发明创造名称：一种合成艾替班特的方法
外观设计名称：
决定号：195342
决定日：2019-11-19
委内编号：1F251202
优先权日：
申请（专利）号：201410347572.7
申请日：2014-07-21
复审请求人：成都圣诺生物制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：岳礼溪
合议组组长：王金凤
参审员：贾涛
国际分类号：C07K7/06，C07K1/08，C07K1/06，C07K1/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果请求保护的发明与最接近的现有技术相比，其区别特征在其他对比文件中公开或者属于本领域公知常识，并且现有技术整体上给出了将所述区别特征应用到最接近的现有技术中的技术启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410347572.7，名称为“一种合成艾替班特的方法”的发明专利申请。2016年02月26日，申请人由成都圣诺生物科技股份有限公司变更为成都圣诺生物制药有限公司。本申请的申请日为2014年07月21日，公开日为2014年10月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月28日以权利要求1-9不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。具体理由是：权利要求1要求保护一种合成艾替班特的方法。对比文件1（CN102532267A，公开日2012年07月04日）公开了一种艾替班特的制备方法，权利要求1与其区别在于：权利要求1中使用的树脂是对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂（HMP树脂），酸解液由体积百分比为80-95%的TFA、体积百分比为1-10%的EDT、余量为水组成；而对比文件1中使用的树脂是2-氯三苯甲基氯树脂，酸解液为三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的混合物。由此确定权利要求1实际解决的技术问题是提供另外一种收率高、杂质含量低、纯度高的艾替班特固相合成方法。2-氯三苯甲基氯树脂（CTC树脂）和对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂（HMP）均是蛋白质固相合成中常用的固相载体树脂，因此本领域技术人员在对艾替班特进行固相合成时，能够对其进行常规选择；对比文件2（Technetium-99m-Labeled HOE 140: A Potential Bradykinin B2 Receptor Imaging Agent, Stahl W.等, Journal of Medicinal Chemistry, 第38卷，第15期, 第2799-2901页，公开日1995年07月21日）公开了在合成艾替班特的过程中使用王树脂（即对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂）作为固相载体，即对比文件2给出了艾替班特的固相合成过程中选择使用王树脂的技术启示。关于裂解液，权利要求1与对比文件1裂解的原理均是三氟乙酸法，本领域公知三氟乙酸法是脱除保护基、裂解树脂上肽链的常规操作，目前应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂（《生物化学（第二版）》，吴梧桐主编，北京：中国医药科技出版社，2010年03月第2版，第44页“2.基团保护”中“（4）脱保护”）。因此，本领域技术人员能够常规选择使用三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂作为裂解液，裂解液中TFA、EDT的含量是本领域常规选择。因此，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。权利要求2-9是权利要求1的从属权利要求，其附加技术特征已被对比文件1公开或属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-9也不具备创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2014年07月21日提交的说明书摘要、说明书第1-133段（即第1-14页）、2016年10月19日提交的权利要求第1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种合成艾替班特的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、在精氨酸N端以及侧链上偶联有保护基的保护精氨酸，在偶联试剂和活化试剂作用下和树脂载体进行酯化反应，得到肽树脂1，所述树脂载体为对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂；
步骤2、按照艾替班特氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂存在下，将其余氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的肽树脂，最终获得艾替班特树脂，然后由体积百分比为80-95％的TFA、体积百分比为1-10％的EDT、余量为水组成的混合酸解液酸解获得艾替班特粗品，艾替班特粗品纯化得到艾替班特纯品。
2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述保护精氨酸为Fmoc-Arg(Pbf)-OH，。
3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述保护精氨酸和树脂载体的摩尔比为1-6:1。
4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述肽树脂1的取代值为0.2-1.8mmol/g肽树脂1。
5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，每次延伸偶联时所述氨基酸和对应肽树脂的摩尔比为1-6:1。
6. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种。
7. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述活化试剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。
8. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述偶联试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶双体系偶联试剂。
9. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述酯化反应和延伸偶联的反应溶剂均采用DMF。”
申请人成都圣诺生物制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月13日向国家知识产权局提出了复审请求，没有对申请文件进行修改。复审请求人认为：选择HMP树脂替换对比文件1中CTC树脂的技术效果本领域技术人员不能合理预期，且对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂并非王树脂。CTC树脂属于氯甲基树脂，王树脂属于羧酸树脂，HMP树脂属于氨基树脂，三者分别属于三个类别的树脂。HMP树脂与CTC树脂及王树脂的结构、性质以及适用范围均不相同。脱除Fomc的裂解液的成分并非是本领域的常规选择。三氟乙酸法只能脱除一些不耐酸的保护基，Fmoc基团的脱除并非最适用“目前应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂”。对比文件2的引证文献记载“在Fmoc保护基情况下，使用20％浓度哌啶的二甲基甲酰胺溶液进行脱除保护基”，由此给出了使用20％浓度哌啶的二甲基甲酰胺溶液作为裂解液的技术启示。复审请求人提交了补充的对比试验，使用本发明的裂解液与使用对比文件裂解液的对照组相比，总收率提高了20％，具有显著差异或极显著差异，表明权利要求1的技术方案取得了预料不到的技术效果。本发明选择合适的对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂（HMP）和裂解液，并优化了整个合成工艺，显著地提高了艾替班特的总收率，相比于现有技术提高了20％以上。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定，并认为：本申请说明书中没有提供同等条件下使用不同裂解剂时的产物纯度、收率的差异，不能证实本申请所述高收率是由于裂解剂选择了EDT而导致的。本申请的实施例23、24的收率也相差近5%，因此工艺参数等方面有所不同的对比文件1的产物收率与之相差15%是本领域技术人员能够合理预期的。产物的总收率和纯度不仅受裂解剂影响，还取决于制备工艺的每个步骤，本申请权利要求仅有合成、纯化的大致步骤，甚至没有粗品纯化的方法和手段，在此情况下，实施例中具体产物的纯度、收率不能等同于权利要求的技术方案的技术效果。补交的试验数据中没有具体的方法、条件、参数和原始的试验效果数据，不能证实本申请取得了预料不到的技术效果。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种合成艾替班特的方法，对比文件1公开了一种艾替班特的制备方法，权利要求1与对比文件1的区别特征在于：（1）权利要求1中使用的树脂是对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂（即HMP树脂），对比文件1中使用的树脂是2-氯三苯甲基氯树脂，（2）权利要求1的酸解液由体积百分比为80-95%的TFA、体积百分比为1-10%的EDT、余量为水组成；而对比文件1中的酸解液为三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的混合物。根据上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供另一种艾替班特固相合成方法。对比文件2公开了在合成艾替班特的过程中使用wang树脂作为固相载体。本领域技术人员知晓对比文件1公开的CTC树脂（即2-氯三苯甲基氯树脂）、对比文件2公开的wang树脂和本申请权利要求1的对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯（HMP）树脂均是蛋白质固相合成中常用的固相载体树脂，都包含酸不稳定性结合分子。如公知常识证据1（《组合化学》，段梅莉编著，上海：华东理工大学出版社，公开日2013年08月）公开了：“典型的酸不稳定性结合分子由一些功能树脂与其相连，常见的如与wang树脂相连的wang结合分子、与三苯甲基树脂相连的Trt等。酸性切割试剂可将最终产物与这些功能树脂切割分离”、“Wang结合分子的实用价值和使用率都很高，有些产品已经实现了商品化，如商品名称为HMPA连有固相载体的wang结合分子。Wang结合分子的结构是一类活化苄醇，因此该结合分子也称HMP（hydroxymethylphenoxy resin）树脂”、“Wang结合分子主要用于合成氨基酸分子中氨基被Fmoc保护的羧酸为末端基团的多肽，羧酸产物可用TFA切割获得”。公知常识证据2（《生物化学（第二版），吴梧桐主编，北京：中国医药科技出版社，公开日2010年03月）公开了聚合物载体“多数采用聚苯乙烯及二乙烯基苯等高聚物的衍生物，包括氯甲基树脂、羟基树脂（如PAM树脂、Wang树脂、HMPA树脂）、氨基树脂（如MBHA树脂、Rink树脂）等”、“Fmoc的特点是对酸稳定，可用含哌啶的二甲基甲酰胺脱除”、“三氟乙酸法脱除保护基及裂解树脂上肽链的操作比较简单，只需在样品中加入适量三氟乙酸振摇或搅拌至完全溶解，反应时间随具体情况而定。目前应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂”。由此可见，HMP树脂、CTC树脂和wang树脂都包含酸不稳定性结合分子，属于性质相似的聚合物，都可用于Fmoc固相法，产物可用TFA切割获得。因此本领域技术人员在固相合成艾替班特时，能够根据需要在性质相似的树脂间做出选择，用HMP树脂替换对比文件1中的CTC树脂，并且选择使用含有TFA的裂解液，而证据2中提供了可用的TFA混合溶剂——三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂，本领域技术人员可以借助于常规技术手段通过有限的实验确定裂解液中的TFA和EDT的含量。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识能够显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具备创造性。权利要求2-9的附加技术特征或已被对比文件1公开或是本领域技术人员在对比文件1和2的基础上通过借助于常规实验手段的有限的试验可以优化选择的。在权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求2-9也不具备创造性。
复审请求人于2019年07月10日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页1项），将权利要求2-9并入权利要求1，并认为相对于对比文件1，本发明解决的技术问题是提供一种具有高纯度、高总收率以及低杂质含量的艾替班特合成方法。同时，复审请求人提交了附件1（证明文件1，中文，复印件，共10页）和附件2（证明文件2，中文，复印件，共10页），其分别是对比例1和对比例2的实验记录。由对照实验可以看出，在相同的合成环境下（仅裂解液不相同），本发明的纯度高，总收率提高了20％，具有显著差异或极显著差异，表明权利要求1的技术方案取得了预料不到的技术效果。选择HMP树脂替换对比文件1中CTC树脂的技术效果本领域技术人员不能合理预期，且CTC树脂、王树脂、HMP树脂分别属于氯甲基树脂、羧酸树脂和氨基树脂，三者的结构、性质以及适用范围均不相同。脱除Fomc的裂解液的成分并非本领域的常规选择。三氟乙酸法只能脱除一些不耐酸的保护基，Fmoc基团的脱除并非最适用“目前应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂。”对比文件2的引证文献记载“在Fmoc保护基情况下，使用20％浓度哌啶的二甲基甲酰胺溶液进行脱除保护基”，由此给出了使用20％浓度哌啶的二甲基甲酰胺溶液作为裂解液的技术启示。多肽合成的核心内容是通过组分、原料的摩尔比、缩合试剂、活化试剂、酯化反应和延伸偶联的反应溶剂的有效配合，针对复杂的外界环境和影响因素，实现“整体综合调节”的作用。本领域的技术人员无法预料艾替班特的制备方法中各组分对效果的影响。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种合成艾替班特的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、在精氨酸N端以及侧链上偶联有保护基的保护精氨酸，在偶联试剂和活化试剂作用下和树脂载体进行酯化反应，得到肽树脂1，所述树脂载体为对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂；
步骤2、按照艾替班特氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂存在下，将其余氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的肽树脂，最终获得艾替班特树脂，然后由体积百分比为80-95％的TFA、体积百分比为1-10％的EDT、余量为水组成的混合酸解液酸解获得艾替班特粗品，艾替班特粗品纯化得到艾替班特纯品；
所述保护精氨酸为Fmoc-Arg(Pbf)-OH；
所述保护精氨酸和树脂载体的摩尔比为1-6:1；
所述肽树脂1的取代值为0.2-1.8mmol/g肽树脂1；
每次延伸偶联时所述氨基酸和对应肽树脂的摩尔比为1-6:1；
所述缩合试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种；
所述活化试剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑；
所述偶联试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶双体系偶联试剂；
所述酯化反应和延伸偶联的反应溶剂均采用DMF。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1. 审查文本
在复审程序中，复审请求人于2019年07月10日提交了权利要求书的全文替换页（共1页1项）。经核实，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审请求审查决定所依据的文本为：申请日2014年07月21日提交的说明书摘要、说明书第1-133段（即第1-14页）、2019年07月10日提交的权利要求第1项。
2.专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果请求保护的发明与最接近的现有技术相比，其区别特征在其他对比文件中公开或者属于本领域公知常识，并且现有技术整体上给出了将所述区别特征应用到最接近的现有技术中的技术启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种合成艾替班特的方法。对比文件1公开了一种艾替班特的制备方法，由Fmoc-Arg(Pbf)-OH和CTC树脂出发，得到Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂，将Fmoc-Arg(Pbf)-CTC树脂采用逐一偶联的方式合成得到艾替班特-CTC树脂，最后对艾替班特-CTC树脂进行裂解得到艾替班特粗肽，纯化得到艾替班特。所述逐一偶联方式所使用的偶联剂优选为二异丙基碳二亚胺和化合物A混合物或化合物A、化合物B和化合物C的混合物，其中所述化合物A为1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-偶氮苯并三唑，所述化合物B为O-苯并三唑-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1- 氧)-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(苯并三唑-1-氧)-N，N，N，N-四甲基脲鎓六氟硼酸盐或(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐，所述化合物C为二异丙基乙胺或2，4，6-三甲基吡啶。在一个具体的实施例中，裂解采用190ml 三氟乙酸（即TFA），6ml三异丙基硅烷和4ml水（参见说明书第8-19、51段）。
权利要求1与对比文件1的区别特征在于：（1）权利要求1中使用的树脂是对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯树脂（即HMP树脂），对比文件1中使用的树脂是CTC树脂，（2）权利要求1的酸解液由体积百分比为80-95%的TFA、体积百分比为1-10%的EDT、余量为水组成；而对比文件1中的酸解液为三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的混合物；权利要求1对保护精氨酸、保护精氨酸和树脂载体的摩尔比、肽树脂1的取代值、每次延伸偶联时所述氨基酸和对应肽树脂的摩尔比、缩合试剂、活化试剂、偶联试剂、酯化反应和延伸偶联的反应溶剂等细节做了进一步的限定。根据上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供另一种艾替班特固相合成方法。
对比文件2公开了在合成艾替班特的过程中使用wang树脂作为固相载体（参见第2799页左栏第1段、右栏第6段，第2800页示意图1a）。本领域技术人员知晓对比文件1公开的CTC树脂、对比文件2公开的wang树脂和本申请权利要求1的对羟甲基苯氧甲基聚苯乙烯（HMP）树脂均是蛋白质固相合成中常用的固相载体树脂，都包含酸不稳定性结合分子。如公知常识证据1（《组合化学》，段梅莉编著，上海：华东理工大学出版社，公开日2013年08月）公开了：“典型的酸不稳定性结合分子由一些功能树脂与其相连，常见的如与wang树脂相连的wang结合分子、与三苯甲基树脂相连的Trt等。酸性切割试剂可将最终产物与这些功能树脂切割分离”、“Wang结合分子的实用价值和使用率都很高，有些产品已经实现了商品化，如商品名称为HMPA连有固相载体的wang结合分子。Wang结合分子的结构是一类活化苄醇，因此该结合分子也称HMP（hydroxymethylphenoxy resin）树脂”、“Wang结合分子主要用于合成氨基酸分子中氨基被Fmoc保护的羧酸为末端基团的多肽，羧酸产物可用TFA切割获得”（参见第21-22页）。公知常识证据2（《生物化学（第二版），吴梧桐主编，北京：中国医药科技出版社，公开日2010年03月）公开了聚合物载体“多数采用聚苯乙烯及二乙烯基苯等高聚物的衍生物，包括氯甲基树脂、羟基树脂（如PAM树脂、Wang树脂、HMPA树脂）、氨基树脂（如MBHA树脂、Rink树脂）等”（参见第43页，“1.聚合物载体”）、“Fmoc的特点是对酸稳定，可用含哌啶的二甲基甲酰胺脱除”（参见第44页“2.基团保护”中的“（1）氨基的保护”）、“三氟乙酸法脱除保护基及裂解树脂上肽链的操作比较简单，只需在样品中加入适量三氟乙酸振摇或搅拌至完全溶解，反应时间随具体情况而定。目前应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂”（参见第44页，“2.基团保护”中的“（4）脱保护”）。由此可见，HMP树脂、CTC树脂和wang树脂都包含酸不稳定性结合分子，属于性质相似的聚合物，都可用于Fmoc固相法，产物可用TFA切割获得。因此本领域技术人员在固相合成艾替班特时，能够根据需要在性质相似的树脂间做出选择，用HMP树脂替换对比文件1中的CTC树脂，并且选择使用含有TFA的裂解液，而证据2中提供了可用的TFA混合溶剂——三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂，本领域技术人员可以借助于常规技术手段通过有限的实验确定裂解液中的TFA和EDT的含量。
对比文件1进一步公开了保护精氨酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH（参见说明书第9段），且公开了偶联过程中使用的溶剂为DCM和DMF、活化试剂HOAt和HOBt（参见实施例2-9）。而权利要求1中限定的精氨酸和树脂载体的摩尔比、肽树脂1的取代值、延伸偶联时氨基酸与对应肽树脂的摩尔比、偶联试剂和反应溶剂是本领域技术人员在对比文件1和2的基础上通过借助于常规实验手段的有限的试验可以优化选择的。
综上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识能够显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3. 对复审请求人意见的答复
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：公知常识证据1和证据2已经表明对比文件1公开的CTC树脂（包含2-Cl Trt）、对比文件2公开的wang树脂和本申请权利要求1涉及的HMP树脂都包含酸不稳定性结合分子，属于同一类别的固相树脂，王树脂与HMP树脂都包含wang结合分子，虽然不同的树脂由于结构不同在具体应用上有所区别，但性质相近的树脂通常具有相似的应用，在对比文件1和对比文件2分别公开了由CTC树脂和wang树脂制备艾替班特的基础上，将与其性质相近的HMP树脂用于该肽的合成对于本领域技术人员来说是容易想到的。在本发明中，三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂是用于酸解艾替班特树脂以获得艾替班特粗品，而并非意见陈述中所述的Fmoc基团的脱除。证据2公开了“三氟乙酸法脱除保护基及裂解树脂上肽链的操作比较简单，只需在样品中加入适量三氟乙酸振摇或搅拌至完全溶解，反应时间随具体情况而定。目前应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂”（参见第44页，“2.基团保护”中“（4）脱保护”）。也即，本领域技术人员知晓三氟乙酸法不仅可用于脱除保护基，还可用于裂解树脂上的肽链，应用较多的是三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂。因此，在对比文件1公开了含有三氟乙酸的裂解剂的基础上，本领域技术人员不难想到采用“三氟乙酸-乙二硫醇-水的混合溶剂”，而三种试剂的配比是本领域技术人员根据酸解效果就可以优化确定的。在对比文件1和2的基础上，借助于常规的技术手段对树脂、活化试剂、偶联试剂、过程参数等进行优化调整，从而可以获得更佳的收率是本领域技术人员能够预期的。至于补交的实验数据，实验组的纯度和收率是在特定的条件参数下取得的，如复审请求人所述，多肽合成通过组分、原料的摩尔比、缩合试剂、活化试剂、酯化反应和延伸偶联的反应溶剂的有效配合，实现“整体综合调节”的作用，因此，其中每个条件参数的变化都会影响产物的纯度和收率，而权利要求1中对保护精氨酸和树脂载体的摩尔比、肽树脂1的取代值、每次延伸偶联时所述氨基酸和对应肽树脂的摩尔比、缩合试剂等的限定较宽泛，并不能预期权利要求1涵盖的所有技术方案都能取得优于对比文件1的收率和纯度，因此，补充实验数据和说明书中提供的较优的收率和纯度，不能等同于权利要求1请求保护的技术方案的技术效果。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，修改后的权利要求1不具备创造性。
根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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