发明创造名称：一种治疗淋巴瘤的药物组合物及其应用
外观设计名称：
决定号：195819
决定日：2019-11-18
委内编号：1F264262
优先权日：
申请（专利）号：201510394930.4
申请日：2015-07-08
复审请求人：青岛金智高新技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王冬
合议组组长：田甜
参审员：吴通义
国际分类号：A61K31/56，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510394930.4，名称为“一种治疗淋巴瘤的药物组合物及其应用”的发明专利申请。申请人为青岛金智高新技术有限公司（2016年02月02日由申请人兰毅变更）。本申请的申请日为2015年07月08日，公开日为2015年11月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月25日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1相对于对比文件2(“CDDO及相关化合物促肿瘤细胞凋亡研究进展”, 陈敏等，《实用临床医药杂志》，2011年第15卷第24期，第184-185页)和对比文件1（CN103665087A，公开日为2014年03月26日）的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年07月08日提交的说明书摘要、说明书第1-22段；2015年10月09日提交的说明书附图、说明书摘要；2018年03月08日提交的权利要求第1项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. SD-905在制备抗淋巴瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于：所述药物为治疗淋巴瘤的药物组合物，该组合物由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括SD-905，SD-905的结构式如下式所示：
其中，所述的活性成分由SD-905作为唯一组分组成；所述的活性成分中SD-905是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物；所述的淋巴瘤细胞包括人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa。”
驳回决定认为：对比文件2已经公开了CDDO-Me可以抑制淋巴瘤细胞增殖。权利要求1与对比文件2的区别技术特征在于化合物不同，且限定了其构型以及淋巴瘤细胞的类型。由此确定本申请实际解决的技术问题是提供具有抗淋巴瘤活性的化合物。但是，CDDO-Me与SD-905结构上的区别仅在于一个H原子被F取代，且SD-905已经被对比文件1基于CDDO和CDDO-Me合成出来，并公开了此类化合物所具有的构型。因此本领域技术人员可意识到SD-905具有与CDDO-Me类似的活性，而淋巴瘤细胞的种类是本领域所熟知的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月30日向国家知识产权局提出了复审请求，在意见陈述书中声明对权利要求书进行修改，虽然未提交修改文本，但是其在意见陈述中明确了修改后的权利要求1为：
“1.SD-905在制备抗淋巴瘤细胞增殖的药物中的应用，其特征在于：所述药物为治疗淋巴瘤的药物组合物，该组合物由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括SD-905，SD-905的结构式如下式所示：
其中，所述的活性成分由SD-905作为唯一组分组成；所述的活性成分中SD-905是R-构型；所述的淋巴瘤细胞包括人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa。”
复审请求人认为：（1）权利要求1和对比文件1区别在于：本发明活性成分用于抗淋巴细胞瘤增殖，对比文件1是针对糖尿病、心血管疾病等。本申请证明了SD-905对于人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa产生了意料不到的渐强的增殖抑制作用。（2）对比文件2虽然公开了CDDO-EA用于治疗黑色素瘤和胰腺癌，但是并没有公开其对肿瘤细胞具有增殖抑制作用。（3）不同构型的差异对药物敏感性起着决定性作用，本发明经试验意外得知，该抑制作用引起特殊的手性空间异构，在淋巴癌细胞的配合中，具有逐渐增强的抑制作用，带来了意料不到的技术效果。因此，权利要求1具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人的意见陈述以及对权利要求书的修改没有克服驳回决定指出的缺陷，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：虽然复审请求人在复审请求时未提交修改文本，但其在意见陈述书中明确了修改后的权利要求1的具体方案，因而复审通知书针对所述明确的修改的权利要求书进行审查。权利要求1相对于对比文件2和对比文件1及本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年08 月05日提交了意见陈述书，主要意见与复审请求时相同，未修改申请文件。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
本决定针对的审查文本为：申请日2015年07月08日提交的说明书第1-22段；2015年10月09日提
交的说明书附图、说明书摘要；2018年10月30日提交的权利要求第1项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该条款的规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护SD-905在制备抗淋巴瘤细胞增殖的药物中的应用，具体技术方案如上所述。
对比文件2公开了CDDO（2-氰基-3,12二氧齐墩果烷-1,9（11）-二烯-28-酸）及相关化合物为新的多功能药物，CDDO衍生物具有抑制癌细胞增殖和诱导癌细胞凋亡的作用，表现出对肿瘤细胞株作用的选择性，其中选择性的肿瘤细胞株类型，包括淋巴瘤（参见第184页右栏第2段）。CDDO的衍生物包括CDDO-甲酯（参见第184页左栏第2段）（CDDO-Me，其结构式如下，来源可参见佐证，例如“新型CDDO-Me类似物的合成及抗肿瘤活性”，乔祎雪等，《中国药科大学学报》，2015年第46卷第3期，第289-293页，公开日期为2015年06月30日）：
。
CDDO-甲酯
根据对比文件2所述可见，对比文件2已经公开了CDDO衍生物对淋巴瘤细胞具有选择性抑制作用，CDDO的衍生物包括CDDO-Me，因而教导了CDDO-Me也可以抑制淋巴瘤细胞增殖。
权利要求1与对比文件2相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1针对化合物为SD-905，对比文件2针对的化合物CDDO-Me，从CDDO-Me与SD-905的结构比较可以看出，它们结构上的区别仅在于相应位置的H原子被F取代，权利要求1还进一步限定了SD-905为R-构型；（2）权利要求1进一步限定了淋巴瘤细胞的具体类型。
SD-905 CDDO-Me
本申请试验例1证明了SD-905对人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa具有抑制作用，试验例2证明了SD-905能够抑制小鼠肿瘤生长。结合以上区别技术特征，基于所述技术效果，可以确定权利要求1实际解决的技术问题是扩展了具有抗淋巴瘤活性的CDDO衍生物的种类并提供针对具体淋巴瘤细胞的应用。
但是，首先，本领域技术人员公知，在药物设计中，H和F互为一价电子等排体，二者相互替换，所得到化合物往往具有相同种类的药理活性（例如，参见《药物化学 第2版》，马英主编，河南科学技术出版社，2012年08月，第6-7页），因此本领域技术基于对比文件2和本领域常识能够预见SD-905具备抑制淋巴瘤的活性，并能够通过常规实验对其进行验证。
其次，对比文件1公开了在CDDO和CDDO-Me化合物基础上，合成了化合物Ib，并公开了其为S-或R-构型，或者是二者的混合物，所述化合物Ib即为权利要求1的化合物SD-905（参见对比文件1的权利要求4、说明书第0011段），且与CDDO-Me一样均具备抗氧化、降血糖活性（参见对比文件1实施例12-13）。由此可见，对比文件1也教导了权利要求1的化合物SD-905为CDDO、CDDO-Me的衍生物，且与CDDO-Me具备相同种类抗氧化、降血糖活性的活性。在此基础上，结合对比文件2教导的“CDDO衍生物对淋巴瘤细胞具有选择性抑制作用，CDDO-Me可以抑制淋巴瘤细胞增殖”，本领域技术人员能够预见SD-905作为CDDO、CDDO-Me的衍生物，应当也会具备抑制淋巴瘤细胞增殖，并能够通过常规实验对其进行验证。
综上，本领域技术人员根据对比文件2、对比文件1以及本领域公知常识能够预见到SD-905能够抑制淋巴瘤细胞增殖，并能够通过常规实验对其进行验证。在此基础上，结合对比文件1教导的“化合物Ib为S-或R-构型，或者是二者的混合物”，本领域技术人员能够选择将R-构型的SD-905用于抑制淋巴瘤细胞增殖。其技术效果是本领域技术人员能够预期的。
对于人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa，其属于常见的淋巴瘤细胞株，将其用于验证化合物的抗淋巴瘤细胞活性对于本领域技术人员来说是容易想到的。
基于以上所述，权利要求1的技术方案相对于对比文件2、对比文件1以及本领域公知常识的结合是显而易见的，不具备突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人的意见
合议组认为：
（1）驳回决定、复审通知书以及本决定均是以对比文件2作为最接近现有技术，并未以对
比文件1作为最接近现有技术，复审请求人所述意见并非是针对驳回决定和复审通知书所指出的缺陷进行的答复，不能说明权利要求1具备创造性。
（2）复审通知书和驳回决定中将对比文件2和权利要求1进行对比的化合物均为CDDO-Me，而非CDDO-EA。对比文件2不仅公开了CDDO-Me可用于治疗黑色素瘤和胰腺癌，还公开了CDDO衍生物对淋巴瘤细胞具有选择性抑制作用，因而也教导了CDDO-Me也可以抑制淋巴瘤细胞增殖。
（3）对于复审请求人所主张的“本发明经试验意外得知，该抑制作用引起特殊的手性空间异构，在淋巴癌细胞的配合中，具有逐渐增强的抑制作用，带来了意料不到的技术效果”、“空间异构导致了增强的抑制作用”在本申请说明书中没有记载，也没有得到证明，本申请试验例1只是证明了随着浓度增加，所述化合物对淋巴细胞瘤株增殖的抑制作用逐渐增强。如上所述，本领域技术人员根据对比文件2、对比文件1以及本领域公知常识能够预见到SD-905能够抑制淋巴瘤细胞增殖。在此基础上，结合对比文件1教导的“化合物Ib为S-或R-构型，或者是二者的混合物”，本领域技术人员能够选择将R-构型的SD-905用于抑制淋巴瘤细胞增殖。
综上，复审请求人意见不具备说服力，不能证明权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月25日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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