发明创造名称：作为MGLU5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2A]吡啶单磷酸盐及其多晶型物
外观设计名称：
决定号：198621
决定日：2019-11-25
委内编号：1F262286
优先权日：2013-09-25
申请（专利）号：201480058742.8
申请日：2014-09-25
复审请求人：阿德克斯法尔马股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘芳
合议组组长：吴红权
参审员：杨轶
国际分类号：C07D471/04,A61P25/28,A61K31/4184
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先，应当确定与权利要求所述技术方案最接近的现有技术，然后将二者进行对比，确定二者之间的区别特征，并客观分析要求保护的发明实际解决的技术问题；然后判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480058742.8，名称为“作为MGLU5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2A]吡啶单磷酸盐及其多晶型物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为阿德克斯法尔马股份公司。本申请的申请日为2014年09月25日，优先权日为2013年09月25日，公开日为2016年08月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月05日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-19不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2016年04月25日进入中国国家阶段提交的原始申请文件中文译文的说明书第1-9页、说明书附图图1-3、说明书摘要；2017年07月17日提交的权利要求第1-19项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式。
2. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于选自用CuKα辐射得到的在2θ(2θ(度))＝8.4、10.2、12.5、15.7、16.8、18.6、20.5、21.3、28.1、29.4处的X-射线衍射峰中的至少3个峰。
3. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于图1中所示X射线粉末衍射图。
4. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于在3059、2937、2233、1592、1564、1537、1515、1477、1429、1317、1262、1168、1162、1117、863、819、772、691处具有尖锐谱带的红外光谱。
5. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于图2中所示红外光谱。
6. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物II)，其特征在于选自用CuKα辐射得到的在2θ(2θ(度))＝8.5、10.0、12.5、15.8、17.1、18.2、18.7、19.4、20.2、20.8、25.7、27.6处的X-射线衍射峰中的至少3个峰。
7. 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物II)，其特征在于图3中所示X射线粉末衍射图。
8. 用于制备根据权利要求2至5所述化合物的方法，其包括以下步骤：a)6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸形成盐，随后自发沉淀，以及使步骤a)的产物在乙醇∶水(80∶20)中重结晶。
9. 用于制备根据权利要求6和7所述化合物的方法，其包括以下步骤：a)6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸形成盐，随后自发沉淀，以及使步骤a)的产物在水∶丙酮(80∶20)中重结晶。
10. 药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7所述化合物或根据权利要求1至7所述化合物的两种多晶型物形式的组合，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11. 根据权利要求1至7和10所述化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防其中mGlu5受体发挥作用的病症的药物的用途，其中所述病症选自：癫痫，缺血，神经病性或炎性疼痛，例如精神病性精神障碍的精神障碍，选自成瘾、耐受或依赖的中枢神经系统障碍，例如抑郁和焦虑的情感障碍，注意缺陷/多动障碍，双相型障碍，运动障碍，神经保护，偏头痛，例如神经变性的神经障碍，神经毒性，帕金森病，PD-LID，张力失常，记忆障碍，阿尔茨海默病，痴呆，震颤性谵妄，注意力障碍，进食障碍，心境障碍，认知障碍，人格障碍，行为障碍，包括酒精、尼古丁、可卡因、安非他明、苯二氮类、镇痛剂、阿片剂或其他物质耐受或依赖的滥用物质相关障碍，神经性贪食，神经性厌食，赌博依赖，性依赖，强迫症，惊恐症，恐怖症，创伤后应激障碍，广泛性焦虑障碍，季节性情感障碍，急性应激障碍，例如脆性X综合征的遗传病，自闭症，肥胖症和例如胃食管返流病(GERD)、食管下括约肌疾病或病症、胃肠运动疾病、结肠炎、克罗恩病或肠易激综合症(IBS)的肠胃病症。
12. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防张力失常的药物的用途。
13. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防帕金森病L-多巴运动障碍的药物的用途。
14. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防运动障碍的药物的用途。
15. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防自闭症的药物的用途。
16. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防脆性X的药物的用途。
17. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防焦虑的药物的用途。
18. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防抑郁的药物的用途。
19. 根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备用于在有此治疗或预防需要的哺乳动物患者中治疗或预防疼痛的药物的用途。”
驳回决定认为：1)权利要求1与对比文件1（CN 101001846A，公开日为2007年07月18日，参见权利要求书第70页，权利要求23第6个化合物））公开的化合物6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2A]吡啶药学上可接受的盐相比，区别在于权利要求1请求保护化合物的磷酸盐，对比文件1没有公开化合物具体盐的种类；权利要求1请求保护结晶形式，对比文件1未公开结晶形式。由此可见，权利要求1实际解决的技术问题是如何进一步提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的溶解度。对于磷酸盐的选择，对比文件2（“Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use”，P. Heinrich Stahl et al., 第212-217页，Wiley-VCH，公开日为2002年12月31日）公开了磷酸盐可以用于提高产品的水溶性（参见第213页第8.1.6节），本领域技术人员为了进一步提高溶解度，有动机将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸进行成盐，以获得其单磷酸盐。对于结晶形式的区别，在药物化学领域，为了改善药物的稳定性、溶解性等方面性能，而制备其多种不同结晶形式是本领域的常规技术手段。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。与权利要求1同样的理由，权利要求2-7不具备创造性。2）权利要求8-9分别请求保护权利要求2-5、6-7所述化合物的结晶形式的制备方法；沉淀结晶是本领域常规结晶方法。在权利要求2-5、6-7不具备创造性的前提下，权利要求8-9不具备创造性。3）权利要求10请求保护一种药物组合物。权利要求11-19请求保护根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备治疗或预防mGluR5受体发挥作用的病症以及多种具体疾病的药物的用途。因此，在权利要求1至7不具备创造性的前提下，权利要求10-19不具备创造性。
申请人阿德克斯法尔马股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月21日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。
复审请求人认为：1）对比文件1涉及作为代谢型谷氨酸受体调节剂的新型烯基衍生物。对比文件1公开了实施例74的化合物，然而，实施例74没有提及该化合物的盐形式、更不用说单磷酸盐形式。此外，对比文件1并没有暗示如本申请权利要求中所述的结晶形式，更不用说本化合物的单磷酸盐的结晶形式，更加没有暗示该化合物的特定盐形式可以具有改善的溶解度。从对比文件1出发，本领域技术人员显然没有动机修改对比文件1的实施例74公开的化合物以得到本申请权利要求的化合物。对比文件2是一本工具书，其并未公开具体的与本申请化合物结构相似的有机碱的磷酸盐，仅仅是泛泛的概述了磷酸盐的性质，本领域技术人员在此基础上无法预期本申请的磷酸盐是否同样具有相似的性质。并且复审请求人答复第一次审查意见通知书时提交的附件1（维基百科，phosphate词条，共11页）中记载除钠、钾、铷、铯和铵以外的绝大多数磷酸盐，仅微溶于水或不溶于水。可见，本领域技术人员在对比文件1、2和现有技术附件1的基础上没有动机选择磷酸进行成盐。2）权利要求1中化合物的单磷酸盐相比于对应的自由碱形式具有显著改善的水溶性。例如，在所有相关的生理pH水平下，该化合物的自由碱形式的水溶性为0.5mg/mL，而单磷酸盐形式的水溶性则高达21.0至32.5mg/mL。显然地，这表现出42至65倍的溶解性的提高，这种显著的改善是出人意料的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月22日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1与对比文件1相比，区别在于权利要求1请求保护化合物单磷酸盐的结晶形式，对比文件1没有公开化合物具体盐的种类、未公开结晶形式。权利要求1实际解决的技术问题是如何较大幅度提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶游离碱的溶解度，以便改善该化合物的药理学性质。本领域技术人员公知，在剂型设计前就应该选择最佳盐的形式，将选择候选药物的最佳盐或其他化学形式作为开发的一个步骤。候选药物水溶性盐的形式常常是各种因素综合的结果。对于磷酸盐的选择，常见的无机酸盐由盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐等（参见公知常识性证据1：《生物利用度控制原理―药物化学原理、方法和应用》，李安良主编，化学工业出版社等出版发行，2004年06月第1版，第200页第1段，第218页第2段）。因此，对于微溶或难溶的游离碱形式的药物化合物来说，改善其溶解度，本领域技术人员首先会想到的是将此游离碱形式的药物化合物与药学上常见的可接受的酸反应，生成药学上可接受的盐。对比文件2公开了磷酸盐可以用于提高产品的水溶性（参见第213页第8.1.6节）。本领域技术人员为了较大幅度地提高溶解度，有动机将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与药学上可接受的常见的无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸等反应获得相应的盐，能够通过实验手段测定获得溶解性增加的具体数值，并从中选择水溶性优异的盐。对于结晶形式的区别，合议组认为，一些药物化合物的盐本身就是以晶体的形式制备出来，晶形只不过是该药物化合物盐的一种物理存在形式。本申请说明书记载的结晶方法也未超出本领域对重结晶操作的常规认知。因此，基于对比文件1教导的药用酸式盐以及对比文件2以及本领域公知的磷酸盐是成盐药物主要种类，本领域技术人员有动机对已知化合物进行研究并开发其可药用盐的固体形态，从而选择其磷酸盐的晶体形式。从技术角度看，本申请相对于现有技术所做的工作仅在于将游离碱形式的微溶药物化合物与磷酸进行酸碱成盐反应，并测定该磷酸盐的溶解度。如上分析，对于微溶或难溶的游离碱形式的药物化合物而言，为了改善成药性，药物化学领域的普通技术人员首先会想到将其与药学上可接受的常见酸进行酸碱成盐反应，从而改善其溶解度。由此可见，在对比文件1的基础上，结合对比文件2以及本领域公知的认识，权利要求1不具备创造性。与权利要求1同样的理由，权利要求2-7不具备创造性。2）权利要求8-9分别请求保护权利要求2-5、6-7所述化合物的结晶形式的制备方法。沉淀结晶是本领域常规结晶方法。在权利要求2-5、6-7不具备创造性的前提下，权利要求8-9不具备创造性。3）权利要求10请求保护一种药物组合物。权利要求11-19请求保护根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备治疗或预防mGluR5受体发挥作用的病症以及多种具体疾病的药物的用途。因此，在权利要求1至7不具备创造性的前提下，权利要求10-19不具备创造性。
对于复审请求人的意见，合议组认为：1）虽然对比文件1公开了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶及其药学上可接受的盐，没有限定具体盐的种类，对比文件2也没有公开具体的有机碱种类，但是对比文件2明确指出“磷酸专门用于提高产物的水溶性”，并且，本领域技术人员公知，在药物的发现和开发的早期，通常不关心某化合物的最佳形式的选择，即还没有考虑其前药或盐的问题。在传统的开发过程中，处方和药物代谢研究人员的介入一般在先导化合物确定以后。这样，可能会出现问题，因为该先导物或许缺乏必要的理化性质，如水溶性、口服生物利用度、吸湿性、稳定性和加工性能等不符合要求。实践表明，在剂型设计前就应该选择最佳盐的形式，将选择候选药物的最佳盐或其他化学形式作为开发的一个步骤。候选药物水溶性盐的形式常常是各种因素综合的结果。常见的无机酸盐由盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐等（参见公知常识性证据1第200页第1段，第218页第2段）。本领域技术人员为了提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的溶解度，有动机将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与常见的无机酸例如盐酸、磷酸等反应获得相应的盐，通过常规的测试方法测定所得的盐的溶解性，从中选择水溶性优异的盐。而且，附件1记载的“除钠、钾、铷、铯和铵以外的绝大多数磷酸盐，仅微溶于水或不溶于水”是指的在标准状态下测试的结果。而本申请是在生理pH下进行的测试，二者测试条件并不相同，因此，附件1并不影响本领域技术人员选择磷酸成盐。
在完成药物产品开发后，继续研究更具利用价值的晶体是本领域技术人员的普遍研究思路。在选择化合物的磷酸盐的基础上，进一步研究其结晶形式也是药物研发途径的主要趋势和惯用手段，是本领域技术人员容易想到的，而本申请说明书记载的结晶方法也未超出本领域对重结晶操作的常规认知。因此，尽管对比文件1没有公开具体的盐形式，但是随着药物研发的深入，在对比文件1公开之后至本申请的申请日的这段时间里，本领域技术人员能够且容易更深入地认知到化合物的理化性能；基于对比文件2教导的磷酸盐是药用酸式盐以及本领域公知的磷酸盐是成盐药物主要种类，进一步研究其结晶形式也是药物研发途径的主要趋势和惯用手段，本领域技术人员有动机对已知化合物进行研究并开发其可药用盐的固体形态，从而选择其磷酸盐的晶体形式。
2）虽然本申请化合物单磷酸盐相对于游离碱的溶解性提高了40倍左右，本领域技术人员为了提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的溶解度，有动机将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与常见的无机酸例如盐酸、磷酸等反应获得相应的盐，通过常规的测试方法测定所得的盐的溶解性增加的具体数值，从中选择水溶性优异的盐。并且，现有技术（CN88100990A，公开日1988年09月07日）中记载：“多巴酚丁胺单碱式磷酸盐的水溶解度为每毫升水2.0克。与之相比，多巴酚丁胺氢氯化物的饱和溶液的水溶解度为每毫升水28毫克”（参见说明书第6页第4行-6行）。由此可知，多巴酚丁胺单碱式磷酸盐的水溶解度是其盐酸盐的71倍。一般来说，多巴酚丁胺氢氯化物的溶解度比多巴酚丁胺的溶解度要高。因此，本申请的磷酸盐比相应的游离碱的水溶性高40倍也是属于可以预期的范围。由此可见，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
复审请求人于2019 年08月01日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：1）权利要求1请求保护6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶（以下简称为Dipraglurant）的单磷酸盐结晶形式。对比文件1并未公开Dipraglurant的单磷酸盐形式，更未公开其单磷酸盐的结晶形式，也从未提及、暗示、教导或建议形成Dipraglurant的单磷酸盐。对比文件1甚至从未提示或暗示存在结晶形式的Dipraglurant。事实上，对比文件1教导该化合物分离后为黄色油状物。基于对比文件1，本领域技术人员将没有动机来研究Dipraglurant是否能够以结晶形式存在，更不用说Dipraglurant单磷酸盐能否以结晶形式存在。对比文件2教导了磷酸所具有的缺陷，例如具有形成水合物的倾向。当考虑如何获得改进形式的Dipraglurant时，该教导必然会阻止技术人员选择使用磷酸。本领域技术人员可以预期，水合物的存在会导致组合物具有较高的吸湿性，这可进一步导致稳定性问题和产品配方问题。然而，令人惊讶的是，本申请中的Dipraglurant单磷酸盐的结晶形式不是水合物。复审请求人发现Dipraglurant单磷酸盐的结晶形式不吸湿并且含水量低于1％，表明不存在水合物形式。因此，对比文件2实际上不仅并未教导磷酸作为最广泛或常用的酸，甚至还教导了磷酸在该用途中的缺点，这使得本领域技术人员并没有足够的动机选择磷酸，甚至无法预期该选择能够获得任何成功的技术效果。并且，根据Dipraglurant的结构，本领域技术人员并不能够预期获得其单磷酸盐的形式。Dipraglurant具有吡啶基和咪唑并吡啶基，其分别位于该分子结构的两端，并且具有三个含有孤对电子从而能够结合质子的N原子。本领域技术人员能够理解，在该分子上具有两个碱性基团以及至少三个可配位原子的情况下进行质子化，并不能够对其最终的成盐状态进行合理预期，更无法预期其能够形成具有单一特定结构的盐，例如形成单磷酸盐。当与Dipraglurant反应时，盐酸、甲苯磺酸、硫氰酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苹果酸和乳酸均无法形成任何固体物质。在此基础上，由于Dipraglurant的复杂结构（磷酸可提供多达三个质子，即氢原子，导致其可形成至少三种阴离子），这使得技术人员并没有任何理由预期能够获得磷酸的单一的盐形式，特别是单磷酸盐形式，更无法预期能够获得具有晶体结构的固体形式的盐。2）如本申请说明书所示，Dipraglurant的单磷酸盐形式预料不到地具有相比于其自由碱形式至少高40倍的水溶性，并且基于对比文件2中的公开内容是预料不到的。如本申请说明书实施例2、3所示，本申请成功制备并表征了Dipraglurant单磷酸盐的两种多晶型物。另外，复审请求人还进行了单独的实验以进一步测试Dipraglurant单磷酸盐的多晶型物1和2的水溶性，这些实验结果证明其水溶性获得了显著并预料不到的提高。复审请求人还发现，与琥珀酸盐和富马酸盐形式相比，Dipraglurant的结晶单磷酸盐形式出乎意料地具有显着更高的稳定性。在100℃的温度下，其单磷酸盐形式比琥珀酸盐和富马酸盐形成的变色慢得多。单磷酸盐在180分钟时也表现出比富马酸盐高得多的回收率；与游离碱形式相比，Dipraglurant的结晶单磷酸盐形式具有改善的药代动力学特征并且在0.25小时至8小时的时间点显示出更高的血浆浓度，即Dipraglurant结晶单磷酸盐具有比游离碱形式好得多的生物利用度；此外，Dipraglurant的结晶单磷酸盐形式出乎意料地具有比Dipraglurant游离碱形式显著更高的熔点（175℃对100℃），这表明其改善了Dipraglurant的稳定性并因此改善了可加工性。以上效果同样是本领域技术人员基于现有技术预料不到的。因此，本领域技术人员即便基于对比文件1、2的教导，也无法想到如何得到权利要求1所请求保护的技术方案，更无法预期这样的技术方案能够获得上述有利的技术效果。因此，本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审请求阶段没有修改申请文件，因此，本复审请求审查决定针对的文本与驳回决定针对的文本相同，即复审请求人于2016年04月25日进入中国国家阶段提交的原始申请文件中文译文的说明书第1-9页、说明书附图图1-3、说明书摘要；2017年07月17日提交的权利要求第1-19项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先，应当确定与权利要求所述技术方案最接近的现有技术，然后将二者进行对比，确定二者之间的区别特征，并客观分析要求保护的发明实际解决的技术问题；然后判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式（详见案由部分）。对比文件1公开了化合物6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2A]吡啶及其药学上可接受的盐（参见权利要求书第70页，权利要求23第6个化合物）。权利要求1与对比文件1公开的化合物相比，区别在于权利要求1请求保护化合物单磷酸盐的结晶形式，对比文件1没有公开化合物具体盐的种类、未公开结晶形式。
本申请说明书第1页背景技术第2段记载：“6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并 [1，2-a]吡啶单磷酸盐与其对应的游离碱相比显示出出人意料地好得多的溶解度特征。在所有的相关生理pH下，游离碱的水溶解度为0.5mg/mL，而单磷酸盐的水溶解度为21.0至32.5mg/mL。因此，单磷酸盐的溶解度提高至少40倍将大大地改善活性化合物的药理学性质。”实施例1制备了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐。实施例2制备了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I。实施例3制备了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物II。
由此可见，权利要求1实际解决的技术问题是如何较大幅度提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶游离碱的溶解度，以便改善该化合物的药理学性质。
本领域技术人员公知，在药物的发现和开发的早期，通常不关心某化合物的最佳形式的选择，即还没有考虑其前药或盐的问题。在传统的开发过程中，处方和药物代谢研究人员的介入一般在先导化合物确定以后。这样，可能会出现问题，因为该先导物或许缺乏必要的理化性质，如水溶性、口服生物利用度、吸湿性、稳定性和加工性能等不符合要求。实践表明，在剂型设计前就应该选择最佳盐的形式，将选择候选药物的最佳盐或其他化学形式作为开发的一个步骤。候选药物水溶性盐的形式常常是各种因素综合的结果。对于磷酸盐的选择，常见的无机酸盐由盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐等（参见公知常识性证据第200页第1段，第218页第2段）。因此，合议组认为，本领域技术人员已知，一种药物化合物成药上市，除需解决活性问题外，还需克服药物动力学问题，即成药性问题。药物在体内，需要有一定的溶解度。药物的溶解度过低，将不利于药物在体内的吸收，并进而会造成用药量增多、毒副作用增加。因此，对于难溶或微溶的游离碱形式的药物化合物而言，鉴于其溶解性较差，通常需要改善其溶解度，以便适合于人体给药。通过改善游离碱形式的药物化合物的溶解度，进而可以改善该化合物的药理学性质，可以降低制剂的用量，扩大制剂的使用范围。
鉴于盐的离子性质，对于药物化学领域的普通技术人员而言，改善一种具体药物化合物的溶解度，其最常见的技术手段，是将该药物化合物与药学上可接受的酸或碱反应形成药物化合物的盐。因此，对于微溶或难溶的游离碱形式的药物化合物来说，改善其溶解度，本领域技术人员首先会想到的是将此游离碱形式的药物化合物与药学上常见的可接受的酸反应，生成药学上可接受的盐。对比文件2公开了磷酸盐可以用于提高产品的水溶性（参见第213页第8.1.6节）。本领域技术人员为了较大幅度地提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的溶解度，有动机将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与药学上可接受的常见的无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸等反应获得相应的盐，能够通过实验手段测定获得溶解性增加的具体数值，并从中选择水溶性优异的盐。
对于结晶形式的区别，合议组认为，一些药物化合物的盐本身就是以晶体的形式制备出来，晶形只不过是该药物化合物盐的一种物理存在形式。本申请说明书记载的结晶方法也未超出本领域对重结晶操作的常规认知。因此，基于对比文件1教导的药用酸式盐以及对比文件2以及本领域公知的磷酸盐是成盐药物主要种类，本领域技术人员有动机对已知化合物进行研究并开发其可药用盐的固体形态，从而选择其磷酸盐的晶体形式。
从技术角度看，本申请相对于现有技术所做的工作仅在于将游离碱形式的微溶药物化合物与磷酸进行酸碱成盐反应，并测定该磷酸盐的溶解度。如上分析，对于微溶或难溶的游离碱形式的药物化合物而言，为了改善成药性，药物化学领域的普通技术人员首先会想到将其与药学上可接受的常见酸进行酸碱成盐反应，从而改善其溶解度。由此可见，在对比文件1的基础上，结合对比文件2以及本领域公知的认识，权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-5请求保护6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的晶型I形式，权利要求6-7请求保护6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的晶型II形式。权利要求2-7与对比文件1的区别在于权利要求1请求保护化合物的单磷酸盐，对比文件1没有公开化合物具体盐的种类；权利要求2-7请求保护具体的晶型I或II，对比文件1未公开结晶形式。参见权利要求1的相关评述可知，权利要求2-7请求保护的技术方案是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8-9分别请求保护权利要求2-5、6-7所述化合物的结晶形式的制备方法；沉淀结晶是本领域常规结晶方法，本领域技术人员为了获得药物化合物的不同晶型，有动机选用不同溶剂对于药物化合物进行沉淀结晶。可见，在权利要求2-7请求保护的晶型化合物不具备创造性的前提下，权利要求8-9进一步限定的制备方法是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10请求保护一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7所述化合物或根据权利要求1至7所述化合物的两种多晶型物形式的组合，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。然而将一种药物化合物，及其不同晶型形式的组合，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂制备成一种药物组合物是本领域常规技术手段。因此，在权利要求1至7所述化合物或根据权利要求1至7所述化合物的两种多晶型物形式不具备创造性的前提下，权利要求10请求保护的药物组合物是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11-19请求保护根据权利要求1至7和10所述的化合物/组合物用于制备治疗或预防mGluR5受体发挥作用的病症以及多种具体疾病的药物的用途，对比文件1公开了化合物6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶能够用于治疗或预防通过mGluR5别构调节物的神经调节作用来影响或促进的病况用途（参见权利要求28）；参见权利要求1-7、10的相关评述可知，权利要求1至7和10所述的化合物/组合物均不具备专利法规定的创造性，因此，本领域技术人员有动机将其用于制备治疗或预防mGluR5受体发挥作用的病症以及多种具体疾病的药物；由此可见，权利要求11-19请求保护的技术方案是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人意见的回复
对于复审请求人答复复审通知书时陈述的意见（具体参见上文案由部分），合议组认为：1）虽然对比文件1没有公开6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶具体盐的种类，对比文件2也没有公开具体的有机碱种类，但是对比文件2已经列出磷酸是常见的6种酸式盐中的一种，并且明确指出“磷酸专门用于提高产物的水溶性”，而本申请就是为了解决现有技术微溶药物化合物中存在的溶解性缺陷，因此，对比文件2给出了制备游离碱的磷酸盐可以提高溶解性的技术启示。尽管对比文件2指出磷酸盐有形成水合物的趋势，但是并不是所有的磷酸盐都会形成水合物，因此，个例的相反教导并不会阻碍本领域技术人员进行成磷酸盐尝试。虽然Dipraglurant具有吡啶基和咪唑并吡啶基，有三个含有孤对电子从而能够结合质子的N原子，形成磷酸盐有多种可能，但是，本领域技术人员可以通过常规的成盐方法将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸反应获得相应的单磷酸、双磷酸盐等，然后通过常规的测试方法测定所得各种盐的溶解性，从中选择水溶性优异的磷酸盐，这种常规的成盐实验以及测定其相应的盐的溶解度大小是药物化学领域的普通技术人员为寻找合适的成药化合物必须进行的常规实验。并且，本领域技术人员公知，在药物的发现和开发的早期，通常不关心某化合物的最佳形式的选择，即还没有考虑其前药或盐的问题。在传统的开发过程中，处方和药物代谢研究人员的介入一般在先导化合物确定以后。这样，可能会出现问题，因为该先导物或许缺乏必要的理化性质，如水溶性、口服生物利用度、吸湿性、稳定性和加工性能等不符合要求。实践表明，在剂型涉及前就应该选择最佳盐的形式，将选择候选药物的最佳盐或其他化学形式作为开发的一个步骤。候选药物水溶性盐的形式常常是各种因素综合的结果。常见的无机酸盐由盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及氢溴酸盐等（参见公知常识性证据1第200页第1段，第218页第2段）。本领域技术人员为了提高6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的溶解度，有动机将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与常见的无机酸例如盐酸、磷酸等反应获得相应的盐，通过常规的测试方法测定所得的盐的溶解性，从中选择水溶性优异的盐。在完成药物产品开发后，继续研究更具利用价值的晶体是本领域技术人员的普遍研究思路。在选择化合物的磷酸盐的基础上，进一步研究其结晶形式也是药物研发途径的主要趋势和惯用手段，是本领域技术人员容易想到的，而本申请说明书记载的结晶方法也未超出本领域对重结晶操作的常规认知。因此，尽管对比文件1没有公开具体的盐形式，但是随着药物研发的深入，在对比文件1公开之后至本申请的申请日的这段时间里，本领域技术人员能够且容易更深入地认知到化合物的理化性能；基于对比文件2教导的磷酸盐是药用酸式盐且可以提高溶解性以及本领域公知的磷酸盐是成盐药物主要种类，进一步研究其结晶形式也是药物研发途径的主要趋势和惯用手段，本领域技术人员有动机对已知化合物进行研究并开发其可药用盐的固体形态，从而选择其磷酸盐的晶体形式。
2）虽然本申请化合物单磷酸盐相对于游离碱的溶解性提高了40倍左右，本领域技术人员为了改善微溶药物6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的溶解度，有动机尝试将微溶药物6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与常见的无机酸反应获得相应的盐，通过常规的溶解度测试方法测定所得的盐的溶解性增加的具体数值，从中选择水溶性优异的盐。并且，对于溶解性不好的药物化合物(例如溶解度过低)而言，在药物化合物的成药性开发阶段，都会对药物化合物进行成盐试验以便改善其溶解性，对于成药实验来说，目前都可以批量进行溶解度筛选的常规实验，药物合成领域的普通技术人员通过常规成盐实验，很容易从一些常见的酸成盐实验中筛选出哪些或哪几个的盐属于溶解度好的盐。药物溶解度改善，其目的是为了改变药物在体内的吸收、分布、代谢等，表现为生物利用度的提高或者毒性的降低等指标，但本申请说明书目前体现出的仅仅是药物的溶解度改善，并没有进行进一步的实验来证明本申请化合物的磷酸盐在药理活性上有进一步改善。
例如，现有技术（CN88100990A，公开日1988年09月07日）中记载：“多巴酚丁胺单碱式磷酸盐的水溶解度为每毫升水2.0克。与之相比，多巴酚丁胺氢氯化物的饱和溶液的水溶解度为每毫升水28毫克”（参见说明书第6页第4行-6行）。由此可知，多巴酚丁胺单碱式磷酸盐的水溶解度是其盐酸盐的71倍。一般来说，多巴酚丁胺氢氯化物的溶解度比多巴酚丁胺的溶解度要高。虽然多巴酚丁胺与本申请的化合物属于不同的物质，但都属于有机碱类物质，因此，药物化合物成磷酸盐比相应的游离碱的水溶性高40倍也是属于本领域技术人员可以预期的范围内。
虽然本申请说明书实施例2、3制备并表征了Dipraglurant单磷酸盐的两种多晶型物，但是本申请说明书中并没有测试Dipraglurant单磷酸盐的多晶型物1和2的水溶性，复审请求人补充的实验数据证明其水溶性获得了显著并预料不到的提高的技术效果是原始申请文件没有记载的效果。同时，复审请求人在意见陈述书中提及：Dipraglurant的结晶单磷酸盐具有显著更高的稳定性、回收率、更高的生物利用度和更高的熔点，意图证明Dipraglurant的结晶单磷酸盐显著改善了稳定性和可加工性，但是该技术效果并没有记载在原始申请文件中。因此，合议组在考虑了上述数据后，认为在先申请制原则下这些补充数据不能用于佐证本申请权利要求请求保护的技术方案具备创造性。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实、理由和证据，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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