发明创造名称：用于提高雄性生物雄性特征的脂溶性物质及其应用
外观设计名称：
决定号：198973
决定日：2019-11-15
委内编号：1F273003
优先权日：
申请（专利）号：201410103777.0
申请日：2014-03-19
复审请求人：中国科学院海洋研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：盛倩
合议组组长：张婷
参审员：张恺佳
国际分类号：A61K31/122，A61K31/047，A61K31/015，A61K36/05，A23L1/29，A23L2/38，A61P15/00，A61P15/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410103777.0，名称为“用于提高雄性生物雄性特征的脂溶性物质及其应用”的发明专利申请。申请人为中国科学院海洋研究所。本申请的申请日为2014年03月19日，公开日为2015年09月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年11月01日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-2不具备专利法第22条3款所规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2014年03月19日提交的说明书[0001]-[0061]段，说明书摘要和说明书附图；2017年10月27日提交的权利要求第1-2项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于提高雄性生物雄性特征的脂溶性物质的应用，其特征在于：所述脂溶性物质用于制备提高雄性生物某些雄性特征的食品、饮料、医药保健品或生物制剂；
所述脂溶性物质为天然类胡萝卜素及其氧化衍生物，或经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得到的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物；
以单细胞藻类为原料经胁迫诱导累积获得到类胡萝卜素及其氧化衍生物，具体为：
首先，选择单细胞藻类，以二步串联培养技术，在第一步规模化细胞工程培养获得生物量；然后，改变培养条件，在第二步利用胁迫诱导其大量累积类胡萝卜素及其氧化衍生物；
然后，将细胞工程培养微藻细胞收获，并加工即得到富含类胡萝卜素及其氧化衍生物藻粉，或利用物理化学方法提取获得以类胡萝卜素及其氧化衍生物为主要活性成分的脂溶性物质；
所述天然类胡萝卜素及其氧化衍生物，其中主要成分为虾青素；
所述单细胞藻类为雨生红球藻（Haematococcus pluvialis或lacustris）。
2. 按权利要求1所述的用于提高雄性生物雄性特征的脂溶性物质的应用，其特征在于：按照60 kg体重的男性计算，所述天然类胡萝卜素及其氧化衍生物其日摄食量一般>5.0 mg。”
驳回决定指出，对比文件1(US6410602B1,公开日为2002年6月25日)公开了一种提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力的方法，该方法为向所述雄性提供以虾青素为活性成分的质量改进剂量的制剂(参见权利要求1)；对比文件1还公开了所述虾青素以培养雨生红球藻所生产的藻粉形式存在(参见说明书第1栏倒数第1-3行)。其中虾青素为天然类胡萝卜素的下位概念；精液的体积、精子数量和繁殖能力均是雄性生物雄性特征的下位概念。当涉及所述脂溶性物质为天然类胡萝卜素及其氧化衍生物的并列技术方案时，其与对比文件1的区别为：该权利要求限定了将活性成分用于制备食品、饮料、医药保健品或生物制剂。而将活性成分制成食品、饮料、医药保健品或生物制剂是本领域技术人员的常规技术手段。当涉及脂溶性物质为经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得到的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物的并列技术方案时，其与对比文件1相比进一步的区别还在于该权利要求中限定了脂溶性物质的具体获得方法。对于该区别特征，根据本领域公知常识性文件1(《海洋生物技术新进展》，范晓等，海洋出版社，1999年10月第1次印刷，第234-235页，公开日1999年10月31日)以及公知常识性文件2(《生物炼制产品与技术》，钱特尔.伯杰龙等，上海科学技术出版社，2013年1月第1次印刷，第209页，公开日2013年1月31日) 可知，通过二步串联培养技术积累虾青素是本领域技术人员的常规选择，通过胁迫诱导的方式促进虾青素合成也是本领域技术人员的常规选择。在此基础上，本领域技术人员能够对于所述脂溶性物质的获得方法中的培养、胁迫诱导、收获以及提取等具体操作方法进行进一步的常规调整和选择。因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。权利要求2进一步限定了给药方案，其对制药用途没有产生限定作用。因此，权利要求2也不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
申请人中国科学院海洋研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年02月01日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求书（共1页1项），所作修改是将原权利要求2并入权利要求1中，并在权利要求1中进一步限定了“所述雄性特征为睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度”。复审请求人认为：(1) 本发明与对比文件1的区别在于：(1.1) 作用不同，对比文件1仅含精液和精子信息，并不包含本发明的其它雄性特征，本发明重点关注的是对睾丸及其内所含生殖细胞特征的作用，这也是对比文件1未涉及的主要创新。(1.2) 脂溶性混合物质不同，本发明明确原料来源的脂溶性物质为天然类胡萝卜素及其氧化衍生物，或经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得到的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物，对比文件1只公开了提供虾青素为活性成分，本发明与对比文件1相比成分更复杂，活性成分更多。(1.3) 活性物质有效剂量不同，对比文件1的案例仅提供了公猪Kg体重剂量为0.01-1.0mg，同时也没有涉及到人用剂量。本发明采用Wistar大鼠Kg体重的剂量为0.9-2.7mg/Kg，按照相关标准折合到人体（按照60 kg体重的男性计算）的食用量控制在5.0 mg - 100.0mg/人/日范围内。(2) 对比文件1并不能得出所描述的对男性或雄兽精子数量具有提高作用的结论，而本发明证实具有显著和极显著提高，理由如下：(2.1) 对比文件1实际上对精子数量提高只有6.2%并且没有显著性（P>0.05）影响效果，而本发明所提供的案例可显著提高精子数量；(2.2) 对比文件1中的案例并非严格的科学实验、效果不显著、没有重复性，而本发明采用严格科学的动物模型实验，实验可靠、数据可信、效果明显、可重复。(2.3) 繁殖能力不等同于精子活力，对比文件1不仅没有将繁殖能力定性为精子活力，也没有将精子活力定义为繁殖能力。本发明并未外延生殖产仔繁殖，只是客观、科学地提供了雄性相关信息，不仅含有精子数量、单位重量附睾中精子密度（有活力的），同时还有对比文件1所没有涉及的具体精子活力信息，另外还将具有活性的附睾尾的精子活度进一步分级，发现在高剂量组中活跃程度较低的III级精子数比对照组明显减少，而具有活跃程度高的II级精子数具有大幅度增加。这些显著性差异结论都是对比文件1所未涉及的重要内容。在对比文件1公开了虾青素能够提高精液体积和精子数量的内容下，本领域技术人员并不能通过常规技术，推断虾青素具有提高雄性生物雄性特征的作用。(2.4) 本发明提供的用于提高雄性生物某些雄性特征的脂溶性物质不是人工合成产品，而是天然的属于某些单细胞微藻中提取的虾青素。(2.5) 随着精液体积和精子数量的提高，与精液密度没有关系。退一步讲，精液体积和精子数量提高，精子密度存在3种可能性变化（不变、上升和下降），这也是不能够预期的。(2.6) 用药剂量是保证药物功效的最基本保障，因此用药剂量对于治疗效果具有影响作用。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种用于提高雄性生物雄性特征的脂溶性物质的应用，其特征在于：所述脂溶性物质用于制备提高雄性生物某些雄性特征的食品、饮料、医药保健品或生物制剂；
所述脂溶性物质为天然类胡萝卜素及其氧化衍生物，或经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得到的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物；
以单细胞藻类为原料经胁迫诱导累积获得到类胡萝卜素及其氧化衍生物，具体为：
首先，选择单细胞藻类，以二步串联培养技术，在第一步规模化细胞工程培养获得生物量；然后，改变培养条件，在第二步利用胁迫诱导其大量累积类胡萝卜素及其氧化衍生物；
然后，将细胞工程培养微藻细胞收获，并加工即得到富含类胡萝卜素及其氧化衍生物藻粉，或利用物理化学方法提取获得以类胡萝卜素及其氧化衍生物为主要活性成分的脂溶性物质；
所述天然类胡萝卜素及其氧化衍生物，其中主要成分为虾青素；
所述单细胞藻类为雨生红球藻(Haematococcus pluvialis或lacustris)；
所述雄性特征为睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度；
按照60kg体重的男性计算，所述天然类胡萝卜素及其氧化衍生物其日摄食量一般>5.0mg。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，(1.1)对比文件1公开了其制剂可提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力，申请人所述的雄性特征(睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度)均是与精子数量非常相关的特征，因此在对比文件1的基础上本领域技术人员也有动机对于睾丸重量和精子密度的效果进行评估并且能够合理预期其制剂对于睾丸重量和精子密度均有提高作用；(1.2) 申请人所述的提取来源并不能使本申请中的虾青素与对比文件1中的进行区分；(1.3)有效剂量是本领域技术人员的常规选择。(2)对比文件1明确公开了其虾青素制剂可以增加精子，申请人所述的其实验的显著性差和不可重复均不能够影响对比文件1所公开的技术方案的客观性。用药剂量既非制药过程中的技术特征，又非体现药物用途种类如病症的技术特征，它实质体现的是医生使用该药物的治病行为中的给药方式，并且本申请说明书中没有记载其对制药过程及药物用途种类带来了任何影响，因此其对制药用途权利要求并不具备限定作用。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年09月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：当权利要求1涉及所述脂溶性物质为天然类胡萝卜素及其氧化衍生物的并列技术方案时，其与对比文件1相比的区别特征为：限定了所述雄性特征为睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度。权利要求1实际解决的技术问题是提高某些特定的雄性特征。然而，在对比文件1已公开了虾青素能够提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力的情况下，本领域技术人员显然很容易想到虾青素对于雄性人类或动物的其他雄性特征例如睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度也很可能会具有积极的影响，并且有动机采用常规实验来测定其影响结果。当权利要求1涉及脂溶性物质为经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得到的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物的并列技术方案时，其与对比文件1相比，除了上述区别技术特征以外，进一步的区别还在于该权利要求中限定了脂溶性物质的具体获得方法。然而，通过胁迫诱导的方式促进虾青素合成也是本领域技术人员的常规选择。在此基础上，本领域技术人员能够对于所述脂溶性物质的获得方法中的培养、胁迫诱导、收获以及提取等具体操作方法进行进一步的常规调整和选择。所述的方法并没有产生预料不到的技术效果。因此权利要求1不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
复审请求人于2019年10月23日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：本发明是建立在严格的科学实验和分析基础上得出的结论，并非不负责任地随意预期。本发明与对比文件1的区别在于：(1)作用不同。对比文件1仅含精液和精子信息，并不包含本发明的其它雄性特征，本发明重点关注的是对睾丸及其内所含生殖细胞特征的作用，这是对比文件1未涉及的。对比文件1公开的虾青素提高繁殖能力，不仅取决于雄性特征，同时还受多种因素复杂交互作用的影响。本发明并未外延生殖产仔繁殖，只是客观、科学地提供了雄性相关信息，不仅含有精子数量、单位重量附睾中精子密度（有活力的），同时还有对比文件1所没有涉及的具体精子活力信息，另外还将具有活性的附睾尾的精子活度进一步分级，发现在高剂量组中活跃程度较低的III级精子数比对照组明显减少，而具有活跃程度高的II级精子数具有大幅度增加。这些显著性差异结论都是对比文件1所未涉及的重要内容。在对比文件1公开了虾青素能够提高精液体积和精子数量的内容下，本领域技术人员并不能通过常规技术，推断虾青素具有提高雄性生物雄性特征的作用。(2)脂溶性混合物质不同。对比文件1只公开了虾青素为活性成分，本发明明确原料来源的脂溶性物质为天然类胡萝卜素及其氧化衍生物，或经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物。本发明无论是所涉及的类胡萝卜素及其氧化衍生物，还是微藻种类，都包括但不局限于对比文件1的内容。(3)活性物质有效剂量不同，对比文件1的案例仅提供了公猪Kg体重剂量为0.01-1.0mg，同时也没有涉及到人用剂量。本发明采用Wistar大鼠Kg体重的剂量为0.9-2.7mg/Kg，按照相关标准折合到人体（按照60 kg体重的男性计算）的食用量控制在5.0 mg - 100.0mg/人/日范围内。(4)应用效果有明显区别。对比文件1并不能得出所描述的对男性或雄兽精子数量具有提高作用的结论，而本发明证实具有显著和极显著提高，理由如下：(4.1)对比文件1实际上对精子数量提高只有6.2%并且没有显著性（P>0.05）影响效果，而本发明所提供的案例可显著提高精子数量；(4.2)对比文件1的数据没有真实性，其中的案例并非严格的科学实验、效果不显著、没有重复性，而本发明采用严格科学的动物模型实验，实验可靠、数据可信、效果明显、可重复。(4.3)本申请说明书表3和表4结果表明，与对照组雄性大鼠相比，中等剂量组和高剂量组的雄性大鼠的主要雄性特征的睾丸系数具有明显的增加趋势，特别是在高剂量组的单位体重睾丸系数从0.763%上升到0.843%，净增加变化达到了10.5%，因此本发明达到了意想不到的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年02月01日提出复审请求时提交了修改后的权利要求书（共1页1项），经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定所针对的审查文本是：申请日2014年03月19日提交的说明书[0001]-[0061]段，说明书摘要和说明书附图；2019年02月01日提交的权利要求第1项。
关于专利法第22条3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明所获得的技术效果是可以预料的，则认为该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种用于提高雄性生物雄性特征的脂溶性物质的应用。对比文件1公开了一种提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力的方法，该方法为向所述雄性提供以虾青素为活性成分的质量改进剂量的制剂，其中对于人体或雄性动物来说，制剂的有效剂量含有0.01至1mg虾青素/kg体重/天(参见权利要求1-2，说明书第2栏第1段)；对比文件1还公开了所述虾青素以培养雨生红球藻所生产的藻粉形式存在(参见说明书第1栏倒数第1-3行)，本发明的人和兽医制剂可以包含药理学上可接受的无活性成分，例如调味剂、赋形剂等，可以以单独的单位剂量如片剂等形式存在，也可以掺入食品或饲料（参见说明书第2栏第3段）。由此可见，对比文件1公开了虾青素能够提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力，所述虾青素来源于雨生红球藻，可以用来制备食品、医药制剂等，按60kg体重的男性换算，虾青素的每日给药剂量为0.6至60mg。
当涉及所述脂溶性物质为“天然类胡萝卜素及其氧化衍生物”的并列技术方案时，其与对比文件1相比的区别特征为：限定了所述雄性特征为睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度。基于上述区别技术特征，确定权利要求1实际解决的技术问题是提高某些特定的雄性特征。然而，在对比文件1已公开了虾青素能够提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力的情况下，本领域技术人员显然很容易想到虾青素对于雄性人类或动物的其他雄性特征例如睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度也很可能会具有积极的影响，并且有动机采用常规实验来测定其影响结果。
当涉及脂溶性物质为“经以单细胞藻类为原料胁迫诱导累积获得到的富含类胡萝卜素及其氧化衍生物”的并列技术方案时，其与对比文件1相比，除了上述区别技术特征以外，进一步的区别还在于该权利要求中限定了脂溶性物质的具体获得方法。然而，本领域公知常识性文件1公开了红球藻的色素提取比较困难，加大了利用它提取虾青素的难度；因此以后研究的重点应该在以下几个方面，其中，方面(1)是在生产上可以利用游动细胞的生长繁殖速度比较快，不动细胞的虾青素积累较快的特点，进行二级串联培养；第一步让细胞迅速生长，然后改变条件使其转化为不动细胞状态，大量积累虾青素(参见第235页)。由此可见，通过二步串联培养技术积累虾青素是本领域技术人员的常规选择。本领域公知常识性文件2公开了生产在一个开放的水池中进行，使雨生红球藻细胞处于营养胁迫条件，以促进虾青素的合成(参见第209页)。由此可见，通过胁迫诱导的方式促进虾青素合成也是本领域技术人员的常规选择。在此基础上，本领域技术人员能够对于所述脂溶性物质的获得方法中的培养、胁迫诱导、收获以及提取等具体操作方法进行进一步的常规调整和选择。同时，所述的方法并没有使技术方案产生预料不到的技术效果。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识从而得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条3款所规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：(1)对比文件1公开了以虾青素为活性成分的制剂可提高雄性人类或动物精液的体积、精子数量和繁殖能力，尤其是公开了可提高精子数量，即表明虾青素对于雄性特征具有积极影响，同时，睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度均是与精子数量非常相关的雄性特征，因此在对比文件1的基础上本领域技术人员有动机采用常规实验方法和常规技术手段对于睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度的效果进行评估并且能够合理预期以虾青素为活性成分的制剂对于睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度会具有积极影响。此外，复审请求人所述的具体精子活力信息以及将具有活性的附睾尾的精子活度进一步分级的内容在说明书中未记载，因此不能用于证明本申请的创造性。(2)对比文件1公开的虾青素已落入权利要求1所限定的主要成分为虾青素的天然类胡萝卜素及其氧化衍生物的范围内，因此活性物质是相同的。对比文件1公开的雨生红球藻即为权利要求1所限定的雨生红球藻，因此原料也不构成区别。权利要求1中限定的制备方法属于本领域公知的制备方法（具体参见公知常识性文件1和2），以该制备方法所制得的虾青素产品对本领域技术人员来说是显而易见的，并且所述制备方法并没有使技术方案产生预料不到的技术效果。(3)对比文件1公开了对于人体或雄性动物来说，制剂的有效剂量含有0.01至1mg虾青素/kg体重/天(参见权利要求2，说明书第2栏第1段)，按60kg体重的男性换算，虾青素的每日给药剂量为0.6至60mg，该给药剂量与权利要求1的剂量范围重叠，即不构成区别。并且，给药剂量既不是制药过程中的技术特征，也不是体现药物用途种类如病症的技术特征，它实质体现的是医生使用该药物的治病行为中的给药方式，因此权利要求1中所限定的给药剂量对制药用途权利要求并不具备限定作用。(4)虽然复审请求人认为，对比文件1的案例并非严格的科学实验、效果不显著、没有重复性，根据其并不能得出所描述的对男性或雄兽精子数量具有提高作用的结论，而本发明证实具有显著和极显著提高。然而，对比文件1已明确公开了其虾青素制剂可以增加精液体积、精子数量，复审请求人的上述意见并不能改变对比文件1在客观上已公开了上述技术方案的事实。复审请求人认为高剂量组的单位体重睾丸系数的增加具有显著性差异使得本申请取得了预料不到的技术效果，然而，在对比文件1明确公开了以虾青素为活性成分的制剂可提高雄性人类或动物“精液的体积、精子数量和繁殖能力”的情况下，权利要求1所限定的“睾丸重量、附睾中储存精子数量和精子密度”属于与对比文件1公开的上述特征密切相关的雄性特征，本领域技术人员采用常规实验手段即可测定，且可预期将具有积极影响，因此上述单位体重睾丸系数的增加不属于预料不到的技术效果。
根据以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年11月01日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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