发明创造名称：一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法
外观设计名称：
决定号：195720
决定日：2019-11-20
委内编号：1F253885
优先权日：
申请（专利）号：201310211880.2
申请日：2013-05-31
复审请求人：浙江九洲药业股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李勇
合议组组长：吴顺华
参审员：杨永明
国际分类号：C07C25/22,C07C17/093,C07C45/46,C07C49/813,C07D339/06,C07D339/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果要求保护的化合物制备方法中最初的起始原料为新化合物，在申请文件既未公开其来源也未提供其制备方法，则本领域技术人员因无法获得该化合物而无法实施要求保护的技术方案，即要求保护的技术方案未解决任何技术问题，对现有技术未做出技术贡献，不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201310211880.2，名称为“一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法”的发明专利申请（下称本申请），申请人为浙江九洲药业股份有限公司。本申请的申请日为2013年05月31日，公开日为2014年12月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月05日以权利要求1-9不符合专利法第22条第3款规定为由驳回了本申请。驳回决定依据的文本为：申请人于2017年08月25日提交的权利要求第1-9项，于申请日2013年05月31日提交的说明书第1-5页（第0001-0029段）以及说明书摘要。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物与亲硫试剂在氟离子的存在条件下进行氟化反应制备得到式Ⅱ化合物，
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲硫试剂为NBS，NIS，二溴海因，溴素，SOCl2，IF，BrF3或IF5。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亲硫试剂为NBS，NIS或二溴海因。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提供氟离子的氟化试剂为50％的氟化氢吡啶溶液，70％的氟化氢吡啶溶液，氟化氢三聚氰胺或三氟化氢三乙胺。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述提供氟离子的氟化试剂为70％的氟化氢吡啶溶液或三氟化氢三乙胺。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的式Ⅱ化合物进一步在格氏试剂存在条件下与2-氯-N-甲氧基-N-甲酰胺反应制备式Ⅰ化合物， R为甲基、乙基或异丙基，X为卤素。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物在格氏试剂存在条件下与2-氯-N-甲氧基-N-甲酰胺反应制备式Ⅰ化合物， R为异丙基，X为溴或氯。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物由式Ⅳ化合物与二硫醇化合物在催化剂中反应制备， n＝2或3。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化钛、二氯化锡、高氯酸锂、硫酸铜或碘化镁。”
驳回决定认为：①权利要求1与对比文件3（WO2013/040492A2，公开日为2013年03月21日）的区别在于：(1)权利要求1中芴环的2-位为I，对比文件3相应位置为Br；(2)权利要求1中使用硫代缩酮为原料与亲硫试剂在氟离子存在下进行氟化反应，对比文件3中使用607化合物直接氟化得到产物。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种安全且成本较低产率较高的化合物II的制备方法。对于区别(1)，卤素取代基具有相似的性质，在对比文件3公开了化合物608的基础上，本领域技术人员为了提供一种替代的中间体化合物，有动机将Br替换为其它的卤素原子如I，其属于本领域的常规替换；而根据目标产物的结构将原料的取代基做出适应性变化也属于本领域的常规技术手段；对于区别(2)，对比文件4（CN101631755A，公开日为2010年01月20日）公开的化合物结构虽与本申请不同，但二者均为多元稠环结构的化合物，且反应位点的化学环境相似，为了提供一种成本更低且安全的工艺路线，有动机使用对比文件4中的方法来替代对比文件3中直接氟代的方法，从而得到权利要求1请求保护的技术方案，因此权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2-5分别对亲硫试剂以及氟化试剂进行限定，对比文件4公开了NIS为亲硫试剂，氟化氢吡啶为氟化试剂，而且NBS、二溴海因、溴素、SOCl2、IF、BrF3均为本领域常规亲硫试剂，因此在权利要求1不具备创造性时，权利要求2-5也不具备创造性。权利要求6-7进一步将制备得到的式II化合物转化为式I化合物。权利要求6或7与对比文件5（WO2012/068234A2，公开日为2012年05月24日）的区别在于：权利要求6-7还限定了化合物I的制备方法，对比文件5并未公开上述制备路线。权利要求6和7实际解决的技术问题是如何制备得到化合物I。对于上述区别，对比文件6（WO2009/103478A1，公开日为2009年08月27日 ）公开了化合物19d的制备方法。对比文件6中的杂环结构虽与本申请不同，但是二者反应位点均为苯环上的碘代碳，反应类型相同，本领域技术人员有动机使用对比文件6中同样的方法来制备化合物I，并根据产物的结构对原料的取代基进行替换；而对于化合物II的制备方法，参见对权利要求1创造性的评述；此外，将格氏试剂中的Cl替换为其他卤素，异丙基替换为甲基或乙基均属于本领域的常规技术手段。因此，在对比文件5的基础上结合对比文件3、4和6以及本领域常规技术手段得到权利要求6-7请求保护的技术方案相对于本领域技术人员来说是显而易见的，因而权利要求6-7不具备创造性。权利要求8和9均进一步对化合物III的制备方法进行限定。对比文件4公开了在三氟化硼-乙酸络合物存在下，使用乙二硫醇与茚并[1,2-b]芴-6,12-二酮反应制备得到化合物A。本领域技术人员有动机使用同样的方法并与对比文件3结合得到权利要求8。而五元环和六元环都较稳定，本领域技术人员也能够想到将羰基与丙二硫醇反应形成六元含硫杂环。而使用三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化钛、二氯化锡、高氯酸锂、硫酸铜以及碘化镁来替代对比文件4中的三氟化硼乙酸属于本领域的常规替代。因此权利要求8-9也不具备创造性。（3）申请人的意见陈述不具备说服力：对比文件3已经公开了使用双卤素取代的芴酮作为底物进行一步氟化反应制备得到产物608，其与权利要求1化合物II的差别仅在于2-位取代基分别为Br和I取代，而本领域技术人员根据产物结构对原料的取代基进行适应性变换属于本领域的常规技术手段，并不需要付出创造性劳动。对于具体的制备路线，对比文件4公开了一种含有多元稠环底物酮首先形成硫代缩酮随后进行氟代的制备方法，底物结构与本申请相似，均为多元稠合碳环，反应位点也相同，且对比文件3中氟化产率经计算约为75.3%，为了进一步提高产率并提供一种安全的方法，本领域技术人员有动机使用对比文件4中先生成硫代缩酮随后进行氟化的方法来制备目标产品（对比文件4中两步产率为94%）。对于申请人陈述的对比文件4给出的技术启示为首先氟化随后上卤素与本申请不同的观点，基于对比文件3为权利要求2最接近的现有技术，其已经公开了使用双卤素取代的原料为底物，在此基础上本领域技术人员面对的技术问题是如何进一步提高氟化反应的产率，并且有能力在本领域中寻找类似底物的制备方法以解决上述技术问题。本申请权利要求中并不包括卤代反应的步骤，更不存在其与氟化反应的先后顺序问题，基于对比文件4中底物结构以及反应位点与本申请的相似性，本领域技术人员有动机将其与对比文件3结合从而得到权利要求1的技术方案。对于将对比文件3和4结合时存在的技术障碍，即申请人陈述的本申请和对比文件4中可能存在的副反应。首先，正如申请人陈述的那样，本申请也存在9-位羟基进攻的产物，申请人陈述该副产物即为本申请的原料IV，其可进一步与硫醇反应生成III，随后氟化，但是，该副产物是在氟化的步骤中形成的，氟化步骤的反应体系中根本不存在硫醇，按照申请人的陈述，需要在氟化步骤中将该副产物进行分离回收，从操作的便利性角度考虑，其并不比对比文件4更为简单。且该副产物的形成相当于由化合物IV制备化合物III的逆反应，使得该步骤的转化率降低。此外，对比文件4是在“加热干燥后的三口烧瓶中装入N-碘琥珀酰亚胺”，其加热干燥的目的是除去烧瓶中的水，并非将NIS加入后再进行加热干燥，事实上，固体NIS中含有的水非常少，不会生成申请人所谓的“大量”的副产物，这也可以从对比文件4的较高的氟化产率（95%）得到进一步的证实。对于2，7-位的副反应，对比文件4在加入NIS和溶剂后，将反应降低至-78℃，随后加入氟化氢-吡啶，搅拌30min后，滴加化合物A，即化合物A与NIS在-78℃的条件下接触，在如此低的温度下很难发生芳环上的碘代，通常芳环与NIS之间的碘代反应都需要加热，因此，申请人的上述陈述没有事实依据，对比文件3和4的结合也不存在任何的技术障碍。综上，申请人的意见陈述不具有说服力。
申请人浙江九洲药业股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月14日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：本申请卤代位置在2位和7位，因此羟基亲核进攻形成的副产物正是原料式IV化合物，其会进一步与硫醇反应生成式III化合物后与F-反应。且对比文件4中2,7-位会进一步被碘代形成副产物，本申请不存在该副反应。按照对比文件4的思路应该是芴酮首先与二硫醇反应，后氟化、上卤素。对比文件3和4中要么是没有卤素取代，要么是两个一样的卤素取代，与本申请一个碘一个溴不同。本申请选择了一种含不同卤素取代的反应原料，使得反应无需上卤素的步骤，仅需氟化即能得到不同卤素取代的产物，本领域技术人员有动机将溴替换为碘，但是这种替换使得后续反应中，无需像现有技术如对比文件4一样，还需进行上卤素的反应相比，具备创造性。氟化反应中底物结构不同，将非常关键的影响氟化反应的进行。市售的NIS均含水，对比文件4必须将其加热到非常高的温度以除去水分，由于羟基的亲核性大于F-，对比文件4会生成大量的副产物，参考合成例2中收率达到了95%，说明加热干燥的三口瓶温度非常高，至少要达到水的沸点，将水蒸出，然后氟化反应又是需要控制在较低的温度如-78℃，使得对比文件4的合成例2在追求高收率的氟化反应时，造成操作上的诸多不便。本申请非常关键的解决了这一问题，正是由于起始原料中，苯环上是有溴和碘取代的，因此，反应不会生成如对比文件4一样的副产物，也完全不存在2,7-位的进一步副反应，氟化反应收率高。本申请解决了对比文件3使用不安全的氟化试剂和对比文件4中为追求较高氟化反应收率不生成上述的副产物，而带来操作上不便的问题，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件3公开了使用双卤素取代的芴酮作为底物进行一步氟化反应制备得到产物608，其与权利要求1化合物II的差别仅在于2-位取代基分别为Br和I取代，而根据产物结构对原料的取代基进行适应性变换属于本领域的常规技术手段。对于具体的制备路线，对比文件4公开了一种含有多元稠环底物酮首先形成硫代缩酮随后进行氟代的制备方法，底物结构与本申请相似，均为多元稠合碳环，反应位点也相同，且对比文件3中氟化产率经计算约为75.3%，为了进一步提高产率并提供一种安全的方法，本领域技术人员有动机使用对比文件4中先生成硫代缩酮随后进行氟化的方法来制备目标产品（对比文件4中两步产率为94%）。虽然对比文件4首先氟化随后上卤素与本申请不同，但对比文件3为权利要求1最接近的现有技术，其已经公开了使用双卤素取代的原料为底物，在此基础上本领域技术人员面对的技术问题是如何进一步提高氟化反应的产率，并且有能力在本领域中寻找类似底物的制备方法以解决上述技术问题。本申请权利要求中并不包括卤代反应的步骤，更不存在其与氟化反应的先后顺序问题，基于对比文件4中底物结构以及反应位点与本申请的相似性，本领域技术人员有动机将其与对比文件3结合从而得到权利要求1的技术方案。将对比文件3和4结合并不存在技术障碍，首先，本申请也存在9-位羟基进攻的产物，该副产物即为本申请的原料IV，其可进一步与硫醇反应生成III，随后氟化，但是，该副产物是在氟化的步骤中形成的，氟化步骤的反应体系中根本不存在硫醇，需要在氟化步骤中将该副产物进行分离回收，从操作的便利性角度考虑，其并不比对比文件4更为简单。且该副产物的形成相当于由化合物IV制备化合物III的逆反应，使得该步骤的转化率降低。此外，对比文件4是在“加热干燥后的三口烧瓶中装入N-碘琥珀酰亚胺”，其加热干燥的目的是除去烧瓶中的水，并非将NIS加入后再进行加热干燥，事实上，固体NIS中含有的水非常少，不会生成申请人所谓的“大量”的副产物，这也可以从对比文件4的较高的氟化产率（95%）得到进一步的证实。对于2，7-位的副反应，对比文件4在加入NIS和溶剂后，将反应降低至-78℃，随后加入氟化氢-吡啶，搅拌30min后，滴加化合物A，即化合物A与NIS在-78℃的条件下接触，在如此低的温度下很难发生芳环上的碘代，通常芳环与NIS之间的碘代反应都需要加热，因此对比文件3和4的结合不存在技术障碍。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年09月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）首先，权利要求1技术方案中使用化合物III作为原料，其是由化合物IV制得，即相应于实施例1-2公开的内容，其中作为原料的化合物IV，在说明书中既未公开其来源也未提供其制备方法，根据说明书的记载，本领域技术人员无法获得该化合物，就目前的现有技术来看，该化合物并非已知化合物，即本领域技术人员也无法从现有技术中获得该化合物，由于权利要求书要求保护的技术方案中最初的起始原料无法获得，因此本领域技术人员无法实施要求保护的技术方案，说明书中声称的所有技术问题均无法解决。其次，即使根据说明书的记载，本领域技术人员也无法实施该技术方案，因此也无法解决说明书中声称的技术问题。具体理由如下：实施例1和2制备的目标产物不同，所用原料不同，但说明书中两个实施例的文字表述完全一致，包括原料的用量，具体操作步骤，以及所得产物的量以及收率（96.6%）和GC纯度（98%）完全相同，由于实施例1和2均得到5.1g产物，但是，鉴于实施例1和2中原料均为5g化合物IV而产物化合物II中n分别为3和2，分子量完全不同，因而按5.1g产物计算，二者的收率不可能相同。可见，实施例1-2仿佛是按照文字撰写出来的，而不是试验操作的结果。综上，根据本申请文件的记载并结合现有技术，本领域技术人员无法实施所述技术方案，更不能解决所述技术问题，即本领域技术人员无法确认本申请所提供的制备方法是经济适用并且是可产业化的。（2）对比文件3公开了一种化合物608的制备方法；对比文件4公开了一种化合物B的制备方法；对比文件5公开了化合物 ；对比文件6公开了化合物19d的制备方法。由于本申请要求保护的技术方案无法实施而未解决所述技术问题，因此该技术方案相对于包括对比文件3-6在内的现有技术没有作出技术贡献，因此，权利要求1-9相对于现有技术不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。（3）针对复审请求人意见陈述，合议组认为：由于要求保护的技术方案中最初的起始原料化合物IV，在申请文件既未公开其来源也未提供其制备方法，而且该化合物也不是现有技术中已知的，因此，根据申请文件的记载并结合本领域现有技术，本领域技术人员也无法获得化合物IV从而无法实施要求保护的技术方案，即要求保护的技术方案未解决任何技术问题，因此对现有技术未做出技术贡献。此外，说明书中存在多处矛盾和有违常理的地方，导致实施例不能用于支持要求保护的技术方案，综上，权利要求1-9不具备创造性。
复审请求人于2019年10月08日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，将权利要求8中n为2所对应的技术方案删除，保留了n为3的技术方案。修改后的权利要求书2页共9项。复审请求人认为：（1）在审查实用性及审查是否可以解决技术问题时，应该结合化学实践以及本申请已有的说明书的记载来给出结论。本申请说明书中记载的路线和方法涉及医药外包项目，该创新来源于在完成客户订单的过程中。即使本申请未有具体告知，起始原料是自己制备还是购买还是其他来源，但是，结合本申请的实际，本申请在具体实验步骤中，为了获得目标高级中间体化合物，已经明确指出了，最初的起始原料是化合物IV。本申请已经给出了化合物IV的结构式，纵使化合物IV未有被数据库比如Scifinder数据库注册和登记，因而，未有CAS号，为新化合物。但这只能代表数据库中没有指出化合物IV。并不能代表本领域的技术人员包括本申请的发明人不能够获得化合物IV。在审查本发明的创造性时，应该要出于本申请已经记载的具体发明内容和具体实施例的基础上，如果是以其为基础，那就说明本申请的发明人的确是拿到了化合物IV，并完成了本发明。这种完成体现在整个说明书包括具体实施例中。（2）对于两个实施例原料相同，产物不同，但是收率相同，复审请求人解释为，在每一个反应中，不是每一个实施例都要去实践的。本申请的发明人真真切切的完成了实施例1，即1,3-丙二硫醇这个试剂参与的反应。在拓展的过程中，认为1,2-乙二硫醇也能够实施反应，并认为会取得相似的效果。如果否认这种拓展保护，那申请人可以删除这种拓展的过程。提供邮件和发明人的技术交底书为证，并要求对此次提供的证据给予保密。请暂时忽略那些矛盾和出错的地方，这些主要集中在拓展部分。请对大部分正确的地方给予审查。特别是本申请实施例部分，比如实施例1，给出了制备得到的式III化合物（n=3）的核磁数据，其实施例3，也提供了式II化合物的氟谱数据，这些谱图数据也是本发明被实施解决了技术问题的支持。本申请人这个项目团队顺利的完成了一次订单的交付。因而，可能拓展的部分是不能够被接受的，所以，申请人对其给予了删除。相信对拓展部分的删除后，可以认同本申请能够且已经解决技术问题，相比于现有技术存在创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年10月08日在答复复审通知书时修改了权利要求书并提交了修改的权利要求书全文替换页（共2页包括9项权利要求），该修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，本复审决定所针对的文本为：复审请求人于2019年10月28日提交的权利要求第1-9项，于申请日2013年05月31日提交的说明书第1-5页（第0001-0029段）以及说明书摘要。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果要求保护的化合物制备方法中最初的起始原料为新化合物，在申请文件既未公开其来源也未提供其制备方法，则本领域技术人员因无法获得该化合物而无法实施要求保护的技术方案，即要求保护的技术方案未解决任何技术问题，对现有技术未做出技术贡献，不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。
（1）、具体到本案，权利要求书包括9项权利要求，其中权利要求1要求保护由式III化合物制备式II化合物的方法，从属权利要求2-5分别对亲硫试剂和氟化剂进行了限定，从属权利要求6和7进一步限定由式II制备式I化合物，从属权利要求8和9进一步限定式III化合物由式IV化合物制备得到（详见案由部分）。
根据本申请说明书记载：1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮，，是抗丙型肝炎药物的中间体（记为式I化合物），WO2012068234实施例LE公开了由该中间体制备抗丙型肝炎药物的路线，但还未有1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮的制备方法报导，所以有必要开发该化合物的合成方法（参见说明书第0002-0004段），用于抗丙型肝炎药物的制备。本申请提供中间体化合物Ⅱ及其制备方法以及由式Ⅱ化合物制备中间体化合物I的制备方法，该式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物与亲硫试剂在氟离子的存在条件下进行氟化反应制备得到，并声称该制备方法所用试剂经济适用，是一条可产业化的路线（参见说明书第0005-0008和0022段）。
本申请提供了6个具体实施例用于说明上述制备方法，实施例1-6公开内容汇总在下表中：
原料
试剂
产物
收率
纯度
实施例1
化合物IV
1，3-丙二硫醇，
三氟化硼乙醚
化合物Ⅲ（n=3）
96.6%
GC98%
实施例2
化合物IV
1，2-乙二硫醇，
三氯化铝
化合物Ⅲ（n=2）
96.6%
GC 98%
实施例3
化合物Ⅲ（n=3）
二溴海因，
化合物Ⅱ
93%
GC 97%
实施例4
化合物Ⅲ（n=3）
NIS
化合物Ⅱ
84%
GC 96%
实施例5
化合物Ⅲ（n=2）
NIS
化合物Ⅱ
85%
GC 96%
实施例6
化合物Ⅱ
2-氯-N甲氧基-N-甲酰胺
化合物I
92%
HPLC 99%
其中，实施例1-2提供由化合物IV制备化合物III的技术方案（相应于权利要求8-9），实施例3-5提供由化合物III制备化合物II的技术方案（相应于权利要求1-5），实施例6是由化合物II制备化合物I（相应于权利要求6-7）。
但是，本申请要求保护的制备方法中最初的起始原料不是现有技术可以获得的，且在说明书也未提供制备方法，因此要求保护的技术方法无法实施。
首先，权利要求1技术方案中使用化合物III作为原料，其是由化合物IV制得，即相应于实施例1-2公开的内容，其中作为原料的化合物IV，在说明书中既未公开其来源也未提供其制备方法，根据说明书的记载，本领域技术人员无法获得该化合物，就目前的现有技术来看，该化合物并非已知化合物，即本领域技术人员也无法从现有技术中获得该化合物，由于权利要求书要求保护的技术方案中最初的起始原料无法获得，因此本领域技术人员无法实施权利要求1-9要求保护的技术方案，说明书中声称的所有技术问题均无法解决。
其次，即使根据说明书的记载，本领域技术人员也无法实施该技术方案，因此也无法解决说明书中声称的技术问题。具体理由如下：实施例1和2制备的目标产物不同，所用原料不同，但说明书中两个实施例的文字表述完全一致，包括原料的用量，具体操作步骤，以及所得产物的量以及收率（96.6%）和GC纯度（98%）完全相同，由于实施例1和2均得到5.1g产物，但是，鉴于实施例1和2中原料均为5g化合物IV而产物化合物II中n分别为3和2，分子量完全不同，因而按5.1g产物计算，二者的收率不可能相同。可见，实施例1-2仿佛是按照文字撰写出来的，而不是真实试验操作的结果。
综上，根据本申请文件的记载并结合现有技术，本领域技术人员无法实施所述技术方案，更不能解决所述技术问题，即本领域技术人员无法确认本申请所提供的制备方法是经济适用并且是可产业化的。
对比文件3公开了一种化合物608的制备方法：化合物2,7-二溴-芴-9-酮607(4.0g, 11.8mmol)室温下悬浮于双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（12mL），并加入乙醇（4滴）。将悬浮液搅拌下加热至90℃，保持24h。将反应物冷却至室温，倾至含冰的碳酸氢钠中。形成的固体通过过滤收集。粗产品溶于EtOAc中并使用HCl溶液(1M)和盐水洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产品，柱层析得到产物608(3.2g)。反应方程式如下（参见说明书第88页最后一段）：
。
对比文件4公开了一种化合物B的制备方法：在加热干燥后的三口烧瓶中装入N-碘琥珀酰亚胺进行氮气置换后，加入二氯甲烷。将反应溶液冷却至-78℃，滴加氟化氢-吡啶，在-78℃下搅拌30分钟后，滴加化合物A的二氯甲烷溶液。在-78℃下搅拌4小时后，升温至室温，再搅拌2小时。将反应液通过碱性氧化铝柱。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法进行精制，得到白色固体的目标物质，收率95%（参见对比文件4说明书第33页第2段）。且化合物A的合成方法为：在圆底烧瓶中装入茚并[1,2-b]芴-6,12-二酮、三氟化硼-乙酸络合物、乙二硫醇、氯仿后，在90℃下反应。12小时后，加水，用氯仿提取。在硫酸镁上干燥有机相，减压浓缩。用醚洗涤固体，得到白色固体的目标物质，收率99%（化合物A）（参见对比文件4说明书第33页第1段）。
对比文件5公开了化合物 （参见对比文件5说明书第850页第一个化合物）。
对比文件6公开了化合物19d的制备方法：-20℃下，1-(7-碘-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮的无水THF溶液中加入异丙基氯化镁和氯化锂溶液。10min后，将格氏反应溶液加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的THF溶液中，保持温度低于0℃。搅拌30min后，将反应混合物倾至pH=7的缓冲溶液中，并使用甲丁醚萃取。有机相水洗，硫酸镁干燥并减压蒸馏得到产物19d：1-[7-(2-氯乙酰基)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2,2,2-三氟乙酮（参见对比文件6说明书第59页第3段）。
基于以上分析，由于本申请要求保护的技术方案无法实施而未解决所述技术问题，因此该技术方案相对于包括对比文件3-6在内的现有技术均没有作出技术贡献，因此，权利要求1-9相对于现有技术不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人的意见陈述不具有说服力：
针对复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时的主张（详见案由部分），合议组认为：（1）要求保护的技术方案中最初的起始原料化合物IV，在申请文件既未公开其来源也未提供其制备方法，虽然本申请给出了化合物IV的结构式，但该化合物IV未被数据库比如Scifinder数据库注册和登记，因而是未有CAS号的新化合物，根据《审查指南》的第二部分第十章第3.2节的规定，对于方法所用的原料物质，应当说明书其成分、性能、制备方法或者来源，使得本领域技术人员能够得到。发明人通过医药外包项目可能可以获得化合物IV，这仅仅说明该化合物仅限于发明人通过特定途径可以获得，不代表本领域的技术人员能够获得该化合物，即本领域技术人员无法得到；（2）申请文件的撰写需要秉持基本的诚信原则，陈述客观事实并如实记录实验数据是对申请文件的基本要求。对要求保护技术方案的拓展和概括并不意味着可以对试验数据进行编撰。如评述权利要求1时所述，实施例1-2（至少实施例2）不是试验操作的真实记载，复审请求人也承认实施例2是拓展而来，即实施例2不真实，在申请人已经存在编撰不真实实施例的前提下，合议组无法确认实施例1也是真实可信的，即在已经存在不真实记载的情况下，对说明书所记载的所有内容的真实性均不能得到认可，。因此，根据申请文件的记载并结合本领域现有技术，本领域技术人员在申请日之前无法获得化合物IV从而无法实施要求保护的技术方案，即要求保护的技术方案未解决任何技术问题，本领域技术人员也无法确认本申请所提供的制备方法是经济适用并且是可产业化的，因此权利要求1-9对现有技术未做出技术贡献。综上，合议组对于复审请求人的主张不予支持，权利要求1-9不具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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