），该试剂盒中包含抗核仁素试剂，对照以及可选地核仁素检测试剂，其中抗核仁素试剂可以是抗核仁素抗体，对照组分可包括含有核仁素多肽的溶液（相当于权利要求3中的核仁素标准品）。由此可见，权利要求3中相关附加技术特征均被对比文件4公开，并且同样组成了核仁素诊断试剂盒，本领域技术人员容易想到将其中公开的试剂用于权利要求3的试剂盒制备用途中。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4、权利要求4是权利要求1的从属权利要求，其附加技术特征限定了核仁素作为治疗胃癌药物的靶标。但是核仁素作为药物治疗的靶标属于核仁素作为治疗靶标的用途范畴，与核仁素制备诊断胃癌试剂这一用途无关，故而不具备限定作用。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月15日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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