发明创造名称：用于抑制肌成束蛋白的方法
外观设计名称：
决定号：196317
决定日：2019-11-22
委内编号：1F268311
优先权日：
申请（专利）号：201380055065.X
申请日：2013-08-21
复审请求人：康奈尔大学 诺维塔制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杜文华
合议组组长：樊婵娟
参审员：肖瑛
国际分类号：A61K31/428，A61K31/519，A61K31/4196，A61K31/433，C07D48/704，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款、专利法第33条
决定要点：如果所修改的内容在原申请中有记载，或者能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改是允许的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380055065.X，名称为“用于抑制肌成束蛋白的方法”的发明专利申请。申请人为康奈尔大学、诺维塔制药有限公司。本申请的申请日为2013年08月21日，最早优先权日为2012年08月22日，公开日为2015年06月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月27日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7、9-14不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。驳回决定所依据的文本为2015年04月21日进入中国国家阶段时所提交的国际申请文件中文译文的说明书第[0001]-[0637]段（即第1-79页）、说明书附图图1（即第1页）、说明书摘要、摘要附图，以及2018年05月17日提交的权利要求第1-18项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式I-k的化合物
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐，
其中：
R1为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个R6取代；
L1选自-(C(R8)2)j-、-(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-、-(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-、-S-、-O-和-NR8-；
q为0或1；
r为0或1；
R5为苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至4个R2取代，其中每个R2独立地选自低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤基、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；
每个R6独立地选自卤基和任选地被1-3个卤基取代的低级烷基；或在苯环上两个相邻的R6和该苯环稠合形成5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；
R7为低级烷基；
R8为氢或低级烷基；及
每个R10独立地为氢或低级烷基，或两个R10连同连接在其上的原子一起形成4元杂环烷基环至6元杂环烷基环。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R6选自的低级烷基为甲基或乙基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R10选自的低级烷基为甲基或乙基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，L1为-CH2-。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为任选地被1个至3个R6取代的苯基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中，R1为被两个R6取代的苯基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R6为任选地被1-3个卤基取代的低级烷基或卤基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为未取代的苯基、未取代的5元杂芳基、未取代的6元杂芳基、未取代的5元杂环烷基或未取代的6元杂环烷基。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为取代的苯基、取代的5元杂芳基、取代的6元杂芳基、取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为任选地取代的5元杂环烷基。
11. 根据权利要求10所述的化合物，其中，所述5元杂环烷基为
12. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述结构为
其中，u为1、2或3。
13. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述结构为
其中，n为0、1、2、3或4并且u为1、2或3。
14. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述结构为
15. 一种药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
16. 肌成束蛋白抑制剂用于制备用于抑制肌成束蛋白表达或肌成束蛋白活性的药物的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为权利要求1的化合物。
17. 根据权利要求16所述的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为权利要求12的化合物。
18. 根据权利要求16所述的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为权利要求14的化合物。”
驳回决定认为，权利要求1要求保护式I-k的化合物。对比文件1（STN：FILE REGISTRY，REGISTRY NUMBERS：6628-24-3、70375-43-8等，最晚Entered STN的公开时间为：2009年02月13日）公开了28个具体化合物，其中11个化合物落入权利要求1限定的通式I-k化合物的范围内，故权利要求1要求保护的技术方案已被对比文件1所公开，因此，权利要求1不具有新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。权利要求2-7、9-14进一步限定了化合物的结构，同样被对比文件1所公开。因此，权利要求2-7、9-14也不具有新颖性。
申请人康奈尔大学、诺维塔制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年12月11日向国家知识产权局提出了复审请求并提交了权利要求书全文替换页（共3页15项），将原权利要求16请求保护的主题、即式I-k化合物的制药用途作为权利要求1，相应地将原权利要求2-14的主题修改为制药用途，删除原权利要求16-18。复审请求人认为：新权利要求1即为原权利要求16的技术方案，具备新颖性和创造性；新权利要求2-14均直接或间接地引用新权利要求1，因此也具备新颖性和创造性；新权利要求15即为原权利要求15的技术方案，具备新颖性和创造性。复审请求时新修改的权利要求1、9-10如下：
“1. 肌成束蛋白抑制剂用于制备用于抑制肌成束蛋白表达或肌成束蛋白活性的药物的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为式I-k的化合物，
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐，
其中：
R1为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个R6取代；
L1选自-(C(R8)2)j-、-(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-、-(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-、-S-、-O-和-NR8-；
q为0或1；
r为0或1；
R5为苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至4个R2取代，其中每个R2独立地选自低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤基、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；
每个R6独立地选自卤基和任选地被1-3个卤基取代的低级烷基；或在苯环上两个相邻的R6和该苯环稠合形成5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；
R7为低级烷基；
R8为氢或低级烷基；及
每个R10独立地为氢或低级烷基，或两个R10连同连接在其上的原子一起形成4元杂环烷基环至6元杂环烷基环。
9. 根据权利要求1所述的用途，其中，R5为取代的苯基、取代的5元杂芳基、取代的6元杂芳基、取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基。
10. 根据权利要求1所述的用途，其中，R5为任选地取代的5元杂环烷基。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求9、10均引用了权利要求1，进一步限定了R5可以为取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基。然而，原申请文件中并未限定其可以为取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基，且实施例中各具体化合物也未有类似的情形。因此，权利要求9-10的修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：关于权利要求9-10中R5限定的“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基” 的技术方案，原申请文件中并未限定5元杂环烷基或6元杂环烷基是可以为取代的，且实施例中式I-k各具体化合物也未有类似的可以任意取代的情形。因此复审请求人在上述权利要求9-10中“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”没有记载于原说明书和原权利要求书中，而且也不能由原说明书和权利要求书所记载的内容直接地、毫无疑义地确定，超出了原说明书和权利要求书记载的范围，故权利要求9-10的修改不符合专利法第33条的规定 。
复审请求人于2019年11月08日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文替换页（共3页15项），在权利要求9中删除“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”，并且依据权利要求1进一步限定了“取代的苯基”、“取代的5元杂芳基”和“取代的6元杂芳基”；将权利要求10中的“任选地取代的5元杂环烷基”修改为“5元杂环烷基”。复审请求人认为：以上修改均是依据原申请说明书和权利要求书记载的范围进行的，没有超出原申请文件记载的范围，符合专利法第33条的规定。
新修改的权利要求书如下：
“1. 肌成束蛋白抑制剂用于制备用于抑制肌成束蛋白表达或肌成束蛋白活性的药物的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为式I-k的化合物，
或它们的互变异构体，和/或它们的药学上可接受的盐，
其中：
R1为苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个R6取代；
L1选自-(C(R8)2)j-、-(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-、-(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-、-(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-、-S-、-O-和-NR8-；
q为0或1；
r为0或1；
R5为苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至4个R2取代，其中每个R2独立地选自低级烷基、低级卤代烷基、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、卤基、氰基、硝基、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10和-NR10SO2R7；
每个R6独立地选自卤基和任选地被1-3个卤基取代的低级烷基；或在苯环上两个相邻的R6和该苯环稠合形成5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；
R7为低级烷基；
R8为氢或低级烷基；及
每个R10独立地为氢或低级烷基，或两个R10连同连接在其上的原子一起形成4元杂环烷基环至6元杂环烷基环。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，R6选自的低级烷基为甲基或乙基。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，R10选自的低级烷基为甲基或乙基。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中，L1为-CH2-。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中，R1为任选地被1个至3个R6取代的苯基。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中，R1为被两个R6取代的苯基。
7. 根据权利要求1所述的用途，其中，R6为任选地被1-3个卤基取代的低级烷基或卤基。
8. 根据权利要求1所述的用途，其中，R5为未取代的苯基、未取代的5元杂芳基、未取代的6元杂芳基、未取代的5元杂环烷基或未取代的6元杂环烷基。
9. 根据权利要求1所述的用途，其中，R5为被1个至4个R2取代的苯基、被1个至4个R2取代的5元杂芳基、被1个至4个R2取代的6元杂芳基。
10. 根据权利要求1所述的用途，其中，R5为5元杂环烷基。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中，所述5元杂环烷基为
12. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为
其中，u为1、2或3。
13. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为
其中，n为0、1、2、3或4并且u为1、2或3。
14. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述肌成束蛋白抑制剂为
15. 一种药物组合物，包含权利要求1中的式I-k的化合物和药学上可接受的赋形剂。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2018年12月11日提交了权利要求书全文替换页（共3页15项），将原权利要求16请求保护的主题、即式I-k化合物的制药用途作为权利要求1，相应地将原权利要求2-14的主题修改为制药用途，删除原权利要求16-18。复审请求人又于2019年11月08日提交了权利要求书全文替换页（共3页15项），在权利要求9中删除“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”，并且依据权利要求1进一步限定了“取代的苯基”、“取代的5元杂芳基”和“取代的6元杂芳基”；将权利要求10中的“任选地取代的5元杂环烷基”修改为“5元杂环烷基”。经审查，所述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定。
故本复审请求审查决定所针对的文本为：2015年04月21日进入中国国家阶段时所提交的国际申请文件中文译文的说明书第[0001]-[0637]段（即第1-79页）、说明书附图图1（即第1页）、说明书摘要、摘要附图，以及2019年11月08日提交的权利要求第1-15项。
2、具体理由的阐述
2.1 关于专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
根据该条规定，如果所修改的内容在原申请中有记载，或者能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改是允许的。
本案中，复审请求人于2018年12月11日复审请求时提交了权利要求书全文替换页（共3页15项），将原权利要求16请求保护的主题、即式I-k化合物的制药用途作为权利要求1，相应地将原权利要求2-14修改为权利要求1的直接或间接从属权利要求。其中权利要求9为：“根据权利要求1所述的用途，其中，R5为取代的苯基、取代的5元杂芳基、取代的6元杂芳基、取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”，权利要求10为：“根据权利要求1所述的用途，其中，R5为任选地取代的5元杂环烷基”。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求9、10均引用了权利要求1，进一步限定了R5可以为取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基。然而，原申请文件中并未限定其可以为取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基，且实施例中各具体化合物也未有类似的情形。因此，权利要求9-10的修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定。合议组于2019年07月26日发出复审通知书，认同了原审查部门的意见，指出权利要求9-10中“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”没有记载于原说明书和原权利要求书中，而且也不能由原说明书和权利要求书所记载的内容直接地、毫无疑义地确定，超出了原说明书和权利要求书记载的范围，故权利要求9-10的修改不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019年11月08日答复时提交了权利要求书全文替换页（共3页15项）。在权利要求9中删除“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”，限定了“R5为被1个至4个R2取代的苯基、被1个至4个R2取代的5元杂芳基、被1个至4个R2取代的6元杂芳基”；将权利要求10中的“任选地取代的5元杂环烷基”修改为“5元杂环烷基”。由于复审请求人上述的删除和修改，前置审查意见书和复审通知书指出的权利要求9-10关于“取代的5元杂环烷基或取代的6元杂环烷基”的技术方案不符合专利法第33条的规定的缺陷已不存在。
经合议组查实，本申请说明书第0219段至第0228段（第23-24页）记载了式I-k的化合物及其定义，本申请关于R5限定的相关内容如下：“R5为苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基或6元杂环烷基；其中该苯基、5元杂芳基或6元杂芳基可选地被1个至4个R2取代”（参见本申请说明书第[0026]、[0044]、[0184]、[0339]段，原始权利要求1、33）。因此，权利要求9-10修改的内容在原说明书中有记载，能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，故权利要求9-10的修改符合专利法第33条的规定。
2.2关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
如果发明通过修改导致驳回决定所指出的不符合专利法第22条第2款规定缺陷不存在，且现有证据没有公开其内容，则发明具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
驳回决定认为，权利要求1要求保护式I-k的化合物。对比文件1公开了28个具体化合物，其中11个化合物落入权利要求1限定的通式I-k化合物的范围内，故权利要求1要求保护的技术方案已被对比文件1所公开。因此，权利要求1 -7、9-14不具有新颖性。复审请求人在复审阶段将原权利要求16请求保护的主题、即式I-k化合物的制药用途作为权利要求1，相应地将原权利要求2-14的主题修改为制药用途，因而不再请求保护被对比文件1公开的化合物，对比文件1没有公开其化合物用于抑制肌成束蛋白表达或肌成束蛋白活性，故驳回决定所指出的本申请权利要求1-7、9-14不具有新颖性的缺陷已不存在，相对于对比文件1，权利要求1-14具有新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。权利要求15与原驳回决定权利要求15实质相同，合议组也未发现其具有明显的新颖性缺陷。
综上所述，前置审查意见书和复审通知书中权利要求9-10的修改不符合专利法第33条的规定的缺陷已不存在，权利要求9-10的修改符合专利法第33条的规定。驳回决定指出的有关本申请不符合专利法第22条第2款的规定的缺陷已克服，权利要求1-14具有新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年08月27日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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