发明创造名称：一种比卡鲁胺I晶型的制备方法
外观设计名称：
决定号：196191
决定日：2019-11-25
委内编号：1F264642
优先权日：
申请（专利）号：201610360152.1
申请日：2016-05-27
复审请求人：山西振东制药股份有限公司 北京振东生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王加松
合议组组长：吴顺华
参审员：张靖
国际分类号：C07C317/46;C07C315/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：?????判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地引入上述区别特征，从而获得如权利要求的技术方案，并能预料其技术效果，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610360152.1，名称为“一种比卡鲁胺I晶型的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为山西振东制药股份有限公司、北京振东生物科技有限公司。本申请的申请日为2016年05月27日，公开日为2016年09月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不符合专利法第22条第3款所规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于申请日2016年05月27日提交的权利要求第1-6项、说明书第1-4页（第0001-0029段）、说明书附图图1和说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种比卡鲁胺I晶型的制备方法，是先使比卡鲁胺在酮类溶剂中完全溶解，再与醚类溶剂混合以析出晶体，过滤干燥得到I晶型的比卡鲁胺。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的酮类溶剂为丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的酮类溶剂为丙酮，醚类溶剂为乙醚。
4. 根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征是将比卡鲁胺溶解在酮类溶剂中得到40～150mg/mL的溶液。
5. 根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征是所述酮类溶剂与醚类溶剂的用量体积比为1∶1～10。
6. 根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征是加入醚类溶剂后的析晶时间为5min～48h。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（WO2006103689A1，公开日为2006年10月05日，参见实施例2）的区别特征在于：权利要求1中反溶剂为醚类溶剂，对比文件1中为己烷。本申请实际解决的技术问题为提供替代的比卡鲁胺晶型I制备方法。该区别特征被对比文件2（CN1819992A，公开日为2006年08月16日）所公开。本领域技术人员在对比文件2的启示下，容易想到采用该毒性较小的反溶剂替代对比文件1中的己烷，因此，权利要求1的技术方案是显而易见的，不具备创造性；（2）权利要求2-3的附加技术特征或被对比文件1和2所公开，或为本领域常用的试剂；权利要求4-6的附加技术特征，是本领域技术人员通过有限次实验容易得到的；因此在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-6同样不具备创造性。（3）申请人的意见陈述没有说服力。本领域熟知反溶剂结晶方法是先采用优良溶剂溶解，再采用不良溶剂析出晶体，而对比文件2教导了乙醚为比卡鲁胺的不良溶剂，本领域技术人员容易想到采用该溶剂作为反溶剂析出晶体，虽然溶剂替换后效果不完全是确定的，但是基于一定的成功预期，本领域技术人员会采用包括乙醚的多种比卡鲁胺不良溶剂进行筛选。
申请人山西振东制药股份有限公司、北京振东生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年10月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的修改文本（1页包括4项权利要求），相对于驳回文本，其修改为：将权利要求2并入权利要求1中，将原权利要求4中的比卡鲁胺在酮类溶剂中的浓度修改为“100-150mg/mL”后并入权利要求1中，同时删除原权利要求2和4，适应性的修改权利要求的编号及其引用关系，修改后的权利要求书共包括4项权利要求。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种比卡鲁胺I晶型的制备方法，是先使比卡鲁胺在酮类溶剂中完全溶解，再与醚类溶剂混合以析出晶体，过滤干燥得到I晶型的比卡鲁胺；
所述的酮类溶剂为丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚；
将比卡鲁胺溶解在酮类溶剂中得到100～150mg/mL的溶液。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的酮类溶剂为丙酮，醚类溶剂为乙醚。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述酮类溶剂与醚类溶剂的用量体积比为1∶1～10。
4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是加入醚类溶剂后的析晶时间为5min～48h。”
复审请求人认为：（1）修改后的权利要求1与对比文件1相比至少存在如下区别特征；比卡鲁胺在酮类溶剂中完全溶解，再与醚类溶剂混合以析出晶体、醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚、比卡鲁胺溶解在酮类溶剂中得到100～150mg/mL的溶液。本申请实际解决的技术问题是：提供的一种不同的比卡鲁胺I晶型的制备方法，在使用安全溶剂的基础上高收率制备比卡鲁胺I晶型。首先，对比文件1公开的是甲乙酮与己烷制备比卡鲁胺晶型I。对比文件2虽然公开了比卡鲁胺的反溶剂包括乙醚，但是，对比文件2并未公开乙醚结晶比卡鲁胺的晶型。本领域技术人员公知，晶型的制备受多种因素的影响，特别是受不同的结晶溶剂影响，而不同溶剂的组合制备的晶型也无法预料。对于本领域技术人员来说，将对比文件1中的己烷替换为对比文件2中的乙醚后制备的比卡鲁胺的晶型可预测性低，这也说明，其一，对比文件2与对比文件1没有结合的教导和动机；其二，对比文件2与对比文件1结合也需要本领域技术人员付出大量的试验，因为溶剂的种类众多，有太多种组合方式；其三，组合的效果可预测性低，是需要本领域技术人员付出创造性的劳动才能得到的。因此，本申请选用的酮类溶剂为丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚，所制备I晶型的比卡鲁胺的技术方案是非显而易见地，具有突出的实质性特点。（2）对比文件1的实施例2中，比卡鲁胺粗体在甲乙酮的浓度为0.25mg/ml，大大低于本申请实施例的浓度。从本申请实施例可以看出，比卡鲁胺的浓度越高最终收率越好，因此在对比文件1的基础上，本领域技术人员也无法预料通过大幅调整比卡鲁胺在特定溶剂中的浓度以达到更好的结晶效果的启示，因此，本申请新的权利要求1的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点。经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了采用甲乙基酮作为良溶剂、己烷作为反溶剂，制备比卡鲁胺晶体I的方法，收率可达到90.0%，为提供替代的晶体I的制备方法，本领域技术人员容易想到采用其他的比卡鲁胺的不良溶剂代替己烷，而对比文件2教导了乙醚为比卡鲁胺的不良溶剂，因此，将乙醚替代己烷用作反溶剂是容易想到的，修改后的权利要求1虽然限定了比卡鲁胺在溶剂中的浓度以使得晶体收率高于90%，然而，其也是本领域技术人员通过常规实验容易得到的优化条件。因此，修改后的权利要求1-4仍不具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年09 月20 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：1）与酮溶剂组合的反溶剂不同；2）比卡鲁胺溶解在酮类溶剂中的浓度不同。本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供了一种使用不同反溶剂的比卡鲁胺重结晶的方法。区别1）已经被对比文件2所公开；区别2）没有给本申请的技术方案带来任何实质性的特点和显著的技术进步。综上，权利要求1不具备创造性；（2）权利要求2的附加技术特征被对比文件2所公开；权利要求3和4的附加技术特征被对比文件1所公开，在所引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-4同样不具备创造性。
复审请求人于2019 年10 月31 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的修改文本（1页包括2项权利要求），其修改如下：将原权利要求3和4中的技术特征加入原权利要求1中，同时删除权利要求3和4，并对权利要求重新编号，修改后的权利要求书包含两项权利要求：
“1. 一种比卡鲁胺I晶型的制备方法，是先使比卡鲁胺在酮类溶剂中完全溶解，再与醚类溶剂混合以析出晶体，过滤干燥得到I晶型的比卡鲁胺；
所述的酮类溶剂为丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚；
将比卡鲁胺溶解在酮类溶剂中得到100～150mg/mL的溶液；
所述酮类溶剂与醚类溶剂的用量体积比为1∶1～10；
加入醚类溶剂后的析晶时间为5min～48h。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的酮类溶剂为丙酮，醚类溶剂为乙醚。”
复审请求人认为：修改后的权利要求1与对比文件1相比，存在以下区别特征：i）溶剂体系不同；ii）比卡鲁胺在酮类溶剂中的浓度不同；iii）无需热处理过程。①对于区别特征i），申请人认为对比文件2虽然公开了在纯化比卡鲁胺时反溶剂可以选用乙醚，但其全文均未披露本申请中酮类与醚类溶剂体系的特定组合和特定用量关系，也未披露比卡鲁胺的目标晶型。在对比文件2中的教导中，在涉及到用反溶剂乙醚纯化比卡鲁胺时的纯化工艺均需要加热回流，且操作方法与有机合成正常操作不相符，与本申请的工艺差别更是极大，其根本无法构成对本申请“以用量体积比为1:1~10的酮和醚作为溶剂体系，比卡鲁胺浓度为100~150 mg/mL，室温下，析出比卡鲁胺I晶型”的技术启示和教导；本领域技术人员公知，晶型的制备受多种因素的影响，特别是受不同的结晶溶剂影响，而不同溶剂的组合制备的晶型也无法预料。对于本领域技术人员来说，将对比文件1中的己烷替换为对比文件2中的乙醚后制备的比卡鲁胺的晶型可预测性低，这也说明，其一，对比文件2与对比文件1没有结合的教导和动机；其二，对比文件2与对比文件1结合也需要本领域技术人员付出大量的试验，因为溶剂的种类众多，有太多种组合方式；其三，组合的效果可预测性低，是需要本领域技术人员付出创造性的劳动才能得到的。因此，本申请选用的酮类溶剂为丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚，所制备I晶型的比卡鲁胺的技术方案是非显而易见地，具有突出的实质性特点。本申请所选用的酮类溶剂和醚类溶剂均为绿色溶剂，相比于对比文件1中的己烷（具有动物致癌性）和对比文件2中的乙腈（具有动物致癌性），本申请选用的溶剂更为环境友好。②对于区别特征ii），从本申请实施例可以看出，比卡鲁胺的浓度越高最终收率越好，因此在对比文件1的基础上，本领域技术人员也无法预料通过大幅调整比卡鲁胺在特定溶剂中的浓度以达到更好的结晶效果的启示。另外，本申请实施例9中为笔误，其中乙醚用量应该为75L；③对于区别特征iii），本申请修改后的权利要求1的技术方案中所有操作在常温状态下即可实施，均无需热处理，而且所述醚类溶剂可以以任何方式与酮类溶剂进行混合，不影响最终产品的晶型和收率；而对比文件1中以甲乙酮-己烷析出比卡鲁胺I晶型的过程中伴随有加热和逐步降温的热处理过程，而且限定了己烷需在特定的较短时间内滴加完毕。本领域技术人员公知，除了溶剂之外，热处理过程如加热、冷却、梯度降温等也会对最终产品的晶型产生不可忽视地影响。对比文件1所选择的溶剂体系与本申请不同，其析晶工艺也比本申请繁琐得多。正是基于申请人所做的大量创造性的劳动而选择的特定溶剂体系使得本申请的技术方案可以在常温下实施，更简单高效；④此外，针对复审通知书中合议组指出的“对比文件1使用粗比卡鲁胺，本申请使用纯的比卡鲁胺，因此，本申请纯度高于对比文件1是必然”，申请人答复如下：本申请说明书公开文本中虽未明确说明所用的比卡鲁胺是经生产合成获得的比卡鲁胺粗品，但也并未限定所用的比卡鲁胺是纯比卡鲁胺。因此，合议组直接认定本申请所使用的是纯的比卡鲁胺的结论是略显武断的，实际上，本申请所使用的比卡鲁胺正是生产过程中的粗品。基于以上，申请人认为，在对比文件1和对比文件2的基础上，甚至结合了公知常识，本领域技术人员很难在不付出创造性劳动的基础上获得本申请修改后的权利要求1的整体技术方案，本申请修改后的权利要求1相对于对比文件1和对比文件2是非显然易见的。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段提交了权利要求书的修改文本（1页包括2项权利要求）。经审查，上述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条的规定，因此本复审通知书所针对的文本为：复审请求人于2019 年10 月31 日提交的权利要求第1-2项；于申请日2016年05月27日提交的说明书第1-4页（第0001-0029段）、说明书附图图1和说明书摘要。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地引入上述区别特征，从而获得如权利要求的技术方案，并能预料其技术效果，则该权利要求不具备创造性。
2.1 具体到本案，权利要求1请求保护一种比卡鲁胺I晶型的制备方法（详见案由部分）。
根据说明书的记载：“比卡鲁胺的晶型分为结晶型和无定型，结晶型又分为I型和II型。市售的一些比卡鲁胺原料药为晶型I与晶型II的混合物。但是原研比卡鲁胺的晶型为I型，此晶型最稳定且药效最好。因此，通过可控制备过程得到稳定的I型比卡鲁胺具有重要意义。”（参见本申请说明书第0005段）；“本发明的目的是提供一种比卡鲁胺I晶型的制备方法，在使用安全溶剂的基础上高收率制备比卡鲁胺I晶型。”（参见本申请说明书第0008段）。“本发明提供的比卡鲁胺I晶型的制备方法生产成本低、周期短，工艺操作简便，制备过程中全部使用三类溶剂作为结晶溶剂，对环境友好，适合工业化生产，而且高收率(不低于80%)得到了比卡鲁胺I晶型，使药品质量得到了进一步提升。”（参见本申请说明书第0016段）。
本申请中记载了9个具体的实施例，采用不同比例的不同溶剂组合来进行重结晶，获得比卡鲁胺I晶型，其具体的操作条件和最终晶体的收率如下表所示。
比卡鲁胺用量
酮类溶剂
醚类溶剂
析晶时间
晶体收率
实施例1
2g
15ml丙酮
75mL乙醚
2h
94.5%
实施例2
2g
15ml丙酮
15mL乙醚
48h
91%
实施例3
2g
30ml丙酮
300mL乙醚
2h
82.5%
实施例4
2g
50ml丙酮
250mL乙醚
2h
81%
实施例5
2g
15ml丙酮
75mL乙醚
5min
89.5%
实施例6
2g
15ml丙酮
75mL甲基叔丁基醚
2h
91.5%
实施例7
2g
20ml甲基异丁基甲酮
75mL甲基叔丁基醚
2h
89%
实施例8
2g
20ml甲乙酮
75ml三丁甲基乙醚
2h
90.5%
实施例9
2kg
15L丙酮
75ml乙醚
4h
96%
根据上述记载可知，本申请想要解决的技术问题是：提供一种环境友好的制备比卡鲁胺I晶型的方法。
对比文件1公开了一种制备比卡鲁胺I晶型的方法，并具体公开了如下技术特征：将22mg粗比卡鲁胺溶解于88ml甲乙基酮，加热至80℃得到溶液，经活性炭脱色后获得无色溶液，冷却后的无色溶液中在50℃时在1小时内滴加88ml 己烷，慢慢冷却到25-30℃，然后冷却到10-15℃至晶体析出，过滤、洗涤、干燥得到晶型I比卡鲁胺，收率90%，纯度99.8%（参见对比文件1实施例2）。
权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）与酮溶剂组合的反溶剂不同：权利要求1中与酮组合使用的溶剂为选自乙醚、甲基叔丁基醚或三丁甲基乙醚的醚类溶剂；而对比文件1中与酮组合的溶剂为己烷；（2）比卡鲁胺溶解在酮类溶剂中的浓度不同：权利要求1限定了该浓度为100～150mg/mL；而对比文件1中通过计算可知其浓度为250mg/ml。
首先，对比文件1与本申请均是采用相同的溶剂与反溶剂的重结晶方式，两者用于溶剂比卡鲁胺的溶剂相同，均为酮类溶剂，只是所使用的反溶剂不同而已。就收率而言，本申请收率在81%-96%之间，整体上并未高于对比文件1的90%。基于以上分析可知，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供了一种使用环境友好的反溶剂进行比卡鲁胺重结晶的方法。
对于区别（1），合议组查明：虽然对比文件1所使用的正己烷属于第二类溶剂，但对比文件1中公开了溶剂可以选择烷烃（参见对比文件1说明书第5页第3段），在烷烃中有很多烷烃，例如庚烷、戊烷与本申请所使用的醚类溶剂均属于第三类溶剂，也就是说，在环境友好方面，本领域技术人员根据对比文件1教导，能够选择到同样对于环境友好的第三类溶剂作为反溶剂；至于具体反溶剂的选择，对比文件2公开了在比卡鲁胺重结晶的几种不同方法，其中包括使用溶剂和反溶剂进行重结晶的方法，并公开了反溶剂选择中包括乙醚、己烷，而溶剂选择中包括甲乙酮、丙酮（参见对比文件2说明书第3页）。同时对比文件2中还公开了为了环境友好，应该选择毒性较小的溶剂：其中包括醚类和酮类（参见对比文件2说明书第7页）。在对比文件2的明确启示下，本领域技术人员有动机在对比文件2所公开的范围内进行选择，即选择醚类溶剂作为反溶剂从而获得如本申请的重结晶溶剂体系；至于溶剂与反溶剂的用量，对比文件1实施例2中溶剂与反溶剂用量比为1:1，落入权利要求1的范围内，即溶剂用量并未构成权利要求1与对比文件1的区别特征，本领域技术人员在对比文件1的基础上，可以通过简单的实验即可获得适合的溶剂与反溶剂用量；
对于区别（2），虽然对比文件1中所公开的浓度与本申请存在差异，但是对比文件1中浓度更高，即意味着重结晶同样重量的产物，使用相对更少的溶剂，溶剂用量更少，意味着环境更友好，成本更低，即对比文件1的技术效果比本申请权利要求1更好，也就是说，该区别并没有给本申请的技术方案带来任何技术进步，而且本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上，通过简单的实验即可获得权利要求1限定的浓度。
综上所述，权利要求1相对于对比文件1和2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2从属权利要求2进一步限定酮和醚的选择。该附加技术特征已经被对比文件2所公开（参见对比文件2说明书第3页），在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2同样不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人在提复审请求时陈述了本申请具有创造性的理由（详见案由部分）。对此，合议组认为：①权利要求1中并没有特别限定“无需热处理过程”，即权利要求1中并未对重结晶温度进行限定，则因此“无需热处理过程”并非权利要求1与对比文件1的区别特征。另外，如上所述，由于对比文件1中溶剂在酮溶剂中的比卡鲁胺浓度远高于权利要求1中限定的浓度，即意味着对比文件1使用溶剂量大大小于权利要求1，溶剂用量的减少降低了成本，即使由于溶剂使用量减少使对比文件1的技术方案需要加热，也不意味着权利要求1的技术方案就更简单高效。此外，本申请说明书记载中也没有对整个操作过程中的温度进行任何的说明，本领域技术人员仅根据说明书的记载无法确定本申请的重结晶操作是在完全不采用热处理过程下进行的。对比文件1与本申请均是采用溶剂与反溶剂结合的方法来重结晶制备卡鲁胺晶型I，两者的区别仅在于反溶剂的选择上；而对比文件2公开了在比卡鲁胺重结晶的几种不同方法，其中包括使用溶剂和反溶剂进行重结晶的方法，并公开了反溶剂选择中包括乙醚、己烷，溶剂选择中包括甲乙酮、丙酮（详见权利要求1的评述部分）。也就是说，对比文件2给出了选择醚类溶剂作为反溶剂的明确技术启示，本领域技术人员在对比文件2的启示下，有动机也有能力去尝试不同的反溶剂，用乙醚去替代对比文件1中的己烷，并能预料其技术效果；溶剂的具体组合已经在对比文件2中具体给出，本领域技术人员只需在有限的几种组合中进行选择即可，这种选择是明确具体的，无需任何创造性劳动即可获得；②即使如复审请求人所述的，实施例9中的75mL是75L的明显笔误，按照该用量计算的浓度为133mg/ml，远低于对比文件1中卡鲁胺在酮溶液中的浓度250mg/ml，按照复审请求人所述浓度越高效果越好的预期，对比文件1效果要好于权利要求1；③正如①中所述那样，本领域技术人员无法确认本申请重结晶方法的操作温度；另外，对于本领域技术人员来说，在溶剂和反溶剂确定的情况下，通过简单的实验来摸索溶剂与反溶剂的用量比（对比文件1所公开的溶剂和反溶剂的用量落入权利要求1的范围内），以及具体的操作条件（温度，滴加速度，重结晶时间）等，均是本领域技术人员应该掌握的基本技能；并且本申请也没有任何证据证明，这些具体的操作条件能够给本申请的技术方案带来实质性的特点和显著的技术进步；④关于原料比卡鲁胺的纯度，并未构成权利要求1与对比文件1的区别特征，因此，原料比卡鲁胺的纯度与权利要求1是否具有创造性无关。
综上所述，对于复审请求人的意见不具说服力，合议组不予采纳。权利要求1-2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于上述事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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