发明创造名称：作为杀真菌剂的3-烷基-5-氟-4-取代的-亚氨基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物
外观设计名称：
决定号：196558
决定日：2019-11-25
委内编号：1F258995
优先权日：2012-12-31
申请（专利）号：201380073784.4
申请日：2013-12-23
复审请求人：阿达玛马克西姆股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨轶
合议组组长：吴红权
参审员：周宇
国际分类号：C07D239/47，C07D239/42，A01N43/54，A01P3/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380073784.4，名称为“作为杀真菌剂的3-烷基-5-氟-4-取代的-亚氨基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为阿达玛马克西姆股份有限公司（由“美国陶氏益农公司”变更而来）。本申请的申请日为2013年12月23日，优先权日为2012年12月31日，公开日为2015年10月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-11不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2015年08月25日提交的说明书第1-75页和说明书摘要，和2017年12月28日提交的权利要求1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 选自如下的化合物或其光学异构体、或盐：
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
3. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4. 根据权利要求1的化合物，其中其中所述化合物选自：
5. 根据权利要求1-4任一项的化合物，其为盐的形式。
6. 根据权利要求5的化合物，其中所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。
7. 用于防治真菌病原体的组合物，其包括权利要求1-6任一项的化合物和植物学可接受的载体物质。
8. 权利要求7的组合物，其中所述真菌病原体选自：苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)、小麦壳针孢(Septoria tritici)、甜菜尾孢菌(Cercospora beticola)、落花生尾孢菌(Cercospora arachidicola)和斐济球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)。
9. 权利要求7或8的组合物，其中该病原体真菌为小麦壳针孢(Septoria tritici)。
10. 防治和预防真菌对植物侵袭的方法，所述方法包括以下步骤：
将杀真菌有效量的至少一种权利要求1-6任一项的化合物施用于至少一个表面，所述表面选自：植物的至少一部分，邻近植物的区域，与植物接触的土壤，邻近植物的土壤，种子，和农业设备，从而由此防治和预防真菌对植物的侵袭。
11. 权利要求10的方法，其中将权利要求1-6任一项的化合物按0.01g/m2至0.45g/m2的所述化合物施用于表面。
12. 化合物，其中所述化合物为：
”
驳回决定中指出：对比文件1（US20110263627A1，公开日为2011年10月27日）公开了一种式I所示的N3-取代的-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮衍生物，经验证化合物1-4针对小麦斑枯病和小麦壳针孢菌均可获得较好的防效。以化合物2为例，权利要求1中的化合物F4与之相比，区别为：连接于3,4-二氢嘧啶-2-酮环的4-位的亚氨基上的取代基不同，对比文件1为氢，而本申请为甲基。就效果而言，本申请化合物F4等化合物针对上述两种病原菌可获得76-100%的防治效果，与对比文件1的化合物2相当。因此，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有杀菌活性的以5-氟-3,4-二氢嘧啶-2-酮为母核结构的结构相近的化合物。就此区别而言，对比文件2（CN102548980A，公开日为2012年07月04日）公开了一种如式I所示的5-氟嘧啶酮衍生物（参见其权利要求1-4，说明书第84段，表I和II），具体验证了其化合物1-3等化合物针对小麦斑枯病和小麦壳针孢菌均具有较好的抑制活性；对比文件3（CN102574831A，公开日为2012年07月11日）公开了一种如式I所示的N1-磺酰基-5-氟代嘧啶酮衍生物（参见其权利要求1-4，说明书第81段，表I和II），具体验证了其化合物1-10等化合物针对小麦斑枯病和小麦壳针孢菌均具有较好的抑制活性。对比文件2和3不仅教导了连接于嘧啶酮杂环4-位的N原子上的取代基可选自烷基等取代基的技术启示，同时还教导了其式I化合物的异构体中N原子上可连接的取代基的技术启示；而对比文件2和3中R1或R2之一为H，另一取代基为烷基等取代基时的式I化合物，与对比文件1中R2选自H时的式I化合物属于结构相近的异构体。进而本领域技术人员可以确定具有5-氟嘧啶酮或N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮母核结构的化合物具有杀真菌活性，在此基础上，对本领域技术人员来说为了得到更多的具有杀真菌活性的化合物，容易想到在对比文件1的化合物的主结构上进行常规的取代或者取代基替换，得到替换的杀真菌活性化合物。基于相似的理由，权利要求1中的其它化合物也不具备创造性。由此认为，在对比文件1的基础上结合对比文件2和3的教导及本领域的常规技术手段以获得该权利要求请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求不具备创造性。在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-6也不具备创造性。在赖以实施的化合物不具备创造性的基础上，权利要求7-11请求保护的组合物和方法也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，删除了权利要求4中多余的“其中”，在权利要求7主题中增加“或预防”，将权利要求10主题中的“和”修改为“或”。复审请求人认为本申请具备创造性的理由主要是：1）对比文件2和3教导的在4号位上的大量可能的取代基和变型，不会必然地容易想到从对比文件1出发，通过在4号位用不同取代基进行实验，实现本申请所述化合物；且对比文件2和3并未给出选择甲基、甲基羰基或苯氧基羰基的技术启示。2）化学领域具备不可预测性，即便结合对比文件2和3的教导，本领域技术人员也不能合理预期对比文件1化合物在4-位上采用甲基等基团进行替换时能保留杀真菌活性。。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为对权利要求4、7、10的修改并未实质上改变权利要求1-12的保护范围，因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1中的化合物1-4均可作为最接近的现有技术化合物，其中，本申请权利要求1中的化合物F4与对比文件1的化合物2相比，区别为：连接于3,4-二氢嘧啶-2-酮环的4-位的亚氨基上的取代基不同，对比文件1为氢，而本申请为甲基。本申请权利要求1中化合物F9、F17、F44与对比文件1的化合物2之间的区别在于：连接于亚氨基上的取代基不同，噻吩的连接位点不同且其上的取代基不同。本申请权利要求1中化合物F5 、F6等其余化合物与对比文件1的化合物1、3、4相比，区别在于苯基上的取代基不同或取代位置不同，以及连接于亚氨基上的取代基不同。本申请同样验证了其化合物针对小麦壳针孢菌的抑菌活性，其中权利要求1的化合物针对上述病原菌可获得76-100%的防治效果，与对比文件1的化合物1-4相当。因此，本申请实际解决的技术问题是提供更多具有杀菌活性的以5-氟-3,4-二氢嘧啶-2-酮为母核结构的化合物。就此区别而言，对比文件2和3不仅教导了通式化合物中连接于嘧啶酮杂环4-位的N原子上的取代基可选自烷基等取代基的技术启示，同时还教导了其式I化合物的异构体中N原子上可连接的取代基的技术启示；而对比文件2和3中R1或R2之一为H，另一取代基为烷基等取代基时的式I化合物，与对比文件1中R2选自H时的式I化合物属于结构相近的互变异构体。进而认为，在对比文件2和3的教导下，本领域技术人员可以确定具有5-氟嘧啶酮或N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮母核结构的化合物具有杀真菌活性，在此基础上，对本领域技术人员来说为了得到更多的具有杀真菌活性的化合物，容易想到在对比文件1的化合物的主结构上进行常规的取代或者取代基替换，得到替换的杀真菌活性化合物， 由此在对比文件1的基础上结合对比文件2和3的教导及本领域的常规技术手段以获得该权利要求请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12的化合物可经由与本申请实施例4相似的过程来制备化合物F29，而化合物F29不具备创造性，并且该化合物与对比文件1中的化合物1相近，同时本申请也并未验证该原料化合物的生物活性，因此该化合物也不具备创造性，权利要求12不符合专利法第22条第3款的规定。
对于复审请求理由，合议组认为：首先，对比文件2和3给出了5-氟嘧啶酮母环的4-位上连接的N原子上可连接-CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)OPh等取代基的技术启示，进而教导了其式I化合物的异构体中应用位置的N原子上可连接-CH3等取代基的技术启示；在其教导下，本领域技术人员容易想到采用这些取代基对对比文件1中的式1化合物进行结构修饰。其次，在对比文件1-3的整体教导下，本领域技术人员认为具有5-氟、1-磺酰基的嘧啶酮化合物整体具有杀真菌活性，本领域技术人员容易想到对对比文件1的式I化合物中的R1位置取代基进行常规替换，并对于替换后的化合物具有杀真菌活性具有合理的成功预期。
复审请求人于2019年08月20日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书和Gal Suez博士的专家声明（下称附件1），相比复审请求时提交的文本，复审请求人修改了权利要求11的表述方式，以及将权利要求9中的表述“病原体真菌”改为“真菌病原体”，使得前后表述保持一致，其余权利要求未进行修改。复审请求人认为：对于权利要求1-11，权利要求1要解决的技术问题是提供具有高水平的杀真菌活性以用作植物的杀真菌剂的新型化合物，并通过对吡啶酮环上的取代基的选择和组合来解决上述技术问题，得到具有高杀真菌活性(76%-100%效力)的植物用杀真菌剂。基于对比文件1-3的化合物之间的结构差异，以及对比文件2-3在环的4-位教导了大量可用的取代基，本领域技术人员面对上述技术问题时，没有动机基于对比文件2-3的教导来修改对比文件1并预期到所得到的化合物将表现出高水平(76%-100%效力)的杀真菌活性；对于权利要求12，对比文件1没有明确教导选择甲基取代1-位的苯基以得到该化合物的特定理由或优势，对比文件1存在数百种这些取代基的可能性和组合，得到权利要求12的化合物并不是显而易见的；此外，虽然基于对比文件1的数据本领域技术人员有动机选择化合物4作为用于潜在修饰的起始化合物，但是对比文件1中没有任何教导使本领域技术人员有动机用甲基代替氯来修饰化合物4，并如附件1所证明，鉴于氯和甲基的化学差异，本领域技术人员没有理由和动机去进行上述替代，也不会预期在苯基上含有甲基的化合物相比于化合物4表现出相似或改善的杀真菌活性。综上所述，复审请求人认为本申请权利要求1-12相对于对比文件1-3具备创造性。
修改后的权利要求书如下：
“1. 选自如下的化合物或其光学异构体、或盐：
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
3. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
5. 根据权利要求1-4任一项的化合物，其为盐的形式。
6. 根据权利要求5的化合物，其中所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐。
7. 用于防治真菌病原体的组合物，其包括权利要求1-6任一项的化合物和植物学可接受的载体物质。
8. 权利要求7的组合物，其中所述真菌病原体选自：苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)、小麦壳针孢(Septoria tritici)、甜菜尾孢菌(Cercospora beticola)、落花生尾孢菌(Cercospora arachidicola)和斐济球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)。
9. 权利要求7或8的组合物，其中该真菌病原体为小麦壳针孢(Septoria tritici)。
10. 防治和预防真菌对植物侵袭的方法，所述方法包括以下步骤：
将杀真菌有效量的至少一种权利要求1-6任一项的化合物施用于至少一个表面，所述表面选自：植物的至少一部分，邻近植物的区域，与植物接触的土壤，邻近植物的土壤，种子，和农业设备，从而由此防治和预防真菌对植物的侵袭。
11. 权利要求10的方法，其中将所述化合物按0.01g/m2至0.45g/m2的所述化合物施用于表面。
12. 化合物，其中所述化合物为：
”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的修改替换页（共5页12项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年08月20日提交的权利要求第1-12项，2015年08月25日国际申请进入中国国家阶段时提交的申请文件中文译文的说明书第1-75页和说明书摘要。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护17个具体化合物或其光学异构体或盐（详见案由部分）。
对比文件1公开了一种式I所示的N3-取代的-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮衍生物，其可用作杀真菌剂，可提供对子囊菌类、担子菌类、半知菌类和卵菌类的保护，具体公开了化合物1-9，经验证化合物1-4针对小麦壳针孢菌均可获得76-100%的防治效果（参见其权利要求1-4，说明书第4-27和32段，表I，实施例4）。对比文件1中的化合物1-4均可作为最接近的现有技术化合物，其中，本申请权利要求1中的化合物F4与对比文件1的化合物2相比，区别为：连接于3,4-二氢嘧啶-2-酮环的4-位的亚氨基上的取代基不同，对比文件1为氢，而本申请为甲基。本申请权利要求1中化合物F9、F17、F44与对比文件1的化合物2之间的区别在于：连接于亚氨基上的取代基不同，噻吩的连接位点不同且其上的取代基不同。本申请权利要求1中化合物F5 、F6等其余化合物与对比文件1的化合物1、3、4相比，区别在于苯基上的取代基不同或取代位置不同，以及连接于亚氨基上的取代基不同。
就效果而言，本申请同样验证了其化合物针对小麦壳针孢菌的抑菌活性，其中权利要求1的化合物针对上述病原菌可获得76-100%的防治效果，与对比文件1的化合物1-4相当。因此，本申请实际解决的技术问题是提供更多具有杀菌活性的以5-氟-3,4-二氢嘧啶-2-酮为母核结构的化合物。
就此区别而言，对比文件2公开了一种如式I所示的5-氟嘧啶酮衍生物（参见其权利要求1-4，说明书第84段，表I和II），其R1为H或任选取代的C1-C6烷基等取代基，R2为H或任选取代的C1-C6烷基等取代基，R3为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基等取代基，具体验证了其化合物1-3等化合物针对小麦壳针孢菌具有较好的抑制活性；本申请中披露的一些化合物可作为一种或多种异构体存在。对比文件3公开了一种如式I所示的N1-磺酰基-5-氟代嘧啶酮衍生物（参见其权利要求1-4，说明书第81段，表I和II），其R1为H或任选取代的C1-C6烷基等取代基，R2为H或任选取代的C1-C6烷基等取代基，R3为-S(O)2R14，具体验证了其化合物1-10等化合物针对小麦壳针孢菌具有较好的抑制活性；本申请中披露的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。
虽然对比文件1的化合物在杂环的4位上具有连接取代的N原子的双键，而对比文件2和3的化合物在相应位置是单键与取代的N原子相连；且对比文件1的化合物在杂环3位上具有取代基，所述取代基通过单键与杂环上的N原子相连，而对比文件2和3的化合物3位上具有孤对电子。然而，对比文件2和3不仅教导了通式化合物中连接于嘧啶酮杂环4-位的N原子上的取代基可选自烷基等取代基的技术启示，同时还教导了其式I化合物的异构体中N原子上可连接的取代基的技术启示；而对比文件2和3中R1或R2之一为H，另一取代基为烷基等取代基时的式I化合物，与对比文件1中R2选自H时的式I化合物属于结构相近的互变异构体。进而认为，在对比文件2和3的教导下，本领域技术人员可以确定具有5-氟嘧啶酮或N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮母核结构的化合物具有杀真菌活性，
在此基础上，对本领域技术人员来说为了得到更多的具有杀真菌活性的化合物，容易想到在对比文件1的化合物的主结构上进行常规的取代或者取代基替换，得到替换的杀真菌活性化合物，进而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。
由此认为，在对比文件1的基础上结合对比文件2和3的教导及本领域的常规技术手段以获得该权利要求请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，因此，该权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-4请求保护权利要求1中的部分化合物，从属权利要求5限定化合物为盐形式，从属权利要求6限定盐的种类。将活性化合物制成盐酸盐等药用盐是本领域的惯用技术手段。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7请求保护包含化合物的用于防治真菌病原体的组合物，从属权利要求8和9限定真菌病原体的种类。权利要求10请求保护防治和预防真菌对植物侵袭的方法，从属权利要求11进一步限定所述方法。而对比文件1-3已给出技术启示，活性成分施用率可通过常规实验手段确定。因此，在赖以实施的化合物不具备创造性的基础上，权利要求7-11请求保护的组合和方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12的化合物可经由与本申请实施例4相似的过程来制备化合物F29，而化合物F29不具备创造性，因此不能由此认为权利要求12的化合物具备创造性。并且，该化合物与对比文件1中的化合物1相近，同时本申请也并未验证该原料化合物的生物活性，因此该化合物也不具备创造性，权利要求12不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：首先，对比文件2和3给出了5-氟嘧啶酮母环的4-位上连接的N原子上可连接-CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)OPh等取代基的技术启示，进而教导了其式I化合物的异构体中应用位置的N原子上可连接-CH3等取代基的技术启示；在其教导下，本领域技术人员容易想到采用这些取代基对对比文件1中的式1化合物进行结构修饰。其次，在对比文件1-3的整体教导下，本领域技术人员认为具有5-氟、1-磺酰基的嘧啶酮化合物整体具有杀真菌活性，本领域技术人员容易想到对对比文件1的式I化合物中的R1位置取代基进行常规替换，并对于替换后的化合物具有杀真菌活性具有合理的成功预期。对于权利要求12，如前所述，该化合物是制备本申请化合物的中间体化合物，具体参见本申请说明书第34页第21-23行，由于中间体化合物的创造性常常依赖于其所直接制备得到的产物的创造性，而上述已经评述了本申请权利要求1的化合物不具备创造性，而本申请也并未验证该原料化合物的生物活性，因此不能由此认为权利要求12的化合物具备创造性。附件1从对比文件1记载的数据和取代基氯和甲基的化学性质来说明由对比文件1修饰得到该化合物病预期其相比于对比文件1的化合物4表现出相似或改善的杀真菌活性，然而如前所述，在本申请中该化合物仅作为中间体使用，本申请说明书中并未记载该化合物的活性，如果如附件1所述由对比文件1的化合物4和权利要求1的通式基团定义都无法推演出该化合物及其效果，那么在本申请对该化合物活性无任何记载的情况下，本领域技术人员也无法推断该化合物除作为中间体以外具有能够应用的活性。
综上所述，复审请求人提出的理由不备有说服力，合议组不予支持。
在上述事实、理由和证据的情况下，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
