发明创造名称：一种基于生物效价的降血脂类中药质量评价方法
外观设计名称：
决定号：198491
决定日：2019-11-25
委内编号：1F249826
优先权日：
申请（专利）号：201410315623.8
申请日：2014-07-03
复审请求人：周亚伟
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：崔秀艳
合议组组长：陈雯菁
参审员：房元锋
国际分类号：G01N33/15；G01N33/92
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求所要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，该区别技术特征属于本领域技术人员在该最接近的现有技术的基础上容易想到的内容，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410315623.8，名称为“一种基于生物效价的降血脂类中药质量评价方法”的发明专利申请（下称本申请），其申请日为2014年07月03日，公开日为2016年02月10日，申请人为周亚伟。
经实质审查，国家知识产权局专利实质审查部门于2017年12月28日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4不符合专利法第25条第1款第（2）项的规定，权利要求5-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定中引用如下对比文件：
对比文件1：“降血脂体外评价技术的建立”，牛玉存 等，《卫生研究》，第39卷，第2期，第155-158页，公开日为2010年03月31日；
对比文件2：“降血脂功效成分体外筛选方法研究进展”，陈继承 等，《食品科学》，第31卷，第13期，第287-291页，公开日为2010年07月01日；
对比文件3：“姜黄素抑制Cao-2细胞胆固醇吸收的作用及机制研究”，冯丹 等，《营养学报》，第33卷，第5期，第488-491页，公开日为2011年10月31日；
对比文件4：“黄苓苷对胰脂肪酶的抑制机理研究”，尹瑞卿 等，《安徽农业科学》，第37卷，第24期，第11534-11536页，公开日为2009年12月31日；
对比文件5：“牛蒡子苷与苷元对3T3-L1前脂肪细胞分化及糖脂代谢的影响及机制研究”，刘云云，《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》，2012年第10期，E057-469，公开日为2012年10月15日；
对比文件6：“东莨菪内酯的药理活性和药动学研究进展”，尹国兴 等，《中国医药指南》，第12卷，第5期，第46-47页，公开日为2014年02月20日。
驳回决定所依据的文本为：申请日2014年07月03日提交的权利要求第1-6项、说明书第1-26页和说明书摘要。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种降血脂类中药质量评价方法，其特征在于，以生物效价作为质量评价指标。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以降低胆固醇生物效价和/或降低甘油三酯生物效价作为质量评价指标。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述降低胆固醇生物效价是指抑制胆固醇吸收、抑制胆固醇合成、促进胆固醇代谢或促进胆固醇排泄的生物效价，以所测得的生物效价的高低评价中药降低胆固醇活性的强弱。
4. 根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述降低甘油三酯生物效价是指抑制甘油三酯吸收、抑制甘油三酯合成或促进甘油三酯代谢的生物效价，以所测得的生物效价的高低评价中药降低甘油三酯活性的强弱。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括使所述中药经肠道菌群发酵后，得到发酵产物，采用体外实验检测该发酵产物降低胆固醇吸收、降低胆固醇合成、促进胆固醇代谢和促进胆固醇排泄以及降低甘油三酯吸收、降低甘油三酯合成和促进甘油三酯代谢的生物效价，以所测得的生物效价作为降脂类中药的质量评价指标。
6. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括使所述中药在肝脏微粒体酶的作用下得到代谢产物，采用体外实验检测该代谢产物降低胆固醇吸收、降低胆固醇合成、促进胆固醇代谢和促进胆固醇排泄以及降低甘油三酯吸收、降低甘油三酯合成和促进甘油三酯代谢的生物效价，以所测得的生物效价作为降脂类中药的质量评价指标。”
驳回决定具体指出：（1）权利要求1-4涉及药品的质量评价方法，具体限定了用于评价的指标，没有包含技术特征。一般来说，质量评价方法都是人为的规定，选定哪些指标，检测哪些项目，测定哪些成分，都是根据产品的特点制定的。因此，质量评价方法的主题名称就是一种智力活动的规则和方法，权利要求1-4属于专利法第25条第1款第（2）项所述的智力活动的规则和方法，因而不能被授予专利权。（2）权利要求5-6要求保护一种降血脂类中药质量评价方法。对比文件1公开了降血脂体外评价技术的建立；对比文件2公开了模拟胆汁胶束法；对比文件3探讨了探讨姜黄素对 Caco-2 细胞胆固醇吸收的影响以及可能机制；。对比文件4探讨了黄苓苷的胰脂肪酶抑制机理；对比文件5公开了牛蒡子苷与苷元对脂肪细胞脂肪分解的作用；对比文件6公开了脂蛋白脂肪酶有利于清除三酰甘油，东莨菪内酯能时间依赖性和浓度依赖性有利于提高3T3-L1脂细胞中LPL的活性。可见，上述对比文件公开了药物生物活性测定的体外实验，或用于药物的机理研究，或用于药物的筛选，而采用生物效价作为药物的质量评价指标是本领域常用的技术手段，将这些评价方法用于降血脂类中药的质量评价中是本领域技术人员的常规选择。为了模拟真实的人体药物分解环境，将药物经肠道菌群发酵后得到的发酵产物或在肝脏微粒体酶的作用下得到的代谢产物用于测试，是本领域常用的技术手段。因此，权利要求5-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人周亚伟（下称复审请求人）不服上述驳回决定，于2018年04月11日向国家知识产权局提出复审请求，但未修改申请文件，仅陈述了权利要求1-4不属于智力活动的规则和方法，符合专利法第25条第1款第（2）的规定，以及权利要求5-6相对于对比文件1-6具有创造性的理由。复审请求人认为：（1）对比文件1-6公开的内容均为降脂作用的基本原理，都是作用机理的研究，对中药评价的信息公开不充分。且对比文件1-6，没有任何一项能够在中药质量评价中发挥作用，没有任何的价值。对本领域技术人员而言，作用机理和评价方法是完全不同的概念。对比文件1-6不能作为本申请的对比文件。（2）现阶段降脂类中药的检测方法主要以药物原形在体外直接进行评价，或者采用动物体内进行评价，本申请模拟人体的药物分解环境，评价药物经肠道菌群及肝脏微粒体酶代谢后产生的降脂作用，该技术是非显而易见的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原专利实质审查部门进行前置审查。
原专利实质审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月10日发出复审通知书，指出：（1）权利要求1请求保护一种降血脂类中药质量评价方法，对比文件1公开了降血脂体外评价技术的建立，权利要求1相对于对比文件1的区别技术特征是：1）待评价的药物种类为中药，对中药的质量进行评价；2）以生物效价作为质量评价指标。上述区别技术特征1）部分属于本领域技术人员在对比文件1公开的内容的基础上容易想到的，部分属于公知常识。上述区别技术特征2）属于本领域的惯用手段。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2-6是从属权利要求，其附加特征属于在对比文件1公开的内容的基础上容易想到的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）对复审请求人的意见进行了详细评述。
复审请求人于2019年08月16日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请解决了现行的中药质量控制模式不能保证中药的有效性和安全性的问题。本申请的中药生物活性测定的方法不考虑成分如何，直接对药物的作用效果进行控制和分析，在中药质量的控制和评价中具有独到优势。（2）本申请是建立降血脂类中药的质量方法。基于中药生物活性的质量评价方法，均是以基本的实验原理为基础，在此基础上，通过系统的研究才建立的。（3）对比文件1-6公开的内容均为降脂作用的基本原理，都是作用机理的研究，对中药评价的信息公开不充分。且对比文件1-6，没有任何一项能够在中药质量评价中发挥作用，没有任何的价值。对本领域技术人员而言，作用机理和评价方法是完全不同的概念。对比文件1-6不能作为本申请的对比文件。（4）现阶段降脂类中药的检测方法主要以药物原形在体外直接进行评价，或者采用动物体内进行评价，本申请模拟人体的药物分解环境，评价药物经肠道菌群及肝脏微粒体酶代谢后产生的降脂作用，该技术是非显而易见的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件。本复审请求审查决定依据的审查文本与驳回决定针对的文本相同，即申请日2014年07月03日提交的权利要求第1-6项、说明书第1-26页和说明书摘要。
2、关于专利法第22条第3款
创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果权利要求所要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，该区别技术特征属于本领域技术人员在该最接近的现有技术的基础上容易想到的内容，则该权利要求不具备创造性。
权利要求1-6不具备专利法22条第3款规定的创造性。
①权利要求1请求保护一种降血脂类中药质量评价方法，对比文件1公开了降血脂体外评价技术的建立，并具体公开了以下技术特征（参见第155-158页）：建立一种高血脂细胞体外评价技术，快速筛选、研究和开发具有降低高脂血症的功能因子非常重要。以HepG2细胞为模型，在培养液中加入胆固醇，测定细胞内胆固醇代谢相关蛋白及基因的表达情况来评价胆固醇模型是否成功，并用阳性降胆固醇药物洛伐他汀进行验证。培养液中加入游离脂肪酸，测定细胞内甘油三酯和培养液游离脂肪酸吸收率来评价模型是否成功。洛伐他汀能够促进LDLR的表达。非诺贝特能够抑制脂肪酸的合成和/或促进脂肪酸的氧化，从而达到降低血中甘油三酯的作用。
权利要求1相对于对比文件1的区别技术特征是：（1）待评价的药物种类为中药，对中药的质量进行评价；（2）以生物效价作为质量评价指标。基于上述区别技术特征，权利要求1实际所要解决的技术问题是：提供一种评价降血脂中药的评价方法。
对于上述区别技术特征（1），对比文件1公开的降血脂药物为洛伐他汀和非诺贝特，利用洛伐他汀和非诺贝特对模型的降血脂效果进行验证。由于该模型可以验证降血脂药物的降血脂效果，且对比文件1还公开了该评价技术可用于快速筛选、研究和开发具有降低高脂血症的功能因子。因此，本领域技术人员容易想到利用该模型，测定降血脂药物的降血脂效果，进而评价降血脂药物的质量。而降血脂的药物包括中药和西药属于本领域的公知常识。本领域技术人员容易想到将对比文件1公开的评价技术用于评价降血脂中药的质量。
对于上述区别技术特征（2），生物效价方法可以很好地反映中药产品的整体活性和功效,采用生物效价评价中药质量属于本领域的惯用手段。即，本领域技术人员采用生物效价作为中药产品的质量评价指标属于本领域的惯用手段。
由此可知，在对比文件1的基础上结合本领域的惯用手段得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
②权利要求2是权利要求1的从属权利要求，权利要求3是权利要求2的从属权利要求，权利要求4是权利要求2或3的从属权利要求。对比文件1公开了洛伐他汀和非诺贝特能够降低胆固醇和降低甘油三酯。因此，本领域技术人员容易想到选择以降低胆固醇生物效价和/或降低甘油三酯生物效价作为质量评价指标。对比文件1还公开了洛伐他汀能够促进LDLR的表达（相当于本申请中的促进胆固醇代谢）。降血脂药物是指能降低血浆甘油三酯或降低血浆胆固醇的药物。降血脂药种类较多，就其主要降血脂功能可分为降总胆固醇、主要降总胆固醇兼降甘油三酯、降甘油三酯、主要降甘油三酯兼降总胆固醇四大类。概括讲它能阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出。抑制胆固醇的体内合成，或促进胆固醇的转化促进细胞膜上LDL受体表达，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯的水解。阻止其他脂质的体内合成，或促进其他脂质的代谢。因此，本领域技术人员容易想到降低胆固醇生物效价是抑制胆固醇吸收、抑制胆固醇合成、促进胆固醇代谢或促进胆固醇排泄的生物效价，以所测得的生物效价的高低评价中药降低胆固醇活性的强弱。对于降低甘油三酯的药物来说，其作用机理主要包括抑制甘油三酯吸收、抑制甘油三酯合成或促进甘油三酯代谢。因此，本领域技术人员容易想到降低甘油三酯的生物效价是抑制甘油三酯吸收、抑制甘油三酯合成或促进甘油三酯代谢，以所测得的生物效价的高低评价中药降低甘油三酯活性的强弱。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
③权利要求5-6均为权利要求4的从属权利要求。对于降血脂中药来说，在进入人体后会经肠道菌群发酵作用，或者经肝脏微粒体酶作用，属于本领域的公知常识。因此，为了实现体外准确检测中药的生物效价，本领域技术人员容易想到在进行体外评价时，使中药经肠道菌群发酵或者在肝脏微粒体酶的作用下得到代谢产物，采用体外实验检测发酵产物或者代谢产物的生物效果，并以该生物效价作为降脂类中药的质量评价指标。在进行体外实验时，根据药物对降低胆固醇和降低甘油三酯的作用机理，检测发酵产物或代谢产物的降低胆固醇吸收、降低胆固醇合成、促进胆固醇代谢和促进胆固醇排泄以及降低甘油三酯吸收、降低甘油三酯合成和促进甘油三酯代谢的生物效价，属于本领域技术人员容易想到的内容。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的答复
针对复审请求人的上述意见陈述，合议组认为：
（1）生物效价是中药材评价中的常用指标。例如《中药学专业知识（二）》第35页公开了生物效价测定法适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量，或者理化测定不能反映其临床生物活性的药物，目前在生物制剂中广泛应用，在中药质量控制中也已经有应用。《中国药典》2005、2010年版一部就采用了该方法评价水蛭药材的有效性。由此可见，利用生物效价评价中药质量属于本领域的公知常识。
（2）降血脂类中药是本领域常见的药物。在生物效价用于评价药物或生物制剂的质量属于本领域公知常识的基础上，采用生物效价评价方法评价降血脂类中药的质量属于本领域技术人员容易想到的内容，即通过现有技术的基本原理建立降血脂类中药的质量方法属于本领域技术人员容易想到的内容。
（3）对比文件1公开了一种降血脂体外评价技术，利用降胆固醇药物洛伐他汀和降甘油三酯药物非诺贝特验证所建立的模型。洛伐他汀能够促进LDLR的表达。而LDLR表达的增加能够促进胆固醇的代谢。对比文件1还检测了非诺贝特对油酸吸收率和细胞内甘油三酯含量的影响。对于降血脂的药物来说，其降血脂效果的优劣是药物质量的判断标准。由于对比文件1公开的模型可以验证降血脂药物的降血脂效果，因此，本领域技术人员容易想到利用该模型，测定降血脂药物的降血脂效果，进而评价降血脂药物的质量。而降血脂的药物包括中药和西药属于本领域的公知常识。本领域技术人员容易想到将对比文件1公开的评价技术用于评价降血脂中药的质量。
生物效价检测是利用生物体包括整体动物、离体组织、器官、细胞、微生物等评估药物生物活性（包括药效和毒性）的研究方法。生物效价方法可以很好地反映中药产品的整体活性和功效，并起到产品质量关联临床应用安全有效的作用。采用生物效价评价中药质量属于本领域的惯用手段。即，本领域技术人员采用生物效价作为中药产品的质量评价指标属于本领域的惯用手段。
因此，在对比文件1公开的内容的基础上，结合本领域的惯用手段得到本申请请求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的。
（4）对于胆固醇来说，肝脏和肠粘膜是合成的主要场所。甘油三酯是由肝脏合成的。因此，药物进入肝脏或肠道后，才能发挥药效。肠道内存在肠道菌群，肝脏内存在肝脏微粒体酶。因此，肠道菌群和肝脏微粒体都可能对药物产生作用。因此，发挥药效的物质可能是发酵产物或者代谢产物，而不是药物本身的成分。因此，在进行药物的体外评价时，为了实现体外准确检测中药的生物效价，本领域技术人员容易想到使中药经肠道菌群发酵或者在肝脏微粒体酶的作用下得到代谢产物，检测发酵产物或者代谢产物的生物效果，并以该生物效价作为降脂类中药的质量评价指标。
因此，对于复审请求人在意见陈述中强调的本申请具备创造性的理由合议组不予支持。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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