发明创造名称：一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：195786
决定日：2019-11-20
委内编号：1F269138
优先权日：
申请（专利）号：201610075634.2
申请日：2016-02-03
复审请求人：东北大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴通义
合议组组长：刘萍
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：基于最接近的现有技术重新确定的发明实际解决的技术问题，可能不同于说明书中描述的技术问题，作为一个原则，发明的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，但是该技术效果应该是从申请文件中能够得出，并且是区别技术特征所带来的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610075634.2，名称为“一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液及其制备方法”的发明专利申请。申请人为东北大学。本申请的申请日为2016年02月03日，公开日为2016年05月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月12日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：相对于对比文件1（“塞来昔布脂质体的制备及其抗肿瘤活性”，周祥富等，《中国医院药学杂志》，第31卷，第15期，第1251-1254页，公开日为2011年8月31日）和对比文件2（“功能化量子点在肿瘤活体成像中的应用”，朱小妹等，《生物化学与生物物理进展》，第40卷，第10期，第963-970页，公开日为2013年12月31日）以及本领域的常规技术手段的结合，权利要求1-9不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为申请日2016年02月03日提交的说明书第1-47段、说明书附图和说明书摘要，以及2018年05月04日提交的权利要求1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，按照重量百分比的成分为：塞来昔布0.055～0.55％，量子点0.1～0.55％，磷脂1～3％，胆固醇0.2～1.5％，缓冲液90～98％；其特征在于，所述塞来昔布量子点脂质体混悬液的脑靶向是指靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积，所述塞来昔布量子点脂质体混悬液应用于阿尔茨海默症的治疗。
2. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述量子点为羧基化CdSeS/ZnS，λem＝490～665nm。
3. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述磷脂可选用天然磷脂和/或合成磷脂，所述天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂选自二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酿磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述缓冲液选自pH值为6.0～6.5的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓沖液中的一种或几种。
5. 权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行：
(1)室温下将量子点、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺与去离子水超声至溶解；
(2)加入塞来昔布搅拌反应，反应完成后降温至0～5℃过夜；
(3)离心出沉淀，将沉淀用去离子水清洗、离心三次后，干燥得到塞来昔布-量子点复合物；
(4)将塞来昔布-量子点复合物、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，蒸除有机溶剂，得到脂质膜；
(5)将缓冲液预热至50～60℃，加入到脂质膜中，保温水化10～60min，得到脂质体初乳；
(6)将脂质体初乳分散，得到塞来昔布-量子点脂质体混悬液。
6. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的反应条件为：温度35～40℃，反应时间1～6h。
7. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特 征在于所述步骤(3)的离心条件为：转速13000～15000rpm，时间5～30min。
8. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的干燥条件为：温度35～40℃。
9. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(4)的有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。”
申请人东北大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月12日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：本申请提供一种具有靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积且用于治疗阿尔茨海默症的塞来昔布量子点脂质体混悬液。对比文件1的塞来昔布脂质体是治疗肿瘤，并没有公开或者暗示其用于阿尔茨海默症治疗。本领域公知具有脑靶向的纳米粒子的粒径一般在20-120nm之间，当粒子粒径增加，容易被脑内网状内皮系统吞噬，无法进入大脑皮层。当脂质体含量增加时，数目增多的纳米粒子相互集聚成粒径更大的颗粒，本申请脂质体含塞来昔布0.35-0.55%、磷脂2-3%、胆固醇0.7-1.5%，含量大幅超过对比文件1，脑靶向效果良好，取得预料不到的技术效果。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于，按照重量百分比的成分为：塞来昔布0.35～0.55％，量子点0.1～0.55％，磷脂2～3％，胆固醇0.7～1.5％，缓冲液90～98％；所述塞来昔布量子点脂质体混悬液的脑靶向是指靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积，应用于阿尔茨海默症的治疗。
2. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述量子点为羧基化CdSeS/ZnS，λem＝490～665nm。
3. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述磷脂可选用天然磷脂和/或合成磷脂，所述天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂选自二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酿磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述缓冲液选自pH值为6.0～6.5的磷酸盐缓冲液、构橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓沖液中的一种或几种。
5. 权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行：
(1)室温下将量子点、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺与去离子水超声至溶解；
(2)加入塞来昔布搅拌反应，反应完成后降温至0～5℃过夜；
(3)离心出沉淀，将沉淀用去离子水清洗、离心三次后，干燥得到塞来昔布-量子点复合物；
(4)将塞来昔布-量子点复合物、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，蒸除有机溶剂，得到脂质膜；
(5)将缓冲液预热至50～60℃，加入到脂质膜中，保温水化10～60min，得到脂质体初乳；
(6)将脂质体初乳分散，得到塞来昔布-量子点脂质体混悬液。
6. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的 制备方法，其特征在于所述步骤(2)的反应条件为：温度35～40℃，反应时间1～6h。
7. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的离心条件为：转速13000～15000rpm，时间5～30min。
8. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的干燥条件为：温度35～40℃。
9. 根据权利要求5所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(4)的有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理，合议组于2019年08月16日向复审请求人发出复审通知书，指出：采用鼻饲给药是一种绕过血脑屏障的给药方式，本申请实施例通过鼻饲给药，塞来昔布能到达脑部，是鼻饲方式和脂质体本身性质结合带来的。对比文件1混悬液中的塞来昔布也是采用与本申请相同的脂质体包封方式，可以合理推知当采用鼻饲方式给予对比文件1的混悬液后，应当也能产生相同的靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积的作用。本申请实施例1-6制备的脂质体粒径在88.8-605.2nm，多数超过了请求人主张的脑靶向20-120nm粒径的限制，而动物模型试验表示本申请实施例制备的脂质体能够进入脑部，说明粒径大小不是阻碍鼻饲方式下脂质体进入大脑皮层的限制，而且对比文件1脂质体平均粒径在本申请实施例1-6制备的脂质体粒径的范围内。对比文件1和本申请权利要求1限定的两种脂质体在主要物质组成比例上十分接近，而对比文件1混悬液中脂质体含量与本申请大致相当，而不是请求人主张的本申请相对于对比文件1大幅提高混悬液中脂质体的含量。本申请塞来昔布脂质体混悬液与对比文件1的混悬液的效果差别主要在于权利要求1的塞来昔布脂质体含有量子点，对比文件2披露量子点可用于药物的示踪研究。因此，相对于对比文件1和对比文件2以及本领域的常规技术手段的结合，权利要求1-9不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年09月27日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书。复审请求人坚持复审请求书中的意见外还进一步认为：鼻饲给药法是将导管经鼻腔插入胃内，从管内灌注流质药物的方法，本申请采用鼻饲给药是由于实验小鼠食用药物困难，制剂将药物灌入小鼠的内部。现有技术不存在任何文献给出鼻饲给药能够绕过血脑屏障的记载和启示。复审请求人新修改的权利要求书如下：
“1. 一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于，按照重量百分比的成分为：塞来昔布0.35～0.55％，量子点0.1～0.55％，磷脂2～3％，胆固醇0.7～1.5％，缓冲液90～98％；所述塞来昔布量子点脂质体混悬液的脑靶向是指靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积，应用于阿尔茨海默症的治疗；
所述量子点为羧基化CdSeS/ZnS，λem＝490～665nm；
所述脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，按照以下工艺步骤进行：
(1)室温下将量子点、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺与去离子水超声至溶解；
(2)加入塞来昔布搅拌反应，反应完成后降温至0～5℃过夜；反应条件为：温度35～40℃，反应时间1～6h；
(3)离心出沉淀，将沉淀用去离子水清洗、离心三次后，干燥得到塞来昔布-量子点复合物；
(4)将塞来昔布-量子点复合物、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，蒸除有机溶剂，得到脂质膜；
(5)将缓冲液预热至50～60℃，加入到脂质膜中，保温水化10～60min，得到脂质体初乳；
(6)将脂质体初乳分散，得到塞来昔布-量子点脂质体混悬液。
2. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述磷脂可选用天然磷脂和/或合成磷脂，所述天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂选自二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酿磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，其特征在于所述缓冲液选自pH值为6.0～6.5的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
4. 权利要求1所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行：
(1)室温下将量子点、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺与去离子水超声至溶解；
(2)加入塞来昔布搅拌反应，反应完成后降温至0～5℃过夜；反应条件为：温度35～40℃，反应时间1～6h；
(3)离心出沉淀，将沉淀用去离子水清洗、离心三次后，干燥得到塞来昔布-量子点复合物；
(4)将塞来昔布-量子点复合物、磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中，蒸除有机溶剂，得到脂质膜；
(5)将缓冲液预热至50～60℃，加入到脂质膜中，保温水化10～60min，得到脂质体初乳；
(6)将脂质体初乳分散，得到塞来昔布-量子点脂质体混悬液。
5. 根据权利要求4所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的离心条件为：转速13000～15000rpm，时间5～30min。
6. 根据权利要求4所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的干燥条件为：温度35～40℃。
7. 根据权利要求4所述的一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液的制备方法，其特征在于所述步骤(4)的有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年09月27日提交了修改后的权利要求书，修改后的权利要求书符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。本复审决定书针对的审查文本为2016年02月03日提交的说明书摘要、说明书第1-47段、说明书附图1-4，和2019年09月27日提交的权利要求第1-7项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
（1）权利要求1请求保护一种脑靶向的塞来昔布量子点脂质体混悬液，限定了其组成成分及其重量百分比及其制备方法，所述脂质混悬液靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积，可应用于阿尔兹海默症的治疗。
对比文件1公开了一种塞来昔布的脂质体，其制备方法为：称取卵磷脂140mg，胆固醇70mg，维生素E 4mg，置500ml茄形瓶中，加入20ml氯仿溶解，再加入30mg CLX（塞来昔布），振摇溶解，置于50℃水浴中用旋转蒸发仪减压蒸发至形成薄膜，继续蒸发45min，以完全除去氯仿。取10mlPBS（pH6.5）加入薄膜中，振摇数分钟后，置于25℃水浴中旋转水化，水化时间控制在30min内完成（参见第1252页右栏最后一段第1253页左栏第1段）。由此可见，对比文件1公开了由塞来昔布、卵磷脂（为权利要求1所限定的磷脂的下位概念）、胆固醇、维生素E以及pH6.5的PBS（为权利要求1所限定的缓冲液的下位概念）组成的塞来昔布脂质体混悬液。
权利要求1限定脂质混悬液靶向脑部海马和皮层组织的老年斑沉积，可应用于阿尔兹海默症的治疗是对脂质混悬液的功能和用途的描述，通常不带来所述脂质混悬液在结构和组成上变化。权利要求1的混悬液与对比文件1的混悬液的区别在于：塞来昔布脂质体组成不同，权利要求1的脂质体由塞来昔布、量子点、磷脂、胆固醇组成，对比文件1的脂质体由塞来昔布、磷脂、胆固醇和维生素E组成；（2）塞来昔布脂质体混悬液制备工艺步骤参数略有不同。
根据本申请说明书的记载，本发明所声称的达到的技术效果将塞来昔布包裹于脂质体内，改善了塞来昔布的非水溶特性，具备缓释特征；采用量子点作为荧光生物标记物，可实时监控塞来昔布脂质体载药系统鼻饲给药后在脑部的吸收分布情况，使塞来昔布给药系统具备示踪特征；具有优异的稳定性，可在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；在脑组织中广泛分布，药物的吸收分布情况良好，有望开发成脑靶向的制剂，而应用于阿尔茨海默症的治疗（参见本申请说明书第0015、0016段）。
根据专利审查指南规定，基于最接近的现有技术重新确定的发明实际解决的技术问题，可能不同于说明书中描述的技术问题，作为一个原则，发明的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，但是该技术效果应该是区别技术特征所带来的。就说明书记载上述技术效果而言，本申请说明书实施例采用鼻饲给药方式（参见说明书第46段），本领域所述鼻饲包括将药物通过鼻饲管喂给患者或动物（参见刘茂柏等主编《安全用药指导手册》第二版，厦门大学出版社，2014年04月，第79页），是一种经过鼻饲管灌胃给药的方式。鼻饲给药也可指鼻腔内给药，药物在鼻腔内通过粘膜吸收产生全身作用（张俊杰等，《感染治疗的理论与实践》，成都科技大学出版社，1996年6月，第44-45页）。复审请求人2019年9月27日答复复审通知书时认为本申请说明书记载的鼻饲是指将导管经鼻腔插入胃内，从管内灌注流质药物，药物进入胃部后被吸收，解决实验小鼠食用药物困难的问题。而复审请求人针对本申请在实质审查过程中于2017年12月25日和2018年05月04日提交的意见陈述书中均认为鼻饲给药是一种脑靶向给药方式，而在答复复审通知书中又认为“现有技术不存在任何文献给出鼻饲给药能够绕过血脑屏障的记载和启示”，可见前后意见中对鼻饲给药的认定存在矛盾。从本申请说明书记载内容看，实施例没有明确说明所述鼻饲是通过鼻饲灌胃给药还是鼻腔内给药。对于实验小鼠的灌胃给药本领域有通用、简便的灌胃针给药方法，通过鼻饲管灌胃的方法通常适用于慢性实验需要长期给药，或手术后不能主动进食的动物（参见周正宇等，《实验动物与比较医学基础教程》，苏州大学出版社，2012年6月第105-110页），本申请中实施例仅给药两次，实验动物是小鼠，可以通过本领域技术人员惯常采用的灌胃针方式给药，采取通过插入导管来灌注药物的复杂方式偏离一般的实验操作。本申请说明书0046和0047段记载，实施例给药剂量为50μg/kg脂质体混悬液，按照小鼠通常的体重上限40g计算，给药量为2μg，体积约为2μl，经换算约为1/25滴的用量，第三组鼻饲5μl生理盐水，约为1/10滴的用量，这样小的给药量通过导管灌入胃内是有违常理的，本申请说明书记载的实施例的给药剂量应适合小鼠鼻腔内给药（参见周正宇等，《实验动物与比较医学基础教程》，苏州大学出版社，2012年6月第110页“10.鼻内给药”）。综合考虑本申请说明记载内容、请求人的意见陈述和本领域常规知识，本申请说明书实施例中的鼻饲应合理地理解为鼻腔内给药。本领域知晓鼻腔给药的鼻饲药物方式可以绕过血脑屏障，实现药物的脑靶向（参见张强、武凤兰主编《药剂学》，北京大学医学出版社，2005年1月，第544-545页；姚慧敏等，《靶向定位给药系统及评价方法》，吉林大学出版社，2013年10月，第053-056页），虽然正常生理情况下，血脑屏障只允许气体分子以及相对分子量小于400-600的脂溶性小分子通过，但是实验表明通过鼻腔给药途径，高达18900分子量的FD20和粒径达1.3μm的MnO2粉尘能进入脑部（参见姚慧敏等，《靶向定位给药系统及评价方法》，吉林大学出版社，2013年10月，第054、056页））。本申请实施例采用鼻饲给药后，塞来昔布到达脑、心、肝等组织中，这是鼻饲方式和塞来昔布脂质体本身性质结合带来的，而不是仅由本申请的塞来昔布脂质体混悬液特定组成和结构带来的。
对比文件1的塞来昔布脂质体混悬液也具有改善了塞来昔布的非水溶特性，缓释特征，优异的稳定性，可在体内降解、无毒性和无免疫原性，提高塞来昔布的治疗指数、降低毒性和减少副作用，本领域技术人员可以合理预期通过鼻饲方式给药后，对比文件1的塞来昔布脂质体也能在脑等组织中广泛分布，有望开发成脑靶向的制剂，而应用于阿尔茨海默症的治疗。权利要求1的混悬液与对比文件1的混悬液的效果差别主要在于权利要求1的塞来昔布脂质体含有量子点，可实时监控塞来昔布在体内位置，具有标记和示踪的作用。
基于上述技术效果的分析，以及权利要求1与对比文件1的区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是：提供能够实现标记示踪的塞来昔布脂质体混悬液。
对于区别技术特征，量子点是现有技术已知的荧光材料，能够应用于治疗领域的成像和药物示踪，如对比文件2公开了：量子点有大的表面积比，这使得量子点表面可以连接治疗药物的方式对疾病进行治疗和观察，这种模式的量子点已用于药物的示踪研究（参见第967页左栏第1段）。将量子点与肿瘤治疗药物（如抗体）偶联，通过对肿瘤处进行荧光成像，可以对肿瘤治疗过程进行实时动态观察（参见第967页右栏第1段第4-9行）。由此可见，量子点是一种可以与治疗药物偶联的荧光材料，实现药物在治疗过程中的实时示踪，将量子点添加到对比文件1的塞来昔布脂质体中，实现药物示踪的功能对本领域技术人员来说是显而易见的。对比文件2还公开了量子点的合成，以及量子点在生物医学应用中的修饰方式。已知的量子点包括如CdSe、CdS等，这样的量子点不溶于水；在量子点的表面包覆一层比核材料更高能带的壳层ZnS，可以提高量子产额；用稳定剂如巯基乙酸等能够制备性能稳定的水溶性量子点（参见第964页左栏第1段）。并且在量子点的表面修饰方式中，也包含了核壳结构的修饰方式和取代法修饰方式如巯基试剂取代增加水溶性和生物相容性（参见第964页右栏第2段第6-12行）。本领域的技术人员基于对比文件2的教导能够选择使用如权利要求1所述的具有核壳结构的、以及具有一定波长范围的量子点种类，并且为了使得其能够与药物进行偶联，而使用表面修饰的量子点，如羧基化修饰以增加量子点的水溶性，适于偶联反应的进行。对比文件1公开所述脂质体中的维生素E是作为抗氧化剂和脂膜的稳定剂，以减少药物泄露，不添加不会导致脂质体无法制备或功能丧失，本领域技术人员会根据制剂需求在制备脂质体过程中添加或不添加维生素E。至于脂质体各成分的重量百分比及其在混悬液中含量，可以在对比文件1公开的脂质体混悬液组成的基础上而通过常规的实验调整得到。
对于混悬液的制备来说，由于对比文件2给出了技术启示，使得本领域的技术人员容易想到将量子点与治疗药物进行结合，那么本领域的技术人员不难想到先制备量子点和塞来昔布的偶联产物，权利要求1在步骤（1）中使用的EDC,NHC均是偶联反应中常规使用的活化试剂，步骤（2）-（3）的搅拌、过夜、离心、清洗、干燥等均是偶联反应的常规步骤。对比文件1也公开了将塞来昔布、磷脂、胆固醇溶于有机溶剂（氯仿），旋转蒸发除去有机溶剂得到脂膜，加入缓冲液水化形成脂质体的步骤，水化时间落在权利要求1的数值范围内。至于缓冲液的预热是常规技术手段，预热温度是常规范围。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2教导的内容以及本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案对于本领域的而技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）权利要求2和3为从属权利要求：
权利要求2限定了磷脂的种类，对比文件1公开的卵磷脂即属于权利要求3限定的天然磷脂，至于合成磷脂也是脂质体常用的磷脂材料；权利要求2还限定了天然磷脂和合成磷脂的选择范围，其均是适用于脂质体制备的常规选择。
权利要求3限定了缓冲液的类型，对比文件1公开了缓冲液为PBS，即公开了其选自磷酸盐缓冲液的技术方案，其pH也落在权利要求3限定的范围内；至于磷酸盐缓冲液之外的其它类型，也均是常规选择。
因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2和3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）权利要求4请求保护权利要求1所述的脂质体混悬液的制备方法，在权利要求1请求保护的脂质体混悬液不具备创造性的基础上，权利要求4所限定的制备步骤包含了塞来昔布与量子点反应形成复合物（步骤（1）-（3）），以及脂质体的制备（步骤（4）-（6））。
首先，对于复合物的制备来说，由于对比文件2给出了技术启示，使得本领域的技术人员容易想到将量子点与治疗药物进行结合（具体理由参见权利要求1的评述），那么本领域的技术人员不难想到先制备量子点和塞来昔布的偶联产物（即权利要求4所述的复合物），权利要求4在步骤（1）中使用的EDC,NHC均是偶联反应中常规使用的活化试剂，步骤（2）-（3）的搅拌、过夜、离心、清洗、干燥等均是偶联反应的常规步骤。
其次，对于脂质体的制备来说，对比文件1也公开了将塞来昔布、磷脂、胆固醇溶于有机溶剂（氯仿），旋转蒸发除去有机溶剂得到脂膜，加入缓冲液水化形成脂质体的步骤，水化时间落在权利要求4的数值范围内。至于缓冲液的预热是常规技术手段，预热温度是常规范围。
综上所述，当权利要求1请求保护的脂质体混悬液不具备创造性时，权利要求4请求保护其制备方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（4）权利要求5-7为权利要求4的从属权利要求：权利要求5限定了离心的转速和时间，是常规选择；权利要求6限定了干燥的温度，是常规选择；权利要求7限定了有机溶剂的类型，对比文件1公开了使用氯仿，而乙醇、甲醇等也是溶解脂质材料的常规选择。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求5-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上事实、理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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