发明创造名称：生物相容的含N,N-二取代磺酰胺的荧光染料标记
外观设计名称：
决定号：195915
决定日：2019-11-21
委内编号：1F249994
优先权日：2005-09-02
申请（专利）号：201510093931.5
申请日：2006-09-01
复审请求人：VISEN医药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张丹
合议组组长：肖鹏
参审员：张春艳
国际分类号：C07D403/14，C07D401/14，C07D209/08,C07D209/14，C09B23/08，C09K11/06，A61K49/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510093931.5，名称为“生物相容的含N,N-二取代磺酰胺的荧光染料标记”的发明专利申请。申请人为VISEN医药公司。本申请为申请号为200680040360.8的发明专利申请的分案申请，申请日为2006年09月01日，优先权日为2005年09月02日，分案申请提交日为2015年03月03日，公开日为2015年07月22日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月08日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-22不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于分案申请提交日2015年03月03日提交的说明书第1-68页（即第[0001]-[0485]段），说明书附图图1-3，说明书摘要，以及2017年01月22日提交的权利要求第1-22项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 由下列结构式表示的化合物：
或其盐，其中：
X1和X2是C(CH2K1)(CH2K2)；
K1和K2独立地选自H或C1-C20烷基；
Y1和Y2各自独立地是苯并稠合的环或萘并稠合的环；
n1是1、2或3；
R2、R11和R12是H；或者任意两个相邻的R12和R11取代基或R2和R11取代基组合在一起时形成4-、5-或6-元取代或未经取代的碳环，其中所述碳环任选被C1-C6烷基、卤素或者OR*或SR*取代一次或多次；
当n是选自2至6的整数时，R1和R13独立地是(CH2)nSO3-或(CH2)nSO3H；
R3、R4和R5独立地选自H、磺酸部分和磺酸盐部分；
其中部分–SO2NR6-Q-CHR7是:(a)–SO2N(CH3)-CH2-或(b)是下式： 并且
W不存在或者是选自-SO2NR6-Q-CHR7-、-O-、-COO-和-CONH-；
h＝0-10；k＝0或1；d＝0-6；m＝0-6；和p＝0-6；
Z选自羧酸、-CONHNH2、取代和未经取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、硝基苯酚酯，氟苯酚酯、-NCS、-CHO、-COCH2I、-COCl、亚磷酰胺基团和马来酰亚胺；并且
每个R*独立地是-H或C1-20烷基。
……
9. 化合物，选自下列：
10. 含有一种或多种生物分子的生物相容性荧光分子，所述的生物分子化学连接至由下列结构式表示的化合物：
或其盐，其中：
X1和X2是C(CH2K1)(CH2K2)；
K1和K2独立地选自H或C1-C20烷基；
Y1和Y2各自独立地是苯并稠合的环或萘并稠合的环；
n1是1、2或3；
R2、R11和R12是H；或任意两个相邻的R12和R11取代基或R2和R11取代基组合在一起时形成4-、5-或6-元取代或未经取代的碳环，所述碳环任选被C1-C6烷基、卤素或者OR*或SR*取代一次或多次；
当n是选自2至6的整数时，R1和R13独立地是(CH2)nSO3-或(CH2)nSO3H；
R3、R4和R5独立地选自H、磺酸部分和磺酸盐部分；
其中部分–SO2NR6-Q-CHR7是:(a)–SO2N(CH3)-CH2-或(b)是下式: 并且
W不存在或者是选自-SO2NR6-Q-CHR7-、-O-、-COO-和-CONH-的基团；
h＝0-10；k＝0或1；d＝0-6；m＝0-6；和p＝0-6；
Z选自羧酸、-CONHNH2、取代和未经取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、硝基苯酚酯，氟苯酚酯、-NCS、-CHO、-COCH2I、-COCl、亚磷酰胺基团和马来酰亚胺；并且
每个R*独立地是-H或C1-20烷基；
其中所述生物分子通过与Z的反应共价连接至式A的化合物以产生生物相容性荧光分子；
其中任选地：
(a)所述化合物具有约400nm至约900nm的吸收最大值和发射最大值；或
(b)所述化合物具有约600nm至约800nm的吸收最大值和发射最大值；或
(c)所述化合物在与靶标相互作用后被激活；或
(d)所述化合物对靶标具有高结合亲和力；或
(e)所述生物分子是经标记的细胞。
11. 药物组合物，包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的生物相容性荧光分子以及任选地包含在生理学相关载体中的一种或多种稳定剂。
12. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备成像系统中的应用，其中所述成像包括：
(a)施用给受试者权利要求1-9中任一项所述的化合物的一种或多种；
(b)让所述化合物分布于受试者体内或者与生物靶标接触或相互作用一定时间；
(c)用该化合物可吸收的波长的光照射受试者；以及
(d)检测由该化合物发出的光信号。
……”
驳回决定指出，对比文件1（EP1065250A1，公开日为2001年01月03日）公开了一种式(1) 的荧光花青染料标记化合物，并公开了其中的具体化合物，例如2-{5’-[3”-(δ-磺酸基丁基)-6”-(SO2NH-CH2-CH2-CH2-COOH)-1",1"-二甲基-(3"H)-苯并[e]吲哚-2"-亚基]-1,3'-戊二烯-1’-基}-3-(δ-磺酸基丁基)-1,1-二甲基-(1H)-吲哚-5-磺酸盐（XVc），结构式如下，其中n=3。权利要求1要求保护的通式化合物与对比文件1的化合物(XVc)相比，其区别特征在于权利要求1中限定部分-SO2NR6-Q-CHR7是-SO2N(CH3)-CH2-或 ，而对比文件1中相应的部分为-SO2NH-CH2-。基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种可替代的用于荧光标记的化合物。然而，本领域技术人员知晓母体结构相同的化合物往往具有类似的用途和效果，在寻找类似化合物的过程中，在已知化合物的基础上保持其母体结构不变，而对其结构中的可修饰基团进行进一步的改造是本领域的常规技术手段。根据对比文件1的记载可知，化合物的侧链结构是由磺酸氯与一级胺反应而引入的，对于本领域技术人员而言，胺的磺酸化是化学领域熟知的反应，为了得到性质与对比文件1类似的化合物，本领域技术人员根据对比文件1教导的制备方法并结合常规的分析，不难想到通过调整反应原料的种类例如采用常见的二级胺与磺酸氯进行反应来合成得到相应的化合物。对于权利要求1中的其它技术方案，权利要求1与对比文件1的化合物(XVc)相比，其区别除了以上评述过的区别外，还在于权利要求1与对比文件1的化合物的其它基团不同，对于该区别，对比文件1公开了式(1)化合物的基团定义（参见以上评述），由此可见，对比文件1给出了进行相应的基团替换的启示，而对于权利要求1中的对比文件1中没有公开的其它基团，其也是本领域常见的基团，将其进行相应的基团替换是本领域为了得到性质相似的化合物时采用的常规技术手段。因此权利要求1相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定得到创造性。在此基础上，权利要求2-22也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人VISEN医药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月23日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文替换页（共6页，22项），其中对权利要求1、2、10中的基团进行了进一步限定，对用途权利要求12进行了修改。修改后的权利要求书如下:
“1. 由下列结构式表示的化合物：
或其盐，其中：
X1和X2是C(CH2K1)(CH2K2)；
K1和K2独立地选自H或C1-C20烷基；
Y1和Y2各自独立地是苯并稠合的环或萘并稠合的环；
n1是1、2或3；
R2、R11和R12是H；或者任意两个相邻的R12和R11取代基或R2和R11取代基组合在一起时形成4-、5-或6-元取代或未经取代的碳环，其中所述碳环任选被C1-C6烷基、卤素或者OR*或SR*取代一次或多次；
当n是选自2至6的整数时，R1和R13独立地是(CH2)nSO3-或(CH2)nSO3H；
R3、R4和R5独立地选自H、磺酸部分和磺酸盐部分；
其中部分–SO2NR6-Q-CHR7是:(a)–SO2N(CH3)-CH2-或(b)是下式： 并且
W不存在或者是-CONH-；
h＝0-10；k＝0或1；d＝0-6；m＝0-6；和p＝0-6；
Z选自羧酸、未经取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、和马来酰亚胺；并且
每个R*独立地是-H或C1-20烷基。
……
12. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于体内光学成像的试剂中的应用，其中所述成像包括：
(a)施用给受试者权利要求1-9中任一项所述的化合物的一种或多种；
(b)让所述化合物分布于受试者体内或者与生物靶标接触或相互作用一定时间；
(c)用该化合物可吸收的波长的光照射受试者；以及
(d)检测由该化合物发出的光信号。
……”
复审请求人认为：（1）提交了补充数据，其中将对比文件1的化合物与本发明的化合物按照本申请说明书实施例9进行了对比，结果发现对比文件1中的化合物中-SO2NH-CH2-的- NH-结构上的氢原子在本发明的反应条件下（碱性条件下）不稳定，没有化学连接至含双膦酸盐的生物分子上，而是发生了不期望的副反应，反应流程如下：
。并且提供了本申请发明人之一的Narasimhachari Narayanna博士的声明，描述了反应过程，其中对于对比文件1的化合物描述如下“The reactions were carried out several times and all were unsuccessful”。发明人证明碱性条件下对比文件1的化合物发生了不期望的副反应，即磺酰胺氢的不稳定导致连接基团的分子内环化。而本发明化合物对磺酰胺氢的修饰（即烷基替换R6上的氢原子），则可以成功地在碱性条件下将染料与双磷酸盐轭合，流程如下：
。（2）对比文件1的式I结构存在大量可变性，但是其全部示例性化合物中可以看出，与本申请NR6相应位置的连接体中不允许变化，每种情况下相应化学基团都是NH。因此本领域技术人员没有理由对对比文件1中的R6进行修饰。
经形式审查合格，国家知识产权局复审和无效审理部于2018年05月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局复审和无效审理部会成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月20日向复审请求人发出复审通知书，指出：根据本申请的记载，本申请实际能够解决的技术问题是实现碱性条件下染料分子对生物分子的标记，采用的关键技术手段是反应基团与芳香环框架之间具有权利要求中限定的连接基团。对比文件1同样实现了碱性条件下染料分子对生物分子的标记，所采用的关键技术手段是反应基团与芳香环框架采用连接基团-SO2NH(CH2)m-W-(CH2)n-连接。权利要求1与对比文件1公开的化合物相比，其区别在于：权利要求1中限定部分-SO2NR6-Q-CHR7-是-SO2N(CH3)-CH2-或 ，即R6为相应的烷基，而对比文件1中相应的部分-SO2NH-CH2-（即相当于权利要求1中R6部分为H）。本领域技术人员知晓母体结构相同的化合物通常具有相似的用途和效果，在对比文件1的基础上，为了寻找更多同样能够用于碱性条件下生物分子标记的化合物，在已知化合物的基础上保持母体结构不变，而对结构中的可修饰基团进行改造以期得到性能类似的化合物是本领域的普通技术知识。根据对比文件1的记载，化合物的侧链结构是由磺酰氯与一级胺反应引入的（参见对比文件1说明书第[0016]段，图5、6等），对于本领域技术人员来说，胺的磺酰化是化学领域熟知的反应，为了得到结构与对比文件1类似、并同样能够用于碱性条件下生物分子标记的化合物，本领域技术人员根据对比文件1教导的制备方法并结合常规的分析，容易想到通过调整反应原料的种类例如采用二级胺与磺酰氯进行反应来合成得到R6不是氢而是烷基的化合物，并预期也能够实现在碱性条件下相同的生物分子标记功能。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。在此基础上，权利要求2-22也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年04月04日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，删除权利要求1-8，将权利要求9中的第1个和第4个化合物保留，并对其他权利要求进行了适应性修改。修改后的权利要求1如下：
“1. 选自下列的化合物或其盐：
”
复审请求人认为：
对比文件1中的磺酰胺（-SO2NH-）烷基是关键部分，本领域技术人员不会有动机将受限的磺酰胺-SO2NH-基团改变为权利要求1中要求保护的-SO2N(CH3)-CH2-基团，并举出了北京市高级人民法院（2018）京行终6345号行政判决书中的观点，认为本申请与对比文件1的区别与上述判决书中的区别技术特征（2）类似，对比文件1中的式I结构是一个马库什形式的化合物，马库什形式的化合物包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素，在对比文件1整体技术方案中，SO2NH(CH2)m-W-(CH2)nZ属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团，一旦改变了骨架部分中任何一个部分，均无法预期能否产生同样的活性。因此本领域技术人员不会有动机将其中的氢改变为本申请的甲基。
合议组于2019年07月11日向复审请求人发出第二次复审通知书，指出权利要求1的修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定。在此基础上，权利要求2-14也不符合专利法第33条的规定。同时指出，由于复审请求人对在答复前次复审意见通知书时所提交的修改的申请文件均不符合规定，不能被接受，前次复审意见通知书中所指出的缺陷均未得到克服。
复审请求人于2019年10月28日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，修改了权利要求1中的第2个化合物，并对权利要求10中的明显错误进行了修正。修改后的权利要求书如下：
“1. 选自下列的化合物或其盐：
。
2. 含有一种或多种生物分子的生物相容性荧光分子，所述的生物分子化学连接至权利要求1所述的化合物或其盐，
其中任选地：
(a)所述化合物具有约400nm至约900nm的吸收最大值和发射最大值；或
(b)所述化合物具有约600nm至约800nm的吸收最大值和发射最大值；或
(c)所述化合物在与靶标相互作用后被激活；或
(d)所述化合物对靶标具有高结合亲和力；或
(e)所述生物分子是经标记的细胞。
3. 药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的生物相容性荧光分子以及任选地包含在生理学相关载体中的一种或多种稳定剂。
4. 如权利要求1所述的化合物在制备用于体内光学成像的试剂中的应用，其中所述成像包括：
(a)施用给受试者权利要求1所述的化合物的一种或多种；
(b)让所述化合物分布于受试者体内或者与生物靶标接触或相互作用一定时间；
(c)用该化合物可吸收的波长的光照射受试者；以及
(d)检测由该化合物发出的光信号。
5. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,将所述化合物发出的信号用于构建图像。
6. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,以预定的时间间隔重复步骤(a)-(d)从而使得能评估受试者中该化合物随时间发出的信号。
7. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,所述受试者是动物或人。
8. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时，在步骤(a)中，将两种其信号特性可区别的化合物施用给受试者。
9. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时，使用内窥镜、导管、断层成像系统、手持式光学成像系统、手术护目镜或术中显微镜进行步骤(c)和(d)。
10. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,由所述化合物发出的信号的存在、不存在或水平指示出疾病状态。
11. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,所述光学成像用于检测和监测疾病。
12. 权利要求10或11的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,所述的疾病选自癌、心血管疾病、神经变性疾病、免疫学疾病、自身免疫性疾病、呼吸疾病、代谢病、遗传性疾病、感染性疾病、骨病和环境性疾病。
13. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,在步骤(a)之前，将所述化合物与细胞混合来标记细胞并且在步骤(a)中将得到的标记细胞施用给受试者。
14. 权利要求4的应用，其中，当在体内光学成像中使用时,将化合物发出的信号用于监测细胞的运输和定位或评估细胞疗法。”
复审请求人在陈述书中认为，修改的化合物在说明书实施例4中有明确的记载，因此克服了专利法第33条的缺陷。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年10月28日答复第二次复审通知书时，提交了新的权利要求书（共3页，14项）。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的审查文本为：复审请求人于分案申请提交日2015年03月03日提交的说明书第1-68页（即第[0001]-[0485]段），说明书附图图1-3，说明书摘要，以及2019年10月28日提交的权利要求第1-14项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
2.1就本申请而言，权利要求1请求保护一种选自下列的化合物或其盐。
本申请第[0013]段记载了，要可用作标记，荧光染料必须提供有含官能团的合适侧链。为了缀合或结合至另一分子例如生物分子(BM)而将含官能团的侧链引入结构中的方法和位点代表了涉及使用荧光染料作为标记试剂的发明中的创新步骤。第[0019]段记载了，有效且容易产生以及适合用于制备与生物分子的缀合物的聚甲炔荧光染料是理想的。第[0021]段记载了，本发明人成功地合成了如本申请中描述的聚甲炔荧光染料。第[0108]-[0109]段记载了，本发明涉及在约440至约1100nm、约550至约800nm、约500 至约900nm或约600至约900nm吸收和/或发射的明亮的、高度荧光化合物(染料)及其缀合物。通常，本发明化合物的结构是基于赋予高荧光性的N,N-二取代磺酰胺侧臂衍生物。此外，在本发明的一些实施方案中，该化合物含有可用于与靶分子上的互补基团化学连接的官能团或活性基团。在具体实施例部分，本申请记载了样品1-5的制备实施例1-5。在实施例6、7中记载了使用本申请化合物A对小鼠脾细胞进行细胞标记、对小鼠4T1乳腺腺癌细胞进行细胞标记和体内成像。在实施例8、9中，将化合物A在碱性条件下分别化学连接至含Arg-Gly-Asp的肽上和含双膦酸盐的生物分子上，以产生生物相容性荧光分子用于体内光学成像。其中附图1-2分别记载了实施例8在荧光反射系统(FRI,Kodak 2000MM)上，和在荧光反射系统VisEn'荧光体层摄影系统(FMT)上24小时后，雌性NU/NU小鼠(6-8周大)的肿瘤中本发明化合物的荧光图像。附图3记载了实施例9中注射有本发明化合物的5天大的BALB/cx CF-1F1小鼠在用荧光反射成像(FRI)系统(Kodak 2000MM)24小时后得到的骨生长荧光图像。由此可以确认，本申请化合物能够实现在碱性环境下与生物分子缀合标记。因此本申请实际能够解决的技术问题是实现碱性条件下染料分子对生物分子的标记，采用的关键技术手段是反应基团与芳香环框架之间具有权利要求中限定的连接基团。
对比文件1公开了一种式(1) 表示的荧光花青染料标记化合物，并公开了其中的具体化合物如XVa-d-NHS，结构式如下：（参见说明书第[0009]段，实施例15c，实施例23，图21）。
权利要求1第1个化合物与对比文件1公开的化合物相比，其区别在于：磺酰胺N上的取代基不同，权利要求1中N上的取代基为甲基 ，而对比文件1中相应的部分为H；苯基上取代的磺酸根的个数不同。权利要求1第2个化合物与对比文件1公开的化合物相比，其区别除上述磺酰胺N上的取代基不同外，稠环结构、稠环连接基团结构、环系上的取代基碳链长度不同。
对比文件1所公开了花青荧光染料化合物，该染料能够被有效且低廉的发光二极管或二极管激光器激发，表现出优异的水溶性并且能够与多种分子或表面连接或结合从而进行标记（参见说明书第[0001]段）。该荧光花青染料中合适的反应基团与芳香族框架结构通过磺酰胺烷基链连接（参见说明书第[0005]段）。在实施例25和27中分别描述了采用该琥珀酰亚胺酯染料碱性环境下标记抗-β-HCG和抗-α-胎蛋白抗体，进行标准分离测定和捕获的荧光标记的荧光强度测量。在实施例26和28中分别描述了β-HCG和α-胎蛋白标准荧光免疫分析法的性能。实施例29记载了采用所述琥珀酰亚胺酯染料碱性环境下标记核苷酸、脱氧核苷酸和二脱氧核苷酸的方法（参见实施例25-29，说明书第[0021]-[0024]段）。因此对比文件1同样实现了碱性条件下染料分子对生物分子的标记，所采用的关键技术手段是反应基团与芳香环框架采用连接基团-SO2NH(CH2)m-W-(CH2)n-连接。
复审请求人在提出复审请求时认为，请求人发明并证明了对比文件1中的化合物中-SO2NH-CH2-的- NH-结构上的氢原子在碱性条件下不稳定，没有化学连接至含双膦酸盐的生物分子上，而是发生了不期望的副反应，即磺酰胺氢的不稳定导致连接基团的分子内环化。而本发明化合物对磺酰胺氢的修饰（即烷基替换R6上的氢原子），则可以成功地在碱性条件下将染料与双磷酸盐轭合，并进一步提交了补充实验数据。其中将对比文件1的化合物与本发明的化合物按照本申请说明书实施例9进行了对比，结果发现对比文件1中的化合物中-SO2NH-CH2-的- NH-结构上的氢原子在本发明的反应条件下（碱性条件下）不稳定，没有化学连接至含双膦酸盐的生物分子上，而是发生了不期望的副反应，即磺酰胺氢的不稳定导致连接基团的分子内环化，反应流程如下：。而本发明化合物对磺酰胺氢的修饰（即烷基替换R6上的氢原子），则可以成功地在碱性条件下将染料与双磷酸盐轭合，流程如下：。
对此，合议组认为，首先，本申请说明书中仅提供了本申请化合物A进行细胞标记和体内成像的试验以及本申请化合物X的NHS酯与其他分子的缀合试验，均是R6为相应烷基的情况，但是未涉及R6是氢的化合物与本申请化合物的效果比较，根据说明书的记载，本领域技术人员无法确定本申请请求保护的化合物基于上述区别能够产生何种优异的技术效果；其次，对比文件1实施例23中公开了制备含有-SO2NH(CH)nCOOH连接臂的花青荧光染料的琥珀酰亚胺酯的一般方法，实施例25-28分别提供了采用实施例23所述的琥珀酰亚胺酯染料标记抗-HCG抗体和抗α胎蛋白抗体的过程及其荧光免疫检测方法，实施例29描述了使用实施例23所述的琥珀酰亚胺酯染料标记核苷酸、脱氧核苷酸和二脱氧核苷酸的方法，附图45-56显示了通过该方法得到的化合物的结构（参见实施例23，25-29，说明书第[0024]段）。其中对比文件1实施例23制备得到的化合物同样具备请求人声称的磺酰胺氢以及羧基COOH（即与请求人提供的补充实验数据中类似的能与磺酰胺氢成环的羰基），实施例29中描述的这些化合物与核苷酸等生物分子缀合的方法与本申请实施例10-12所记载的方法相似，并通过附图45-56进一步显示了标记得到的化合物的结构，表明对比文件1中R6是氢的化合物在分子缀合条件下也是稳定的，能够成功进行生物分子标记，并未因发生分子内环化而导致无法对生物分子进行标记。
综合上述分析，对比文件1采用了与本申请相似的关键技术手段解决了相同的技术问题，因此，判断本申请创造性的关键在于：本领域技术人员是否有动机将对比文件1磺酰胺N上的氢原子替换为甲基。
本领域技术人员知晓母体结构相同的化合物通常具有相似的用途和效果，在对比文件1的基础上，为了寻找更多同样能够用于碱性条件下生物分子标记的化合物，在已知化合物的基础上保持母体结构不变，而对结构中的可修饰基团进行改造以期得到性能类似的化合物是本领域的普通技术知识。根据对比文件1的记载，化合物的侧链结构是由磺酰氯与一级胺反应引入的（参见对比文件1说明书第[0016]段，图5、6等），对于本领域技术人员来说，胺的磺酰化是化学领域熟知的反应，为了得到结构与对比文件1类似、并同样能够用于碱性条件下生物分子标记的化合物，本领域技术人员根据对比文件1教导的制备方法并结合常规的分析，容易想到通过调整反应原料的种类例如采用二级胺与磺酰氯进行反应来合成得到R6不是氢而是烷基的化合物，并预期也能够实现在碱性条件下相同的生物分子标记功能。另外，对比文件1还公开了通式（1）中R3、R4可以是氢、磺酸根；Y1、Y2可以是苯或萘稠和的环；R1、R2可以是具有C1-C4烷基磺酸根；Q可以优选如下结构（参见说明书[0009]-[0013]段）。在此基础上得到权利要求1保护的化合物是显而易见的，因此权利要求1相对于对比文件1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2、权利要求2要求保护一种或多种生物分子的生物相容性荧光分子，对比文件1公开了用作荧光标记染料的化合物XVa-d-NHS，并且公开了其中的化合物通过Z与生物分子反应共价结合的生物染料分子，另外还公开了不同结构染料的最大吸收和发射值（参见说明书第[0019]段，第[0022-0024]段，图45-56）。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.3、权利要求3要求保护一种药物组合物，在化合物是显而易见的情况下，得到包含该化合物以及任选地包含在生物学相关载体中的一种或多种稳定剂的药物组合物是本领域的普通技术知识，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.4、权利要求4要求保护所述化合物在制备用于体内光学成像的试剂中的应用，对比文件1公开了包含其化合物与核酸探针或免疫结合试剂的分析的试剂盒(参见对比文件1权利要求14)，此外，对比文件1还教导了其化合物可以用于荧光检测，用于检测核酸、DNA测序方法等(参见对比文件1说明书第[0022]-[0023]段)，而光学试剂体内成像方法也是本领域的普通技术知识。因此，在权利要求1所述的化合物不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.5、权利要求5-14对所述应用进行了进一步限定，但是对于本领域技术人员而言，将荧光分子用于动物或人的体内检测成像并进而用于癌症、心血管疾病、神经变性疾病等疾病状态的分析和检测是本领域技术人员的普通技术知识，在对比文件1已经给出了所述化合物可以用于体内光学成像的技术启示下，具体选择如何成像或使用对本领域技术人员来说是显而易见的，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5-14也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、关于复审请求人的意见陈述
对于复审请求人在答复第一次复审通知书提出的意见陈述，合议组认为：如前所述，根据对比文件1实施例23、29以及附图45-56的记载，表明对比文件1中R6是氢的化合物在分子缀合条件下也是稳定的，能够成功进行生物分子标记，并未因发生分子内环化而导致无法对生物分子进行标记。对比文件1采用了与本申请相似的关键技术手段解决了相同的技术问题。虽然复审请求人列举了北京市高级人民法院（2018）京行终6345号行政判决书中的观点，认为本申请与对比文件1的区别与上述判决书中的区别技术特征（2）类似，对比文件1中的式I中，SO2NH(CH2)m-W-(CH2)nZ属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团。对此合议组认为，本申请与上述判决书中涉及的案例技术领域不同，化合物结构不同，因此不能直接套用上述判决书中的观点，而是需要根据本申请的案情具体分析。对比文件1公开了所述荧光花青染料是合适的反应基团通过磺酰胺烷基链连接到芳香环框架上，并公开了式1结构（参见说明书第0005段）,其中反应基团、磺酰胺烷基链、芳香环框架均包含可变基团。因此在对比文件1的基础上，为了寻找更多同样能够用于碱性条件下生物分子标记的化合物，本领域技术人员根据对比文件1教导的制备方法并结合常规的分析，容易想到通过调整反应原料的种类例如采用二级胺与磺酰氯进行反应来合成得到R6不是氢而是烷基的化合物，并预期其也能够实现在碱性条件下相同的生物分子标记功能。另外根据对比文件1的记载无法看出复审请求人声称的H原子对于维持活性特性是必要的。
综上所述，合议组对复审请求人的意见不予认可。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年01 月08 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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