发明创造名称：促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物
外观设计名称：
决定号：196677
决定日：2019-11-22
委内编号：1F268454
优先权日：2013-03-14
申请（专利）号：201480015473.7
申请日：2014-03-14
复审请求人：奥斯特克有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张婷
合议组组长：张恺佳
参审员：盛倩
国际分类号：A61K31/437
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在发明要求保护的技术方案与最接近现有技术存在区别特征的情况下，若现有技术整体上没有给出将该区别特征应用于最接近现有技术以解决发明实际解决的技术问题的启示，则发明要求保护的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480015473.7，名称为“促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物”的发明专利申请。申请人为奥斯特克有限公司。本申请的申请日为2014年03月14日，优先权日为2013年03月14日，公开日为2015年12月02 日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月28日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-26缺乏创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。具体来说，权利要求1与对比文件1(US2010/0074939A1,公开日2010年3月25日)相比较的区别特征为：该权利要求化合物的母核结构上的取代基与对比文件1中的相应取代基有所不同。基于以上区别特征，该权利要求实际解决的技术问题是提供一种不同的烷基胺骆驼蓬碱衍生物。而对比文件1还公开了其式(I)通式化合物中的R1可以为C1-6烷基(参见其权利要求1)。因此，在对比文件1公开了式(I)通式化合物用于促进骨增长的基础上，为了丰富化合物结构，本领域技术人员能够用常见的取代基团对母核结构中的取代基团进行常规替换。因此，权利要求1是显而易见的，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。从属权利要求2-22以及权利要求23-26也不具备专利法第22条3款所规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年9月14日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书[0001]-[1102]段，说明书摘要,说明书附图和摘要附图；2018年2月26日提交的权利要求1-26项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式I所示化合物或其盐、水合物、前药或异构体：
式中：
W为CR3a；
X选自CR3b或N，其中N任选氧化成相应的N-氧化物；
Y选自CR3c或N，其中N任选氧化成相应的N-氧化物；
Z为CR3d；
RN选自下组：
其中RN中的任一N任选氧化成相应的N-氧化物；
R1a、R1b和R1c各自独立选自：H、甲基和乙基，其中基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-中的碳原子总数不超过6；
R3a、R3b和R3c各自独立选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳氧基、C1-6烷基-OH、-OR4、-C0-6烷基-NR4R5、-SR4、-C(O)R4、-C0-6烷基-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)OR5、-N(R4)C(O)NR4R5、-OP(O)(OR4)2、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4R5、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R2和R3d各自独立选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳氧基、C1-6烷基-OH、-OR4、-C0-6烷基-N R4R5、-SR4、-C(O)R4、-C0-6烷基-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R 4)C(O)OR5、-N(R4)C(O)NR4R5、-OP(O)(OR4)2、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4R5、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5各自独立选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-O-C1-6烷基；
下标q是0-4的整数；和
下标t是0-4的整数；
前提是X和Y中不超过一个是N或相应的N-氧化物。
2. 如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
其中：
R2选自下组：H、C1-6烷氧基、-OH和C1-6烷基-OH；
R3a和R3b独立选自下组：H、卤素、C1-6烷氧基、-OH；和
R3d选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
R2为甲氧基；和
R3a和R3b是H。
4. 如权利要求2所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
R2选自下组：甲氧基和-OH；和
R3d选自下组：甲基和三氟甲基。
5. 如权利要求4所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
R3a是H；和
R3b选自下组：F、-OH和甲氧基。
6. 如权利要求4所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，R3a和R3b是H。
7. 如权利要求4所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
R3a选自下组：F和-OH；和
R3b是H。
8. 如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
其中
R2选自下组：H、C1-6烷氧基、-OH和C1-6烷基-OH；
R3a和R3c独立选自下组：H、卤素、C1-6烷氧基、-OH，和
R3d选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
9. 如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
其中
R2选自下组：-OH、C1-6烷氧基和芳氧基；和
R3d选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基和杂芳基。
10. 如权利要求9所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
R2选自下组：-OH和甲氧基；和
R3d选自下组：4-甲氧基苯基；1,2,3-三唑基；1,2,4-噁二唑基；和1,3,4-噁二唑基。
11. 如权利要求9所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
R2选自下组：苯氧基、(4-甲基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、(4-氯)苯氧基和(3,4-二氯)苯氧基；和
R3d是甲基。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q和下标t是0。
13. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q是0，下标t是1。
14. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q是1，下标t是0。
15. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q和下标t是1。
16. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-RN选自下组：
17. 如权利要求16所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-RN选自下组：
18. 如权利要求1所述的化合物或其盐、水合物或异构体，选自下组：
7-甲氧基-1-甲基-9-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
7-甲氧基-1-甲基-9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
7-甲氧基-1-甲基-9-(1-(哌啶-1-基)丙-2-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
4-(3-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
9-(2-吗啉基乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
4-(1-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙-2-基)吗啉；
7-甲氧基-1-甲基-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
1-甲基-9-(2-吗啉基乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(3-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(2-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(1-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙-2-基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-甲基吗啉；
9-(2-(3-甲基吗啉基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
9-(2-(2,6-二甲基吗啉基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
9-(2-(3,3-二甲基吗啉基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
7-甲氧基-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
3-氟-7-甲氧基-1-甲基-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
4-(2-(7-(环丙基甲氧基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
4-(2-(3-氟-7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
7-甲氧基-1-甲基-9-(2-(哌啶-1-基)乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。
19. 如权利要求1-18中任一项所述的化合物的甲酸盐。
20. 如权利要求1-18中任一项所述的化合物的柠檬酸盐。
21. 如权利要求1-18中任一项所述的化合物的盐酸盐。
22. 如权利要求1-18中任一项所述的化合物的前药。
23. 一种药物组合物，包含权利要求1-21中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
24. 权利要求1-21中任一项所述的化合物在制备用于促进骨形成；治疗低骨密度、低骨含量或低骨量的对象，治疗骨病、继发性骨量低，特征在于继发性诱导性骨量低的疾病、糖尿病、肾脏损伤、癌症、骨肉瘤、脊柱融合术、牙周病、骨质疏松症、骨质缺乏或骨折；治疗需要脊柱融合或矫型、牙齿或牙周合成骨移植或植入，或涂覆了骨植入物的对象的药物中的用途。
25. 如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述化合物：
(i)顺次给予或与抗-再吸收治疗剂或蛋白同化剂联合，较佳地所述抗-再吸收疗剂或蛋白同化剂为福善美、狄诺塞麦、RANKL抑制剂、二膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂或类似物、降钙素或降钙素类似物、维生素D或维生素D类似物、CatK 抑制剂、前列腺素抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、硬化蛋白抗体、甲状旁腺激素(PTH)或其类似物，或
(ii)要用本发明方法治疗的个体是已接受或正接受抗再吸收治疗剂的个体。
26. 权利要求1-21中任一项所述的化合物在制备促进需要的个体局部骨生长的药物中的用途，其特征在于，
(i)对个体施用药学有效量的化合物；或
(ii)本发明化合物可用生物相容的基质或支架进行递送，其中，所述生物相容的基质或支架包含天然产生的聚合物、合成的生物可降解聚合物、合成的非生物可降解聚合物、生物陶瓷、生物玻璃、水凝胶、微球、钙盐、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、硼硅酸盐、脱钙骨、骨同种移植物、或骨自体移植物。”
申请人奥斯特克有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月12日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书（共6页26项），复审请求人修改了权利要求1，将X和Y进一步限定为“X是CR3b，Y是N；或Y是CR3c，X是N”，未修改其他权利要求。复审请求人认为：（1）目前的权利要求1将RN限定为7种具体的杂环部分之一。本领域技术人员知悉，杂环部分是一种体积庞大的基团。根据对比文件1的内容，本领域技术人员无法合理预料可以在母体化合物中加入这些体积庞大的杂环部分而不丧失所需活性，甚至是否能够在母体化合物中加入这些体积庞大的杂环部分。（2）审查员并未在对比文件1中找到关于在箭头(a)所指代位置连接的烷基上作进一步取代的任何技术启示。事实上，审查员对于本发明的创造性的整体判断思路是建立在推定的公知常识上，即，连接于(a)位置的任何或每一部分可以进行测试，以及在(a)位置连接任何或每一部分得到的化合物能够提供所需活性。然而，在在药物化学领域绝非如此，在本领域，技术人员熟知在结构中进行修饰，特别是加入大的或巨大的基团会极大改变所得化合物的活性。 (3)在讨论“常规基团”以及可以对对比文件1的化合物作出的改变时，审查员认定本领域技术人员只能进一步取代(a)位置的烷基而非核心结构中其它可能的位置。尽管审查员作出了这样的假设，但对比文件1通篇提到的均是对核心三环结构中的苯基进行取代，对比文件1并未公开或暗示C1-6烷基可被进一步取代。因此，审查员的这种认定直接与对比文件1中体现出的教导相悖。此外，除了无法预料上述技术方案，本申请还证实请求保护的化合物能够促进骨形成(请参见，例如本申请的实施例8-17, 24-26, 28-33, 39和表1)。(4)整体来说，审查员应该基于对比文件1本身的技术内容评判本申请的创造性，而不能在了解了本发明的技术内容，即，已经知晓用具体限定的杂环部分取代5元环中的N上的烷基能够得到具有所需活性的化合物之后，再认为骆驼蓬碱的五元环中的氮是结构中唯一的碱性活性位点，并且认为用所述杂环部分进行取代是本领域技术人员的常规选择。(5)在复审请求人对权利要求1作如上所述修改后，X和Y之一必然为N，尽管审查员断言，骆驼蓬碱的五元环中的N原子是结构中唯一的碱性活性位点。实际上，上述修改后，请求保护的化合物中吡啶基N原子(X或Y位置)是核心结构以外的碱性位点。并且事实上，吡啶基N-原子比中心五元环的N-原子更呈碱性并且更亲核。例如，Douglas等研究了骆驼蓬碱的电离过程，并确定骆驼蓬碱的电离涉及吡啶鎓位点。Takasu等进一步证明这点，其报道了β-咔琳盐的合成，其中N-吡啶基被取代，而中心五元环的N原子保持未取代。因此，如上所述修改后，“骆驼蓬碱的五元环中的N原子是结构中唯一的碱性活性位点”这一结论并不正确，得不到本领域技术人员的常识的支持。复审请求人提供的证据如下：
证据1. Douglas等，Mol. Pharmacol., 第23卷，1982年，第614-618页，英文复印件1份5页；
证据2．Takasu等，Chem. Pharm. Bull.,第53卷，第6期，2005年，第653-61页， 英文复印件1份9页 。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 式I所示化合物或其盐、水合物、前药或异构体：
式中：
W为CR3a；
X是CR3b，Y是N；或
Y是CR3c，X是N；
Z为CR3d；
RN选自下组：
其中RN中的任一N任选氧化成相应的N-氧化物；
R1a、R1b和R1c各自独立选自：H、甲基和乙基，其中基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-中的碳原子总数不超过6；
R3a、R3b和R3c各自独立选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳氧基、C1-6烷基-OH、-OR4、-C0-6烷基-NR4R5、-SR4、-C(O)R4、-C0-6烷基-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)OR5、-N(R4)C(O)NR4R5、-OP(O)(OR4)2、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4R5、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R2和R3d各自独立选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳氧基、C1-6烷基-OH、-OR4、-C0-6烷基-N R4R5、-SR4、-C(O)R4、-C0-6烷基-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R 4)C(O)OR5、-N(R4)C(O)NR4R5、-OP(O)(OR4)2、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4R5、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5各自独立选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-O-C1-6烷基；
下标q是0-4的整数；和
下标t是0-4的整数；
前提是X和Y中不超过一个是N或相应的N-氧化物。 ”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，(1)对比文件1公开了在其骆驼蓬碱衍生物中五元环的氮上可
连接1-6烷基链的技术启示，该结构与该权利要求中烷基胺骆驼蓬碱衍生物主体结构一致。在药物化合物的设计中，该权利要求中的母核取代基团均是被本领域技术人员大量用于对母体化合物的结构修饰，这种基团替换属于本领域技术人员的常规技术手段。虽然本申请的权利要求对于中心五元环的N-原子进一步进行了杂环取代。但是通过结构修饰后所获得的化合物与对比文件1的活性作用相同均为促进骨骼生长。并且也没有充足的实验数据能够证明由于杂环取代基团的引入使得本申请的化合物相对于对比文件1中的化合物能够产生预料不到的技术效果。(2)对比文件1中的式(I)通式化合物和其所公开的具体化合物并没有对于吡啶基N-原子进行取代，而是对于中心五元环的N-原子进行了R1取代。由此可见，对比文件1对于在中心五元环的N-原子进行取代给出了技术启示,因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年7 月4 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比的区别是：权利要求1通式结构的中间环的N上的侧链取代基与对比文件1中相应位置的取代基有所不同，本申请权利要求1的此处为末端连接含N六元环或含N和O的六元环的烷基,而对比文件1的此处为C1-6烷基和氢。基于以上区别，该权利要求实际解决的技术问题是如何得到其他的结构类似的烷基胺骆驼蓬碱衍生物。而这些取代基团均属于药物化学领域技术人员常规用于结构修饰的取代基。同时，为了得到其他可替换的衍生物而将通式的侧链进行修饰，这属于药物化学领域技术人员普遍具有的动机和能力。因此，在对比文件1公开了式(I)通式化合物用于促进骨增长的基础上，为了得到该通式化合物的其他衍生物，本领域技术人员可以想到用常见的取代基团对通式侧链同样位置的取代基团进行替换，从而得到权利要求1的技术方案，而不需花费创造性劳动。因此，权利要求1是显而易见的，缺乏专利法第22条3款所规定的创造性。权利要求2-26也缺乏创造性。
对于复审请求人的陈述，合议组认为：(1) 在药物化学领域，按药物的结构与药效的关系，可将药物结构分为主要和非主要两部分，前者要求高度结构特异性，这部分结构不能进行较大改变。而非主要部分不参与药物与受体的作用，因此，可容许较大变化。由对比文件1可以看出，其母核结构相对固定，而中间环上的N部分可以选择氢或者C1-6烷基。由此可见，其中间环上的N部分的取代基属于整个结构中相对自由的部分，即属于非主要部分。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，为了得到其他的烷基胺骆驼蓬碱衍生物，可以想到就该位点进行结构改造，引入除C1-6烷基之外的其他取代基。至于合成方面，合议组认为，从目前的母体结构来说，没有证据显示在中间环的N部分连接如本申请权利要求1所述的这些取代基在电性和位阻上存在困难。而且，本申请的说明书也没有记载中间环的N部分选择如权利要求1所述的这些基团与选择说明书记载的其他基团在合成上有何区别和难度。（2）对比文件1公开了骆驼蓬碱衍生物中中间五元环的氮上可连接1-6烷基链，因此这就给本领域技术人员提供了技术启示。（3）对比文件1提供了对母核中间环N取代基进行结构改造的技术启示。而且，对比文件1也公开了其通式结构可以促进骨生长，因此，在母核不变的情况下，本领域技术人员可以预期其中间环N取代的衍生物也具有同样的促进骨生长的药理作用。（4）对比文件1中的式(I)通式化合物和其所公开的具体化合物并没有对于吡啶基N-原子进行取代，而是对于中心五元环的N-原子进行了取代，因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员也有动机对于中心五元环的N-原子进行取代而并非在吡啶基N-原子进行取代。（5）虽然请求人提供了证据欲证明骆驼蓬碱的五元环中的N原子并不是结构中唯一的碱性活性位点，N-吡啶基也是碱性活性位点。但是，由对比文件1可以看出，其母核结构中的N-吡啶基并没有被取代，而仅仅是取代了中间五元环上的N原子。因此，对比文件1给出了取代特定N原子、对特定N原子上的取代基进行结构改造的技术启示。
复审请求人于2019 年10 月21 日提交了意见陈述书和修改的权利要求书（共5页22项），于2019年10月30日又提交了再次修改的权利要求书（共5页22项）。所作修改是：将权利要求1中取代基的选择进行了删除，将取代基RN限定为吗啉和3-甲基吗啉，修改和删除了其他权利要求中的“异构体”和取代基等。复审请求人认为：（1）合议组关于“非主要部分”的论断无法得到对比文件1本身的支持，也无法得到本申请请求保护的化合物的活性的支持。特别是，对比文件1在述及与三环“左”环和“右”环相连的取代基R2和R3时，列举了大量可能的部分。然而，相比之下，与中间环N-吡咯基相连的R1只列举了H或C1-6烷基。如果根据合议组的思路，既然对比文件1披露了R2和R3的大量可能的取代基，那么对对比文件1所公开的化合物作取代的技术动机应该在三环核心上的“左”环或“右”环，而非相对更保守的N-吡咯基处的H或C1-6烷基取代基。因此，对比文件1中并没有实质性的证据或数据支持合议组关于“主要部分”和“非主要部分”的结论。申请人随本次意见陈述书提供了比较数据。这些比较数据显示，与不具有N-吡咯基取代基的对比文件1公开的化合物相比，中间N-吡咯基连接有杂环烷基-烷基取代基提供了显著的改善作用。该数据证明本发明请求保护的化合物中的杂环烷基-烷基取代基绝非化合物的“非主要部分”，而是实际上参与改善药物与受体之间的相互作用。表1显示了在硬化蛋白抑制/骨形成测定中(如本申请说明书的实施例49所述)的各化合物活性。如表1所示，对比文件1的化合物(不含有与N-吡咯基部分相连的杂环烷基-烷基取代基)显示出1X的相对活性(IC100为约10,000 nM)。相比之下，包含与N-吡咯基部分相连的杂环烷基-烷基取代基的化合物比对比文件1中公开的化合物显示出IC100至少提高了10倍。所提供的实施例中有3个化合物甚至表现出超过100倍的改进，这对于药学领域是非常出乎意料的!（2） N-吡咯基的位置并非唯一可能修饰位点，并且事实上，对比文件1并未公开制备在N-吡咯基位有取代基的化合物，也并未真正公开中间N-吡咯基被任何取代基取代的任何实际化合物。对比文件1的实施例1公开的唯一实际化合物，其中与中间N-吡咯基相连的是H，甚至不是任何具体的C1-6烷基。关于骆驼蓬碱衍生物的N-吡咯基是否是唯一的碱性位点，Douglas等证明N-吡啶基部分比骆驼蓬碱核心的N-吡咯基位置更具碱性。Takasu等证明N-吡啶基部分比骆驼蓬碱核心的N-吡咯基位置更具亲核性。请求人认为，不能孤立地看待对比文件1，换言之，同样面对研究骆驼蓬碱结构，并且提供了大量切实、可信的实验数据的其它现有技术文献，本领域技术人员无法仅仅因对比文件1而认为应该且只能对N-吡咯基位置进行取代。（3）本申请通过精心选择合成步骤，包括使用强碱来增加中间环N-吡咯基的亲核性，从而产生期望的产物而没有明显的副反应。对比文件1没有提供关于如何特异性地烷基化中间N-吡咯基位置，而非在核心结构中天然更具碱性和更亲核的N-吡咯基位置上的教导或暗示。（4）请求保护的化合物中的杂环烷基-烷基部分不是“常规取代基”。修改后的权利要求请求保护的化合物中的取代基，特别是RN是复杂的杂环烷基-烷基部分。杂环烷基-烷基取代基无论是结构、电负性还是对所得化合物整体的影响决不会与简单的C1-6烷基类似，这根本不是“常规替换”。本领域技术人员更无法合理预知如此复杂的取代会产生什么样的技术效果。实际上，基于对比文件1，本领域技术人员无法合理预期包含与中间环N-吡咯基相连的杂环烷基-烷基部分的化合物能够具备显著改善的所需活性。修改后的权利要求1请求保护的化合物相比于对比文件1具备非常优异的活性，其活性至少改善10 倍，甚至上百倍。
2019年10月30日提交的权利要求书如下：
“1. 式I所示化合物或其盐或水合物：
式中：
W为CR3a；
X是CR3b，Y是N；或
Y是CR3c，X是N；
Z为CR3d；
RN选自下组：
其中RN中的任一N任选氧化成相应的N-氧化物；
R1a和R1c各自独立选自：H、甲基和乙基，其中基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-中的碳原子总数不超过6；
R3a、R3b和R3c各自独立选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳氧基、C1-6烷基-OH、-OR4、-C0-6烷基-NR4R5、-SR4、-C(O)R4、-C0-6烷基-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)OR5、-N(R4)C(O)NR4R5、-OP(O)(OR4)2、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4R5、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R2和R3d各自独立选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳氧基、C1-6烷基-OH、-OR4、-C0-6烷基-N R4R5、-SR4、-C(O)R4、-C0-6烷基-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-N(R4)C(O)R5、-N(R 4)C(O)OR5、-N(R4)C(O)NR4R5、-OP(O)(OR4)2、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4R5、-CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R4和R5各自独立选自下组：H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-O-C1-6烷基；
下标q是0；和
下标t是1；
前提是X和Y中不超过一个是N或相应的N-氧化物。
2. 如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐或水合物，
其中：
R2选自下组：H、C1-6烷氧基、-OH和C1-6烷基-OH；
R3a和R3b独立选自下组：H、卤素、C1-6烷氧基、-OH；和
R3d选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于
R2为甲氧基；和
R3a和R3b是H。
4. 如权利要求2所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于
R2选自下组：甲氧基和-OH；和
R3d选自下组：甲基和三氟甲基。
5. 如权利要求4所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于
R3a是H；和
R3b选自下组：F、-OH和甲氧基。
6. 如权利要求4所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于，R3a和R3b是H。
7. 如权利要求4所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于，
R3a选自下组：F和-OH；和
R3b是H。
8. 如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐或水合物，
其中
R2选自下组：H、C1-6烷氧基、-OH和C1-6烷基-OH；
R3a和R3c独立选自下组：H、卤素、C1-6烷氧基、-OH，和
R3d选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
9. 如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐或水合物，
其中
R2选自下组：-OH、C1-6烷氧基和芳氧基；和
R3d选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基和杂芳基。
10. 如权利要求9所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于，
R2选自下组：-OH和甲氧基；和
R3d选自下组：4-甲氧基苯基；1,2,3-三唑基；1,2,4-噁二唑基；和1,3,4-噁二唑基。
11. 如权利要求9所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于，
R2选自下组：苯氧基、(4-甲基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、(4-氯)苯氧基和(3,4-二氯)苯氧基；和
R3d是甲基。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于，基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-RN选自下组：
13. 如权利要求12所述的化合物或其盐或水合物，其特征在于，基团-C(R1a)2-[C(R1b)2]q-[C(R1c)2]t-RN选自下组：
14. 如权利要求1所述的化合物或其盐或水合物，选自下组：
4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
9-(2-吗啉基乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
4-(1-(7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙-2-基)吗啉；
1-甲基-9-(2-吗啉基乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
4-(1-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)丙-2-基)吗啉；
4-(2-(7-甲氧基-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-甲基吗啉；
9-(2-(3-甲基吗啉基)乙基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酚；
4-(2-(7-(环丙基甲氧基)-1-(三氟甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉；
4-(2-(3-氟-7-甲氧基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)吗啉。
15. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物的甲酸盐。
16. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物的柠檬酸盐。
17. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物的盐酸盐。
18. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物的前药。
19. 一种药物组合物，包含权利要求1-17中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20. 权利要求1-17中任一项所述的化合物在制备用于促进骨形成；治疗低骨密度、低骨含量或低骨量的对象，治疗骨病、继发性骨量低，特征在于继发性诱导性骨量低的疾病、糖尿病、肾脏损伤、癌症、骨肉瘤、脊柱融合术、牙周病、骨质疏松症、骨质缺乏或骨折；治疗需要脊柱融合或矫型、牙齿或牙周合成骨移植或植入，或涂覆了骨植入物的对象的药物中的用途。
21. 如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述化合物：
(i)顺次给予或与抗-再吸收治疗剂或蛋白同化剂联合，较佳地所述抗-再吸收疗剂或蛋白同化剂为福善美、狄诺塞麦、RANKL抑制剂、二膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂或类似物、降钙素或降钙素类似物、维生素D或维生素D类似物、CatK抑制剂、前列腺素抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、硬化蛋白抗体、甲状旁腺激素(PTH)或其类似物，或
(ii)要用本发明方法治疗的个体是已接受或正接受抗再吸收治疗剂的个体。
22. 权利要求1-17中任一项所述的化合物在制备促进需要的个体局部骨生长的药物中的用途，其特征在于，
(i)对个体施用药学有效量的化合物；或
(ii)本发明化合物可用生物相容的基质或支架进行递送，其中，所述生物相容的基质或支架包含天然产生的聚合物、合成的生物可降解聚合物、合成的非生物可降解聚合物、生物陶瓷、生物玻璃、水凝胶、微球、钙盐、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、硼硅酸盐、脱钙骨、骨同种移植物、或骨自体移植物。 ”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段提交的修改文本符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因
此，本复审决定所针对的文本为：2015年9月14日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书[0001]-[1102]段，说明书摘要,说明书附图和摘要附图；2019年10月30日提交的权利要求1-22项。
关于创造性
专利法第22条第3款规定,创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在发明要求保护的技术方案与最接近现有技术存在区别特征的情况下，若现有技术整体上没有给出将该区别特征应用于最接近现有技术以解决发明实际解决的技术问题的启示，则发明要求保护的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点。
对比文件1公开了式(I)通式化合物
用于促进骨增长，其中R1可以为C1-6烷基和氢（参见其权利要求1和6）。权利要求1与对比文件1相比的区别是：权利要求1通式结构的中间环的N上的侧链取代基与对比文件1中相应位置的取代基有所不同，具体说，本申请权利要求1的此处为末端连接吗啉或3-甲基吗啉的取代乙基，而对比文件1的此处为C1-6烷基和氢。基于以上区别，该权利要求实际解决的技术问题是如何得到其他可以促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物。原审查部门认为（1）驳回决定针对的权利要求1的中间环的N上的取代基团均是被本领域技术人员大量用于对母体化合物的结构修饰，这种基团替换属于本领域技术人员的常规技术手段。（2）通过结构修饰后所获得的化合物与对比文件1的活性作用相同均为促进骨骼生长。并且也没有充足的实验数据能够证明相对于对比文件1中的化合物，本申请的化合物能够产生预料不到的技术效果。
对此，合议组认为：首先，目前的修改文本的权利要求1与驳回决定针对的权利要求1相比，中间环的N上的侧链取代基为末端连接吗啉或3-甲基吗啉的取代乙基，而对比文件1的相应位置为氢或C1-6烷基。它们之间在位阻和电性上存在一定的差异。其次，更为重要的是，请求人在意见陈述里具体比较了对比文件1的具体化合物（中间环的N上的取代基为氢）和本申请权利要求1中所涵盖的几个具体的化合物的硬化蛋白抑制/骨形成测定（如本申请实施例49所述）的相对活性，结果显示，本申请权利要求1中所涵盖的这几个具体化合物比对比文件1的具体化合物显示出IC100至少提高了10倍，其中有3个化合物甚至表现出超过100倍的改进。该效果属于本领域技术人员根据对比文件1而无法预料的，属于预料不到的技术效果。因此，综上，权利要求1的技术方案相对于对比文件1是非显而易见的，具备创造性。
同理，从属权利要求2-18也具备创造性。
同理，权利要求19的产品，权利要求20-22的制药用途权利要求也具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年8 月28 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
