发明创造名称：一种磁性纳米粒子、制备方法及其应用
外观设计名称：
决定号：198689
决定日：2019-11-25
委内编号：1F282771
优先权日：
申请（专利）号：201410203774.4
申请日：2014-05-14
复审请求人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘永欣
合议组组长：刘秀艳
参审员：丁小汀
国际分类号：H01F1/36,A61K49/18,A61K49/12,A61K9/14,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求请求保护的技术方案与作为最接近现有技术的对比文件相比存在多个区别技术特征，其中部分区别技术特征被其他对比文件公开且作用相同，其余区别技术特征属于本领域的公知常识，则该项权利要求所请求保护的技术方案相对于对比文件以及本领域公知常识的结合不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410203774.4，名称为“一种磁性纳米粒子、制备方法及其应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为中国科学院宁波材料技术与工程研究所，申请日为2014年05月14日，公开日为2015年11月25日。
经实质审查，国家知识产权局实质审查部门于2019年02月02日发出驳回决定，以本申请权利要求1-7不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于申请日2014年05月14日提交的说明书摘要和摘要附图、说明书附图第1-4页；2014年06月11日提交的说明书第1-11页；2018年12月24日提交的权利要求第1-7项。
驳回决定所针对的权利要求书的内容如下：
“1. 一种复合磁性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将含有有机酸和/或有机酸盐的溶液，与含有金属离子的溶液混合，制得前驱体；
所述有机酸中至少有一种有机酸为具有16～24个碳原子数，含有一个羧基的直链不饱和有机酸；
(b)将步骤(a)所得的前驱体置于有机醇中，在惰性气体保护下反应，制得磁性纳米粒子；
其中，反应条件为320～400℃反应10～200分钟；
(c)将步骤(b)所得磁性纳米粒子，置于亲水聚合物和/或含有亲水聚合物的溶液中，制得所述复合磁性纳米粒子；
所述步骤(c)中磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比为1:12～18；
在磁性纳米粒子外面包裹有亲水聚合物；所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4、或者所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4与ZnO的混合物；其中MFe2O4中的M为任选自Zn、Co、Ni、Cr和Mn一种或多种；TMn2O4中的T为任选自Zn、Fe、Co、Ni和Cr的一种或多种；
所述磁性纳米粒子的粒径为0.5～15nm，所述复合磁性纳米粒子的粒径不大于60nm；
所述亲水聚合物为任选自正硅酸乙酯、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子的粒径范围为1～10nm，所述复合磁性纳米粒子的粒径为5～30nm。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子的粒径范围为2～5nm，所述复合磁性纳米粒子的粒径为25～30nm。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述有机酸为油酸和/或亚油酸；
所述有机酸盐为任选自油酸的碱金属盐、油酸的碱土金属盐、油酸的铵盐、亚油酸的碱金属盐、亚油酸的碱土金属盐、亚油酸的铵盐中的一种或多种；
步骤(a)中所述金属离子为任选自铁的离子、锰的离子、钆的离子、钴的离子、镍的离子和铬的离子中的一种或多种，或者所述金属离子为任选自铁的 离子、锰的离子、钆的离子、钴的离子、镍的离子和铬的离子中的一种或多种与锌的离子的混合；
步骤(c)所述亲水聚合物为任选自正硅酸乙酯、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备前驱体的温度为40～100℃；
所述步骤(c)中，磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比为1:5～25。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比为1:14～16。
7. 权利要求1所述的方法制备得到的复合磁性纳米粒子在吸波材料的应用、在电子器件制造方面的应用、在信息存储材料方面的应用、在磁共振成像造影剂中的应用、在靶向药物中的应用、在细胞分离中的应用。”
驳回决定中引用如下对比文件：
对比文件1：CN103153348A，公开日为2013年06月12日；
对比文件5：CN102105175A，公开日为2011年06月22日。
驳回决定认为：（1）针对磁性纳米粒子为Fe3O4、γ-Fe2O3、MFe2O4，亲水聚合物为正硅酸乙酯和γ-氨丙基三乙氧基硅烷中至少一种的技术方案，权利要求1与对比文件5相比，区别技术特征为：1）制备的具体步骤a、b；2）步骤(c)中磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比。在对比文件1给出的技术启示下容易想到上述区别技术特征1），而区别技术特征2）属于本领域的公知常识。对于其他种类的磁性纳米粒子以及亲水聚合物的并列技术方案，磁性纳米粒子的选择以及亲水聚合物的选择还构成了权利要求1与对比文件5的区别技术特征3），上述区别技术特征3）属于本领域的公知常识。因此，权利要求1相对于对比文件5、对比文件1以及本领域公知常识的结合不具备创造性。（2）从属权利要求2-6也不具备创造性。（3）权利要求7请求保护权利要求1所述复合磁性纳米粒子的应用，在权利要求1不具备创造性时，权利要求7也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年05月14日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文修改替换页（共7项权利要求）。其中，复审请求人在独立权利要求1中的步骤（c）中增加了技术特征“搅拌”。提交复审请求时修改的权利要求1的内容如下：
“1. 一种复合磁性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将含有有机酸和/或有机酸盐的溶液，与含有金属离子的溶液混合，制得前驱体；
所述有机酸中至少有一种有机酸为具有16～24个碳原子数，含有一个羧基的直链不饱和有机酸；
(b)将步骤(a)所得的前驱体置于有机醇中，在惰性气体保护下反应，制得磁性纳米粒子；
其中，反应条件为320～400℃反应10～200分钟；
(c)将步骤(b)所得磁性纳米粒子，置于亲水聚合物和/或含有亲水聚合物的溶液中，搅拌，制得所述复合磁性纳米粒子；
所述步骤(c)中磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比为1:12～18；
在磁性纳米粒子外面包裹有亲水聚合物；所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4、或者所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4与ZnO的混合物；其中MFe2O4中的M为任选自Zn、Co、Ni、Cr和Mn一种或多种；TMn2O4中的T为任选自Zn、Fe、Co、Ni和Cr的一种或多种；
所述磁性纳米粒子的粒径为0.5～15nm，所述复合磁性纳米粒子的粒径不大于60nm；
所述亲水聚合物为任选自正硅酸乙酯、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或多种。”
复审请求人认为：（1）本申请与对比文件5所要解决的技术问题不同。（2）对比文件5中公开的纳米颗粒的制备方法与本申请属于完全不同的体系。（3）对比文件5未公开Cr、Gd的氧化物以及γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷。因而，权利要求1具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年05月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至实质审查部门进行前置审查。
实质审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月09日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的陈述意见，合议组认为：（1）本申请提供一种应用于医学影像技术中的复合磁性纳米粒子，而对比文件5公开了本申请中包覆了亲水聚合物的复合磁性纳米粒子，其也应用于医学领域中用于影像造影，可见，对比文件5公开的复合磁性纳米粒子与本申请的复合磁性纳米粒子属于相同的技术领域、能够解决相同的技术问题。（2）虽然对比文件5中公开的制备体系与本申请不同，但对比文件1给出了将有机酸（油酸）、有机醇（油醇）与金属离子配置成混合溶液并在惰性气体保护下经加热反应制得磁性纳米粒子的与本申请的制备体系相同的技术启示，使得本领域技术人员有动机将对比文件1公开的制备体系应用于对比文件5中用于制备其磁性纳米粒子。（3）本申请权利要求1中限定了磁性纳米粒子以及亲水聚合物选择不同材料的多个并列技术方案，其中部分并列技术方案的磁性纳米粒子以及亲水聚合物的材料选择已被对比文件5公开，而对于本领域技术人员而言，权利要求中限定的其他元素的氧化物以及亲水聚合物的选择属于本领域中对于原料的常规选择，这种不同材料的选择没有获得预料不到的技术效果，无需付出创造性的劳动。
复审请求人于2019年09月24日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文修改替换页（共7项权利要求）。其中，复审请求人将从属权利要求3中的技术特征“所述复合磁性纳米粒子的粒径为25～30nm”加入独立权利要求1中，删除了权利要求1中的相应技术特征“所述复合磁性纳米粒子的粒径不大于60nm”，同时对从属权利要求3进行了相应的修改。答复复审通知书时修改的权利要求1、3的内容如下：
“1. 一种复合磁性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将含有有机酸和/或有机酸盐的溶液，与含有金属离子的溶液混合，制得前驱体；
所述有机酸中至少有一种有机酸为具有16～24个碳原子数，含有一个羧基的直链不饱和有机酸；
(b)将步骤(a)所得的前驱体置于有机醇中，在惰性气体保护下反应，制得磁性纳米粒子；
其中，反应条件为320～400℃反应10～200分钟；
(c)将步骤(b)所得磁性纳米粒子，置于亲水聚合物和/或含有亲水聚合物的溶液中，搅拌，制得所述复合磁性纳米粒子；
所述步骤(c)中磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比为1:12～18；
在磁性纳米粒子外面包裹有亲水聚合物；所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4、或者所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4与ZnO的混合物；其中MFe2O4中的M为任选自Zn、Co、Ni、Cr和Mn一种或多种；TMn2O4中的T为任选自Zn、Fe、Co、Ni和Cr的一种或多种；
所述磁性纳米粒子的粒径为0.5～15nm；
所述亲水聚合物为任选自正硅酸乙酯、γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或多种；
所述复合磁性纳米粒子的粒径为25～30nm。”
“3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磁性纳米粒子的粒径范围为2～5nm。”
复审请求人认为：（1）对比文件5与本申请所要解决的技术问题不同，也未公开关于解决本申请中要解决的技术问题的技术方案。（2）对比文件1中二苯醚和十八烯在纳米颗粒的制备过程中作为溶剂和回流温度均对磁性纳米粒子的粒径产生影响，而修改后的权利要求1中在未加入二苯醚和十八烯的条件下，依然获得了分散性好、粒径均匀的磁性纳米粒子。（3）修改后的权利要求1中通过限定磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比以及反应条件（搅拌）获得了粒径分布窄且均匀的复合纳米粒子。对比文件5未公开本申请中磁性纳米粒子，也未公开磁性纳米粒子和聚合物的质量比及其制备条件。对比文件1中并未涉及到相关的包裹型复合磁性纳米粒子的制备方法，也未公开本申请中磁性纳米粒子和聚合物的质量比。（4）对比文件中均未公开纳米粒子包含Cr、Gd的氧化物以及γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷相关特征。因此，修改后的权利要求1具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以依法作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在2019年09月24日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文修改替换页（共7项权利要求），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。本复审请求审查决定所针对的审查文本是：复审请求人于申请日2014年05月14日提交的说明书摘要和摘要附图、说明书附图第1-4页；2014年06月11日提交的说明书第1-11页；2019年09月24日提交的权利要求第1-7项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求请求保护的技术方案与作为最接近现有技术的对比文件相比存在多个区别技术特征，其中部分区别技术特征被其他对比文件公开且作用相同，其余区别技术特征属于本领域的公知常识，则该项权利要求所请求保护的技术方案相对于对比文件以及本领域公知常识的结合不具备创造性。
本复审请求审查决定引用的对比文件与驳回决定和复审通知书中引用的对比文件相同，即：
对比文件1：CN103153348A，公开日为2013年06月12日；
对比文件5：CN102105175A，公开日为2011年06月22日。
1、权利要求1请求保护一种复合磁性纳米粒子的制备方法，针对磁性纳米粒子为Fe3O4、γ-Fe2O3、MFe2O4，亲水聚合物为正硅酸乙酯和γ-氨丙基三乙氧基硅烷中至少一种的技术方案，对比文件5公开了一种纳米颗粒，并具体公开了（参见说明书第0081-0082段、第0091-0101段、第0139-0147段）一种超顺磁纳米颗粒，具有SiO2和-NH2至少一种包被。对于二氧化硅包被的SPIO-SiO2纳米颗粒而言，可以使用TMO或TEOS（对应于本申请中亲水聚合物为正硅酸乙酯）。对于胺和二氧化硅包被的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒而言，可以使用氨丙基三乙氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、氨丁基三乙氧基硅烷、氨丁基三甲氧基硅烷、氨戊基三乙氧基硅烷、氨戊基三甲氧基硅烷。所述纳米颗粒或纳米颗粒的核心的总体直径可以为约1nm-100nm、约1-50nm、约1-20nm、约5-15nm或可以大于约1、5、10、20、50或100nm或小于约100、150、100、50、40、30、20、10或5nm，或者总体直径可以高至或大于约1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29或30nm。在实施方案中，所述纳米颗粒可以包含超顺磁性形式的氧化铁。超顺磁性氧化铁是高磁性形式之一(磁铁矿、非化学计量的磁铁矿、γ三氧化二铁)，在0.5Tesla和约300K时，其具有大于约30EMU/gm Fe的磁矩。在实施方案中，纳米颗粒或纳米颗粒核心的磁性金属氧化物可以包括铁、钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯或铂或可选择的金属，或以上一种或多种的混合物或包含以上一种或多种的混合物。实施例1中制备了尺寸为6nm的近似立方体的Fe3O4的SPIO纳米颗粒，实施例2中通过再结晶的SPIO纳米颗粒的表面上硅酸乙酯(TEOS)的水解来制备二氧化硅包被的SPIO(SPIO-SiO2)纳米颗粒。首先，通过超声使近似立方体的SPIO纳米颗粒在含有乙醇和水混合物的溶液中重新分散。用氨水溶液将pH值调整至9。在用力搅拌下逐滴添加TEOS（即步骤c），然后加热至回流。通过离心分离沉淀物并用水和乙醇洗涤数次以提供尺寸为10nm的SPIO-SiO2纳米颗粒。实施例4中通过SPIO-SiO2纳米颗粒表面上氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的水解来制备SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒，从而提供尺寸为12nm的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒。
权利要求1和对比文件5的区别技术特征是：1）制备的具体步骤a、b；2）步骤(c)中磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比。基于该区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是：提供生物相容性好的复合磁性粒子的制备步骤。
对于区别技术特征1），对比文件1公开了一种氧化铁基顺磁性纳米颗粒的制备方法，并具体公开了（参见权利要求1-24、说明书第0031-0039段、第0103-0150段、图1-2）所述氧化铁纳米颗粒的尺寸为4nm或更小，本文所用的油酸铁络合物（“油酸铁”）是根据J.Parketal.，Nat. Mater.2004,4,891所公开的方法通过使油酸钠与FeCl3反应而制备的一种。更具体地，将10.8g的六水合氯化铁和36.5g的油酸钠在60mL 水、80mL乙醇和140mL己烷中混合，然后在剧烈搅拌下混合物在 60℃下反应4小时。从具有两个分离相的反应产物中，通过分离漏斗将透明的下相移除。在实施例1中，对于3nm-尺寸氧化铁纳米颗粒的合成，将1.8g（2mmol）油酸铁、0.57g（2mmol）油酸和1.61g（6mmol）油醇与10g二苯醚混合并放在圆底长颈瓶中。通过在80℃抽真空1 小时，从长颈瓶中移除蒸汽，然后，将氩气输入长颈瓶中以制成惰性环境。当用10℃/min升高温度至250℃时在长颈瓶中进行反应后，在反应期间反应物质变黑。在升高温度至250℃后，反应继续进行30 分钟，产生了3nm-尺寸的纳米颗粒（图1和2）。即，对比文件1提供了氧化铁纳米颗粒的制备方法，所述方法包括：（a）将铁络合物、C4-C25脂肪酸、以及C4-C25脂肪醇（即有机醇）或C4-C25脂肪胺在150-350℃下进行反应，以制备氧化铁纳米颗粒，所述铁络合物具有作为中心原子的铁和以配体形式结合至所述中心原子的具有4-25 个碳原子的羧酸盐基团（“C4-C25”羧酸盐基团），在操作（a）之后，还包括（b）在有机溶剂中分散沉淀物，其中所述沉淀物通过冷却和洗涤上述纳米颗粒而获得。优选地，脂肪酸和脂肪醇为油酸（对应于本申请中具有16～24个碳原子数，含有一个羧基的直链不饱和有机酸）和油醇，而脂肪胺为油胺。在此基础上，选择先配置含有金属离子的溶液，并将原料混合步骤分为两步，即先将有机酸与含有金属离子的溶液混合，再与有机醇混合是本领域技术人员对原料混合步骤的常规选择，无需付出创造性的劳动。可见，对比文件1给出了将有机酸（油酸）、有机醇（油醇）与金属离子配置成混合溶液并在惰性气体保护下经加热反应制得磁性纳米粒子的制备工艺的技术启示，使得本领域技术人员有动机将其应用到对比文件5中。而具体的反应工艺参数可根据实际情况通过有限的试验调节得到，无需付出创造性的劳动。此外，在对比文件1公开了将有机酸作为原料的基础上，本领域技术人员也容易想到采用有机酸盐溶液作为反应原料。
对于区别技术特征2），本领域技术人员可根据实际需要通过有限的试验调节得到磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比，无需付出创造性的劳动。
由此可知，在对比文件5的基础上结合对比文件1以及本领域的常用技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于其他种类的磁性纳米粒子以及亲水聚合物的并列技术方案，磁性纳米粒子的选择以及亲水聚合物的选择构成了权利要求1和对比文件5的又一个区别技术特征，基于该区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种水溶性好、生物相容性好以及磁敏感性高MRI造影信号良好的超小粒径磁性纳米粒子。然而对于本领域技术人员而言，磁性粒子为Mn3O4、GdO、Gd2O3或TMn2O4、或者所述磁性纳米粒子含有Fe3O4、γ-Fe2O3、Mn3O4、GdO、Gd2O3、MFe2O4或TMn2O4与ZnO的混合物（其中MFe2O4中的M为任选自Zn、Co、Ni、Cr和Mn一种或多种；TMn2O4中的T为任选自Zn、Fe、Co、Ni和Cr的一种或多种）F以及亲水聚合物包括γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或多种均是本领域的常规选择，无需付出创造性的劳动，且其也没有预料不到的技术效果。因此参照上述评述可知，权利要求1的上述并列技术方案不具有突出的实质性特点，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2-3为从属权利要求。参见前述，权利要求2-3的附加技术特征已被对比文件5公开，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求4为从属权利要求。对比文件1公开了（参见说明书第0103段）有机酸为油酸，金属离子为Fe3 。有机酸盐为任选自油酸的碱土金属盐、油酸的铵盐、亚油酸的碱金属盐、亚油酸的碱土金属盐、亚油酸的铵盐中的一种或多种是本领域的惯用技术手段。所述金属离子为任选自铁的离子、锰的离子、钆的离子、钴的离子、镍的离子和铬的离子中的一种或多种，或者所述金属离子为任选自铁的离子、锰的离子、钆的离子、钴的离子、镍的离子和铬的离子中的一种或多种与锌的离子的混合（仅含铁离子除外）可根据实际的磁性粒子进行合理的选择，无需付出创造性的劳动。且亲水聚合物还包括γ-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷也是本领域的惯用技术手段，可根据实际需要进行合理选择。因此在其引用的权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、权利要求5为从属权利要求，参见前述，制备前驱体的温度已被对比文件1公开，对于本领域技术人员而言，可以在对比文件1的基础上通过有限的试验调节磁性纳米颗粒和亲水聚合物的重量比，无需付出创造性的劳动。因此在其引用的权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5、权利要求6为从属权利要求，然而对于本领域技术人员而言，可以在对比文件1的基础上通过有限的试验调节磁性纳米颗粒和亲水聚合物的重量比，无需付出创造性的劳动。因此在其引用的权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6、权利要求7请求保护权利要求1所述复合磁性纳米粒子的应用，针对磁性纳米粒子在磁共振成像造影剂、靶向药物以及细胞分离中的应用，对比文件5公开了（参见说明书第0126-0134段、说明书第0173段）所述方法可以包括选自以下的步骤：体内标记细胞、离体标记细胞、注射纳米颗粒、口服递送纳米颗粒、胃肠外地递送纳米颗粒、体内观察细胞、离体观察细胞、定位纳米颗粒、用磁场定位纳米颗粒以及将含有纳米颗粒的细胞与不合纳米颗粒的细胞分离（即细胞分离中的应用）。所述纳米颗粒可以与阿霉素、泰素、传统中药、药物或本领域技术人员容易选择和使用的其他试剂缀合或组合或相联（即在靶向药物中的应用）。如上文所述用SPIO-SIO2-NH2纳米颗粒标记MSC，在3.0-T临床全身MR单元上使用漆线圈进行MRI（即在磁共振成像造影剂中的应用）。综上所述，参照权利要求1的评述可知，权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对其它应用领域的并列技术方案，对于本领域技术人员而言，磁性纳米粒子在吸波材料、电子器件制造方面以及信息存储材料方面的应用均是磁性纳米粒子的常规应用。因此参照权利要求1的评述可知，权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的答复
对于复审请求人答复复审通知书时提出的意见，合议组认为：
（1）本申请提供一种应用于医学影像技术中的复合磁性纳米粒子，而对比文件5公开了本申请中包覆了亲水聚合物的复合磁性纳米粒子，其也应用于医学领域中用于影像造影，可见，对比文件5公开的复合磁性纳米粒子与本申请的复合磁性纳米粒子属于相同的技术领域、能够解决相同的技术问题。同时，对比文件5同样公开了与本申请中相同的利用亲水聚合物对磁性纳米粒子的包覆工艺，虽然对比文件5中公开的核心磁性纳米粒子的制备方法与本申请不同，但本申请中利用有机酸、有机醇与金属离子配置成混合溶液并在惰性气体保护下经加热反应制得磁性纳米粒子的核心制备工艺已被对比文件1公开，使得本领域技术人员有动机将其应用到对比文件5中制备核心磁性纳米粒子。
（2）首先，权利要求1为开放式权利要求，其并没有排除原料中含有其他成分（例如二苯醚或十八烯）的技术方案。其次，对比文件1中没有采用回流的制备工艺，也没有记载二苯醚和十八烯在纳米颗粒的制备过程中是否对磁性纳米粒子的粒径产生影响，而本申请中利用有机酸、有机醇与金属离子配置成混合溶液并在惰性气体保护下经加热反应制得磁性纳米粒子的主要制备工艺已被对比文件1公开，其同样可以获得制备粒径分布均匀、尺寸可控、简单、易于大规模生产的技术效果。
（3）首先，粒径分布又称分散度，是指不同粒径尘粒在全体颗粒中所占百分数，其与权利要求中记载的“粒径值”分属不同的概念，复审请求人陈述的“粒径分布均匀、粒径分布窄”并无依据。其次，粒子尺寸的大小和分布情况是通过制备工艺得到的，而制备颗粒尺寸均一的粒子是本领域的普遍追求，本领域技术人员也知晓通过控制工艺参数就可以控制产物的颗粒尺寸的分布和形态，参见前文，对比文件5中已经公开了与本申请中相同的复合磁性纳米粒子，也公开了与本申请中相同的利用亲水聚合物对磁性纳米粒子的包覆工艺，虽然对比文件5中记载的核心磁性纳米粒子的制备工艺不同，但对比文件1已经给出了与本申请相同的磁性纳米粒子的制备工艺的技术启示，因此，在现有技术已经给出了与本申请相同的工艺路线的启示的基础上，选择合适的原料配比（如磁性纳米粒子与亲水聚合物的重量比）以及反应条件（如搅拌）只是本领域技术人员根据实际需求基于产物的微观状态（如粒径分布）及性能等对工艺参数的常规选择，无需付出创造性的劳动。
（4）本申请权利要求1中限定了磁性纳米粒子以及亲水聚合物选择不同材料的多个并列技术方案，而参见前文，其中部分并列技术方案的磁性纳米粒子以及亲水聚合物的材料选择已被对比文件5公开，而对于本领域技术人员而言，权利要求中限定的其他元素的氧化物以及亲水聚合物的选择属于本领域中对于原料的常规选择，这种不同材料的选择没有获得预料不到的技术效果，无需付出创造性的劳动。
综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，合议组不予支持。
基于上述事实和理由，本案合议组依法作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2019年02月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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