发明创造名称：包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和抗抑郁药的药物组合物
外观设计名称：
决定号：196426
决定日：2019-11-25
委内编号：1F255817
优先权日：2012-05-18
申请（专利）号：201380025639.9
申请日：2013-05-16
复审请求人：格吕伦塔尔有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：陈龙飞
参审员：潘珂
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380025639.9，名称为“包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和抗抑郁药的药物组合物”的发明专利申请。申请人为格吕伦塔尔有限公司。本申请的申请日为2013年05月16日，优先权日为2012年05月18日，公开日为2015年01月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月26日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7不具备创造性，具体为：权利要求1与对比文件1（CN101693714A，公开日2010年04月14日）相比，区别在于：权利要求1中限定了所述化合物，对比文件1未公开该对映异构体；权利要求1还限定了包含度洛西汀及其药学上可接受的盐作为第二药理活性成分；权利要求1限定了活性成分二者之间的比例和给药途径。本领域技术人员在对比文件1的基础上，制备所述化合物的对映异构体是显而易见的。对比文件5（度洛西汀治疗疼痛的研究进展，毛庆祥等著，中国新药与临床杂志，第27卷第4期，公开日为2008年4月30日）公开了度洛西汀对持续性疼痛和病理性疼痛动物模型有良好的疗效，本领域技术人员有动机在对比文件1化合物的基础上，联合度洛西汀并确定二者的比例制成药物组合物用于治疗疼痛并选择出具体给药途径。因此权利要求1相对于对比文件1和5的结合不具备创造性。由于类似的理由，权利要求2-7也不具备创造性。驳回决定所依据的文本为2014年11月17日提交的说明书第1-214段，说明书附图，摘要和摘要附图，以及2017年12月01日提交的权利要求第1-7项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 药物组合产品在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的用途，所述药物组合产品包含：
a) 第一药理活性成分，其选自
及其生理学可接受的盐，和
b) 第二药理活性成分，其选自度洛西汀及其生理学可接受的盐，
其中所述第一药理活性成分与所述第二药理活性成分的相对摩尔比在1 : 10至1 : 5000的范围内，且所述药物组合产品用于口服、静脉内、腹腔内、皮内、透皮、鞘内、肌肉内、鼻内、透粘膜、皮下、局部和/或直肠给药。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述第一药理活性成分是。
3. 根据权利要求1的用途，其中所述疼痛是：
- 外周、中央或肌肉骨骼痛；和/或
- 急性、亚急性或慢性痛；和/或
- 中度至重度痛；和/或
- 神经性或精神性或伤害性或混合性疼痛；和/或
- 下背痛、内脏痛或头痛；和/或
- 术后疼痛、癌性疼痛或炎性痛。
4. 包含如权利要求1或2所述的药物组合产品的药物剂型。
5. 根据权利要求4的药物剂型，其以10至1,200微克的剂量含有所述第一药理活性成分。
6. 根据权利要求4的药物剂型，其以1毫克至1,000毫克的剂量含有所述第二药理活性成分。
7. 药盒，其含有包含如权利要求1或2中所述的第一药理活性成分的第一药物剂型和包含如权利要求1中所述的第二药理活性成分的第二药物剂型。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中在权利要求1中进一步限定所述药物组合产品用于口服给药。复审请求人认为：权利要求1中活性成分的摩尔比转化为重量比为1:7-1:3690，该范围涵盖了实施例中出现协同效果的比例1:3164。本领域技术人员能够预期权利要求1的范围内都会观察到协同效应。其次，仅仅由于实施例使用了过于简单的动物模型，因此在60和90分钟时未观察到协同效应。修改后的权利要求是由实验部分合理概括出来的，并能够证明产生了预料不到的效果，因此本申请具备创造性。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 药物组合产品在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的用途，所述药物组合产品包含：
a)第一药理活性成分，其选自
及其生理学可接受的盐，和
b)第二药理活性成分，其选自度洛西汀及其生理学可接受的盐，
其中所述第一药理活性成分与所述第二药理活性成分的相对摩尔比在1∶10至1∶5000的范围内，且所述药物组合产品用于口服给药。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：修改后的权利要求1-7相对于对比文件1和5的结合仍不具备创造性。针对请求人的意见，合议组认为请求人所主张的协同效果是在一个特定的剂量和比例下实现的，因此上述唯一一个给药剂量组合的试验结论并不能证实权利要求1中的范围之内均可实现相同的协同效果，并且二者分别静脉注射给药的效果也并不能直接证实口服给药时，或将二者制成药物组合物时亦能产生类似协同效果。其次，根据本申请说明书的记载，从实施例a的结果无法得出在60分钟之后也存在协同效果的结论。本领域技术人员基于说明书记载内容不能确认权利要求1所有范围之内的技术方案均能达到实施例a中所述的协同镇痛效果，也未能证明本申请取得了预料不到的技术效果。因此请求人的意见不具备说服力。
复审请求人于2019年08月05日提交了意见陈述书，并修改了权利要求书，其中将权利要求1中两种活性成分的比例修改为1：10至1:2000的重量比。请求人认为，本发明关注两种药理活性成分的口服给药的组合产品，而实施例的给药对象和给药途径均与权利要求中不同。根据临床研究中单一疗法获得的经典剂量获得的二者比例可知，口服给药至人后二者的实际重量比例将在1:20-1:2400。二者在1:1000重量比的协同效应甚至比在实施例中1:3146下更有可能。其次，因为本发明的药物通常要求以一定的间隔给药，例如第一天给药后30分钟实现的协同效应在第二天给药后又会出现，因此没有必要证明例如在60分钟后仍能实现协同效应。此外，两种活性成分具有不同的作用机理，本领域技术人员不能预期任何协同效应。因此本申请具备创造性。修改后的权利要求书如下：
“1. 药物组合产品在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的用途，所述药物组合产品包含：
a) 第一药理活性成分，其选自
及其生理学可接受的盐，和
b) 第二药理活性成分，其选自度洛西汀及其生理学可接受的盐，
其中所述第一药理活性成分与所述第二药理活性成分的相对重量比在1 : 10至1 : 2000的范围内，且所述药物组合产品用于口服给药。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述第一药理活性成分是。
3. 根据权利要求1的用途，其中所述疼痛是：
- 外周、中央或肌肉骨骼痛；和/或
- 急性、亚急性或慢性痛；和/或
- 中度至重度痛；和/或
- 神经性或精神性或伤害性或混合性疼痛；和/或
- 下背痛、内脏痛或头痛；和/或
- 术后疼痛、癌性疼痛或炎性痛。
4. 包含如权利要求1或2所述的药物组合产品的药物剂型。
5. 根据权利要求4的药物剂型，其以10至1,200微克的剂量含有所述第一药理活性成分。
6. 根据权利要求4的药物剂型，其以1毫克至1,000毫克的剂量含有所述第二药理活性成分。
7. 药盒，其含有包含如权利要求1或2中所述的第一药理活性成分的第一药物剂型和包含如权利要求1中所述的第二药理活性成分的第二药物剂型。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月05日答复复审通知书时提交了权利要求书的修改替换页。本复审决定所针对的文本是：2014年11月17日提交的说明书第1-214段，说明书附图，摘要和摘要附图，以及2019年08月05日提交的权利要求第1-7项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护药物组合产品在制备用于预防或治疗疼痛的药物中的用途，具体参见前文。
对比文件1公开了一类通式I的螺环环己烷衍生物，能够用于治疗疼痛，尤其是急性、神经原性或慢性疼痛，并公开符合所述通式的下列具体化合物的半柠檬酸盐：
（参见对比文件1权利要求1， 17，说明书第39页实施例25）。
本申请权利要求1与对比文件1的区别在于，1）权利要求1中要求所述化合物的具体对映体及其盐，而对比文件1中未公开相应内容；2）权利要求1的组合产品中还含有度洛西汀及其盐，并限定了二者的相对重量比范围为1:10-1:2000；3）权利要求1中还要求所述产品用于口服给药。
根据本申请说明书的记载，本申请式I化合物与抗抑郁药的药物组合可用于治疗疼痛，尤其是慢性痛，特别是神经性疼痛。在给药时表现出协同疗效，可以降低总的给药剂量，以致发生更少的不想要的副作用。在实施例a中，式I化合物作为第一药理活性成分，度洛西汀作为第二药理活性成分分别静脉注射给药，且二者给药剂量比例为1:3164时，根据表1的数据显示，在30min时，第一和第二活性成分的组合的%MPE为54.7，相对于分别单独给药产生了大于加合的效果，而在60min、180min时，组合的%MPE均小于分别单独给药产生的效果。由此可见，式I化合物与度洛西汀分别静脉注射给药时，仅在特定比例（质量比为1:3164）下，在特定的时间下产生了治疗疼痛的协同作用。
从说明书的记载来看，本申请所证实的协同效果是在一个特定的剂量和比例下实现的，而且实施例中唯一一个获得了协同作用的给药剂量组合并不在权利要求1中的范围之内，并不能证实权利要求1中所述的质量比为1:10-1:2000可实现协同效果。本领域技术人员基于说明书记载内容不能确认权利要求1的技术方案具有所述的协同镇痛效果。因此根据区别技术特征所能达到的技术效果，本申请实际解决的技术问题是提供一种具有镇痛效果的联合药物产品。
对于区别特征1），对比文件1已公开了上述具体化合物的基础上，本领域技术人员有动机对其进行立体异构体的拆分，获得相应的异构体，并能够预期立体异构体也具有与外消旋体相似的活性。在此基础上，使用游离的化合物或其常规的药学上可接受的盐均是本领域的常规技术手段。
对于区别特征2），对比文件5公开了度洛西汀对持续性疼痛和病理性疼痛动物模型有良好的疗效，而且对神经系统功能影响较小，提示度洛西汀可能在疼痛治疗方面有良好的应用前景。一系列临床试验证明度洛西汀有明显的直接镇痛作用且不依赖其抗抑郁作用。其镇痛机理可能是通过抑制脑干内下行抑制通路内5-HT、NE的再吸收。5-HT和NE重吸收抑制剂可减少脊髓内伤害性感受通路信号的上传，发挥镇痛作用。对比文件5还具体列举了度洛西汀可能对神经性疼痛、炎性疼痛等多种疼痛具有抑制作用（参见第292页右栏，第293页左栏第2-3段，右栏第4段-第294页左栏）。由此可见，度洛西汀可用于治疗多种疼痛，本领域技术人员为了获得更好的镇痛效果，将已知具有相似治疗疼痛效果的度洛西汀和式I化合物按照一定的比例联合制成药物组合产品是显而易见的，并能够预期形成的药物组合物具有镇痛效果。
对于区别特征3），对比文件1中还公开了相应的给药途径取决于药剂是“口服、经口、非肠道、静脉内、腹内”（参见说明书第9页最后一段）等等，其中口服给药是本领域常规的给药途径，将药物产品制成适合口服给药的形式也是显而易见的。
因此权利要求1相对于对比文件1和5的结合不具备创造性。
权利要求2要求对第一药理活性成分进行限定，限定为化合物本身，基于前述相同的理由，权利要求2也不具备创造性。
权利要求3要求对所治疗的疼痛进行限定，如前所述，对比文件1已公开了可治疗急性、神经原性或慢性疼痛，本领域技术人员有动机将该组合物用于各种疼痛的治疗，并能够预期产生镇痛的效果。因此权利要求3不具备创造性。
权利要求4请求保护包含所述药物组合产品的药物剂型，权利要求5和6分别要求所述药物剂型中对第一和第二药理活性成分的剂量进行限定，权利要求7请求保护药盒。虽然其引用的权利要求主题为制药用途权利要求，但上述权利要求4-7的主题应理解为一种药物剂型产品或药盒产品。基于前述对权利要求1和2的评述，本领域技术人员基于现有技术获得本申请的药物组合产品是显而易见的，在此基础上确定适当的剂量并将其制成适宜的剂型，或将其以适当的形式制成药盒也是本领域技术人员能够确定的。因此权利要求4-7不具备创造性。
3，对复审请求人相关意见的评述
合议组认为，请求人根据临床试验中的单一疗法中的经典剂量来计算活性成分二者的比例。然而，首先，对于请求人提及的临床试验的单一疗法及其具体剂量，该内容在说明书中并没有记载，请求人也未提供证据证明该剂量是本领域已知的。其次，根据通常的药理学常识，药物的疗效和其剂型、剂量、给药方案、联用等因素均密切相关（可参见刘建文主编，《药理学》，华东理工大学出版社，2010年04月第1版，第10-14页），将活性成分按照各自在单一疗法中确定的剂量，进行单独或联合给药是否能够达到相同的药效尚不能确定。即使两种活性成分各自在体内发挥其自身的性能，但协同作用通常是指产生大于加和作用的活性，本领域技术人员无法确信二者以其单一疗法剂量联合给药后必然能够达到协同作用；更何况请求人是根据二者的剂量获得的重量比范围，根据重量比例进行配制时，药物的实际剂量实际涵盖了更大的范围；且权利要求1的范围并未涵盖实施例的具体重量比，本领域技术人员更无法确认组合在上述比例范围内药物产品能够获得协同作用。在说明书中或请求人的意见陈述中均未能证实本申请的药物组合产品在所述重量比范围内能够取得协同镇痛效果。在本申请并未证明组合在上述比例范围内能够获得协同作用的前提下，请求人关于镇痛时间和作用机制的意见也不能成立。因此本申请不具备创造性。
据此，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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