发明创造名称：磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）抑制剂组合物，用途以及方法
外观设计名称：
决定号：195718
决定日：2019-11-15
委内编号：1F253622
优先权日：2009-10-16
申请（专利）号：201410827086.5
申请日：2010-10-15
复审请求人：不列颠哥伦比亚大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李岚
合议组组长：吴立
参审员：马岚
国际分类号：A61K38/19，A61P25/00，A61P37/02，A61P25/28，A61P25/16，C12N15/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款、专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410827086.5，名称为“磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）抑制剂组合物，用途以及方法”的发明专利申请。本申请是申请号为201080052662.3的发明专利申请的分案申请，申请人为不列颠哥伦比亚大学。本申请的申请日为2010年10月15日，优先权日为2009年10月16日，公开日为2015年07月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月06日发出驳回决定，以权利要求1-3,5-7不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求11-27不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：分案申请日递交日2014年12月25日提交的说明书第1-199段（即第1-43页）、说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1-7；2018年01月18日提交的权利要求1-27项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 由SEQ ID NO:1组成或由SEQ ID NO:1和结合到SEQ ID NO:1上的递送和靶向部分组成的多肽在SEQ ID NO:1中进行保守性取代后得到的分离的多肽在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，其条件是SEQ ID NO:1的位置8是赖氨酸，并且其中所述分离的多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域、或抗体。
3. 如权利要求1所述的用途，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
5. 分离的多核苷酸在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，所述多核苷酸由编码多肽的核苷酸序列组成，其中所述多肽(i)由SEQ ID NO:1组成或由SEQ ID NO:1和结合到SEQ ID NO:1上的递送和靶向部分组成，或(ii)是(i)在SEQ ID NO:1中进行保守性取代后得到的多肽，其条件是SEQ ID NO:1的位置8是赖氨酸，并且其中所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
6. 如权利要求5所述的用途，其中所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
7. 如权利要求6所述的用途，其中所述递送和靶向部分是蛋白转 导结构域。
8. 如权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
9. 如权利要求8所述的用途，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
10. 如权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。
11. 用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物组合物，包括(a)多肽，其中所述多肽(i)由SEQ ID NO:1或由SEQ ID NO:1和结合到SEQ ID NO:1上的递送和靶向部分组成，或(ii)是(i)在SEQ ID NO:1中进行保守性取代后得到的多肽，其条件是SEQ ID NO:1的位置8是赖氨酸，并且其中所述保守性取代后得到的多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性；和(b)药学上可接受的载体。
12. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
13. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
14. 如权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽选自：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、和SEQ ID NO:6。
15. 如权利要求14所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
16. 如权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。
17. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述载体选自：固相支撑物、稳定剂、防腐剂、以及药学上可接受的载体。
18. 如权利要求11-13、15和17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
19. 如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
20. 如权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
21. 商用包，包括(a)多肽，其中所述多肽是由SEQ ID NO:1组成或由SEQ ID NO:1和结合到SEQ ID NO:1上的递送和靶向部分组成的多肽在SEQ ID NO:1中进行保守性取代后得到的多肽，其条件是SEQ ID NO:1的位置8是赖氨酸，并且其中所述保守性取代后得到的多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
22. 商用包，包括(a)多肽，其中所述多肽是由SEQ ID NO:1组成或由SEQ ID NO:1和结合到SEQ ID NO:1上的递送和靶向部分组成的多肽在SEQ ID NO:1中进行保守性取代后得到的多肽，其条件是SEQ ID NO:1的位置8是赖氨酸，并且其中所述保守性取代后得到的多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性；和药学上可接受的载体；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
23. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
24. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
25. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
26. 如权利要求25所述的商用包，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
27. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。”
驳回决定认为：权利要求1的技术方案中采用了同源性 功能性限定的方式来限定要保护的多肽，而本领域公知，氨基酸序列的微小变化（哪怕是一个氨基酸）就可能导致空间的结构的巨变，进而导致功能发生改变。本申请说明书仅记载并验证了SEQ ID NO:1的多肽的功能，对于其他多肽本领域技术人员无法预期其是否能够达到相同的技术效果，因此权利要求1不符合专利法第26条第4款的规定。同理，权利要求2-7也不符合专利法第26条第4款的规定。
对于权利要求11涉及(i)的技术方案，对比文件1（WO9902704A2，公开日期1999年01月21日）公开了双特异性磷酸酶及其使用方法，两者的区别就在于，权利要求11限定了所述多肽和药学上可接受的载体制备成用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物组合物。基于上述区别，权利要求11实际解决的技术问题是，提供一种已知多肽的药物组合物。然而，“用于治疗细胞毒性应激相关疾病的药物”的用途限定并未给请求保护的产品“组合物”带来结构和组成的变化，而对比文件1公开了所述SEQ ID NO:1的多肽可作为试验药物应用于兔子药理试验，从而，对比文件1教导了所述多肽可包含溶剂等药学上可接受的载体应用于所需药理试验中；此外，本领域中也存在其他与SEQ ID NO:1结构类似的多肽，本领域技术人员在对比文件1公开了该多肽的情形下，有动机将该多肽与药学上可接受的载体制备药物组合物，应用于其他药理试验的效果验证过程中，验证其是否也存在其他与SEQ ID NO:1结构类似的多肽的相应功能。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段，获得将所述多肽与药学上可接受的载体制备得到的药物组合物的权利要求11的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求11不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。此外，对于涉及(ii)的技术方案，在SEQ ID NO:1被对比文件1公开、其药物组合物不具备创造性的情形下，将与其功能类似、具有高同源性如权利要求11中的(ii)所限定的序列也用于制备药物，属于本领域技术人员的常规选择，也不具备创造性。同理，权利要求12-13也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求14请求保护如权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽选择：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO;6。如前所述SEQ ID NO:1已经由对比文件1所公开；对比文件1还公开了“KEIVSRNKRRYQED-递送和靶向部分”相对于还公开了SEQ ID NO:5所示结构；递送和靶向部分可以在目的多肽的上游，其属于本领域的常规技术手段，因此本领域技术人员容易获得SEQ ID NO:6的技术方案；TAT蛋白转导结构域为本领域公知，本领域技术人员容易想到将其作为递送和靶向部分应用于对比文件1，与SEQ ID NO:1连接形成SEQ ID NO:2。因此，在其引用的在先权利要求不具备创造性的前提下，权利要求14也不具备创造性。同理，权利要求15-20也不具备创造性。权利要求21-24请求保护商用包，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段可以获得上述技术方案，权利要求21-24不具备创造性。权利要求25进一步限定了分离的多肽选自SEQ ID NO：2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。如前所述上述具体的多肽都能够由对比文件1所获得，因此在其引用的在先权利要求不具备创造性的前提下，权利要求25也不具备创造性。权利要求26-27的附加技术特征均属于本领域的常规技术手段，因此，权利要求26-27也不具备创造性。
申请人不列颠哥伦比亚大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月11日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的修改替换页（共4页，27项）。复审请求人认为：①本申请所公开的具有SEQ ID NO:1所示序列的多肽的PTEN泛素化抑制功能是通过其K13位点与PTEN竞争结合泛素来实现的。本领域技术人员能够明了，其功能化位点（K13）不变，在SEQ ID NO:1两侧延伸一两个氨基酸，是仍然可以实现其功能的，例如，在斑马鱼/半滑舌鳎/锦鲤中均存在与SEQ ID NO:1分别在3/7/9位相差1个氨基酸突变的序列，所述PTEN序列所具有的拮抗PI3K功能不受影响，因而也可推测上述多肽竞争性抑制PTEN在 K13位点的泛素化功能不受影响。②对比文件1仅涉及采用SEQ ID NO:1诱导抗体，而不涉及进入疾病相关细胞内部，没有治疗效果，本领域技术人员不会想到将它与蛋白转导结构域结合制备药物相关的产品。 复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性的多肽在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，并且其中所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述多肽进一步包括递送和靶向部分，递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域、或抗体。
3. 如权利要求1所述的用途，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
5. 分离的多核苷酸在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，所述多核苷酸由编码多肽的核苷酸序列组成，其中所述多肽与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性，，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，并且其中所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
6. 如权利要求5所述的用途，其中所述多肽进一步包括递送和靶向部分，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
7. 如权利要求6所述的用途，其中所述递送和靶向部分是蛋白转 导结构域。
8. 如权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
9. 如权利要求8所述的用途，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
10. 如权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。
11. 用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物组合物，包括(a)多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，并且所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性；和(b)药学上可接受的载体。
12. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述多肽进一步包括递送和靶向部分，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
13. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
14. 如权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽选自：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、和SEQ ID NO:6。
15. 如权利要求14所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
16. 如权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。
17. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述载体选自：固相支撑物、稳定剂、防腐剂、以及药学上可接受的载体。
18. 如权利要求11-13、15和17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
19. 如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
20. 如权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
21. 商用包，包括(a)多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，并且所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
22. 商用包，包括(a)多肽，其中所述多肽与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，并且所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性；和药学上可接受的载体；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
23. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述多肽进一步包括递送和靶向部分，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
24. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
25. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
26. 如权利要求25所述的商用包，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
27. 如权利要求21或22所述的商用包，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）因为生物领域的预见性较低，即使1个氨基酸的变化组合也可能引起其结构和功能的巨大变化，并且1个氨基酸的变化在该申请的序列中也存在成千上万种突变情形，而哪些突变保留了其所限定的特定功能需要实验去验证。申请人所举的斑马鱼/半滑舌鳎/锦鲤的例子，也只能说明上述3条序列在拮抗PI3K功能不受影响，也无法推测其在K13位点的泛素化功能不受影响，不具有可比性。（2）对比文件1也公开了在SEQ ID NO:1末端人为连接cys达到将其易于连接到KLH蛋白从而利于实施动物试验的目的，也相当于公开了一种产品，其包括SEQ ID NO:1连接“递送和靶向部分”的部分，使之能够与蛋白转导结构域结合，因此，对比文件1实际上也教导了将SEQ ID NO:1与蛋白转导结构域结合制备产品，且教导了这样的产品与溶剂等载体用作实验药物，本领域技术人员基于其他结构类似的肽所具有的功能，有动机制备本申请所述的药物组合物或商用包，至少具有用作试验药物的功能。因此，对于产品权利要求而言，在SEQ ID NO:1被公开的情形下，仍然没有创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年04 月03 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1中以同源性 功能性对技术方案中的多肽进行限定，但本领域公知氨基酸序列的微小变化（哪怕是一个氨基酸）就可能导致空间结构的巨变，进而导致功能发生改变 。本申请的说明书中仅记载了序列号为SEQ ID NO:1的多肽相比现有技术其它已知PTEN肽，具有相应的技术效果，并未证明只要保持第8位是赖氨酸，其他那些与SEQ ID NO:1具有至少90%一致性的多肽，也都具有相同的磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。同理，权利要求2-7也存在上述缺陷，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求11与对比文件1的区别在于，权利要求11限定了所述多肽和药学上可接受的载体。基于上述区别，权利要求11实际解决的技术问题是，提供一种已知多肽的药物组合物。而对比文件1公开了所述SEQ ID NO:1的多肽可作为试验药物应用于兔子药理试验，从而，对比文件1教导了所述多肽可包含溶剂等药学上可接受的载体应用于所需药理试验中。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段，获得将所述多肽与药学上可接受的载体制备得到的药物组合物的权利要求11的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求11不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求12-13,15也存在上述缺陷，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求14请求保护如权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽选择：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO;6。如前所述SEQ ID NO:1已经由对比文件1所公开；对比文件1还公开了“KEIVSRNKRRYQED-递送和靶向部分”相对于还公开了SEQ ID NO:5所示结构；递送和靶向部分可以在目的多肽的上游，其属于本领域的常规技术手段，因此本领域技术人员容易获得SEQ ID NO:6的技术方案；TAT蛋白转导结构域为本领域公知，本领域技术人员容易想到将其作为递送和靶向部分应用于对比文件1，与SEQ ID NO:1连接形成SEQ ID NO:2。因此，在其引用的在先权利要求不具备创造性的前提下，权利要求14也不具备创造性。同理，权利要求15-20也不具备创造性。权利要求21-24请求保护商用包，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段可以获得上述技术方案，权利要求21-24不具备创造性。权利要求25进一步限定了分离的多肽选自SEQ ID NO：2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。如前所述上述具体的多肽都能够在对比文件1的基础上获得，因此在其引用的在先权利要求不具备创造性的前提下，权利要求25也不具备创造性。权利要求26-27的附加技术特征均属于本领域的常规技术手段，因此，权利要求26-27也不具备创造性。
复审请求人于2019 年05 月10 日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文修改替换页（共4页，27项）。复审请求人认为：1）权利要求1中所记载的功能性限定，已经暗含了对于多肽的一些空间结构或者对于多肽所发生的一个突变中突变氨基酸的要求。任何假想的例如，与SEQ ID NO:1相比，除了位置8以外的一个氨基酸的取代、缺乏或者添加，若影响到该多肽的空间结构，则进而会影响到多肽功能的实现，从而被排除在本申请权利要求1的范围外。2）蛋白或多肽泛素化的过程就是依托于蛋白或多肽的结构以及蛋白或多肽上的赖氨酸，对于PTEN而言，其作为拮抗PI3K的功能未发生改变的情况下，其三维结构未发生改变，其所具有的K13位点的泛素化功能也不会受到影响。本领域技术公知的是，神经元细胞在不同物种之间的差异较小。在所示出的斑马鱼/半滑舌鳎/锦鲤的例子中与SEQ ID NO:1相比的一个突变不会对多肽结构带来实质性改变的情况下，在其他物种中也会有相同或者相似的表现。3）对比文件1公开的是将K13-Cys 作为抗原诱导产生抗体，而本发明的多肽是用于抑制PTEN的泛素化，两者的目的不同。本发明的目的既然在于通过抑制泛素化来实现功能，必然需要将K13引入到疾病相关细胞内部发挥作用，因此本申请所提供的药物组合物由K13和递送和靶向部分组成，这些递送和靶向部分能够将K13递送到一个或者多个细胞上。而对比文件1是为了使K13-Cys 作为抗原诱导产生抗体，则仅仅涉及免疫细胞的识别和抗体产生过程，而不涉及进入疾病相关细胞内部，所以对比文件1的教导其实是背离本发明的研发思路。
复审请求人新提交的权利要求如下：
“1. 与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性的多肽在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，所述多肽与SEQ ID NO:1相比不超过一个突变，所述多肽能够与磷酸酶和张力蛋白同系物发生竞争性泛素化作用，并且其中所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述多肽进一步包括递送和靶向部分，递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域、或抗体。
3. 如权利要求1所述的用途，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
4. 如权利要求1所述的用途，其中与SEQ ID NO:1相比不超过一个突变中的突变是在野生型磷酸酶和张力蛋白同系物中天然存在的。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
7. 分离的多核苷酸在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，所述多核苷酸由编码多肽的核苷酸序列组成，其中所 述多肽与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，所述多肽与SEQ ID NO:1相比不超过一个突变，所述多肽能够与磷酸酶和张力蛋白同系物发生竞争性泛素化作用，并且其中所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
8. 如权利要求7所述的用途，其中所述多肽进一步包括递送和靶向部分，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体。
9. 如权利要求8所述的用途，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
10. 如权利要求8-9中任一项所述的用途，其中所述分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
11. 如权利要求8所述的用途，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
12. 如权利要求8-9中任一项所述的用途，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。
13. 用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物组合物，包括(a)多肽，其中所述多肽由SEQ ID NO:1和递送和靶向部分组成，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体；和(b)药学上可接受的载体。
14. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
15. 如权利要求13-14中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽选自：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、和SEQ ID NO:6。
16. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
17. 如权利要求13-14中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。
18. 如权利要求13所述的药物组合物，其中所述载体选自：固相支撑物、稳定剂、防腐剂、以及药学上可接受的载体。
19. 如权利要求13-14、16和18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
20. 如权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
21. 如权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病。
22. 商用包，包括(a)多肽，其中所述多肽由SEQ ID NO:1和递送和靶向部分组成，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
23. 商用包，包括(a)多肽和药学上可接受的载体，其中所述多肽由SEQ ID NO:1和递送和靶向部分组成，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
24. 如权利要求22或23所述的商用包，其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。
25. 如权利要求22或23所述的商用包，其中所述分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
26. 如权利要求22或23所述的商用包，其中所述递送和靶向部分选自触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸。
27. 如权利要求22或23所述的商用包，其中所述多肽是SEQ ID NO:2。 ”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月10日提交了权利要求书的修改替换页（共4页，27项），具体修改为：将技术特征“所述多肽与SEQ ID NO:1相比不超过一个突变，所述多肽能够与磷酸酶和张力蛋白同系物发生竞争性泛素化作用”添加到权利要求1和权利要求5中；增加了从属权利要求4和6；将原权利要求12的特征并入原权利要求11，同时删除原权利要求11中部分特征，原权利要求22和23也作出上述相应的修改。经审查所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定认定的审查文本为：分案申请日递交日2014年12月25日提交的说明书第1-199段（即第1-43页）、说明书摘要、摘要附图图1-7、说明书附图；2019年05月10日提交的权利要求1-27项 。
专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
具体到本案，权利要求1请求保护与SEQ ID NO:1具有至少90％一致性的多肽在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途，其条件是所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的位置8对应的位置是赖氨酸，所述多肽与SEQ ID NO:1相比不超过一个突变，所述多肽能够与磷酸酶和张力蛋白同系物发生竞争性泛素化作用，并且其中所述多肽具有磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。
由于该技术方案采用了这样的同源性 功能性限定的方式。本领域公知氨基酸序列的微小变化（哪怕是1个氨基酸）就可能导致空间结构的巨变，进而导致功能发生改变,例如，本申请说明书实施例中即证明了在SEQ ID NO:1中1个氨基酸的变化即可导致活性的显著性变化。然而，本申请的说明书中仅记载了序列号为SEQ ID NO:1的多肽相比现有技术其它已知PTEN肽，具有相应的技术效果，并未证明只要保持第8位是赖氨酸，其他那些与SEQ ID NO:1具有至少90%一致性的多肽，也都具有相同的磷酸酶和张力蛋白同系物抑制活性。因此，目前的权利要求1中包含了SEQ ID NO:1除了第8位以外，还有13位氨基酸可以取代、缺失或添加的技术方案，本领域技术人员无法预期，除SEQ ID NO:1外的其他的多肽是否也具体如SEQ ID NO:1相同或类似的功能，并达到相同的技术效果。另外，权利要求1中涉及多肽在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途。然而，本申请说明书中仅验证了脑缺血之后注射该肽改善了移动行为性能，以及脑缺血之后该肽减少了梗死体积。即，本申请并未验证所述肽能否对与细胞毒性应激相关的其他适应症有显著活性或一定的效果。因此，本领域技术人员无法知晓或预期，本申请的肽是否也可以应用于其他的与细胞毒性应激相关疾病。
综上所述，权利要求1未以说明书为依据概括请求保护的范围，不符合专利法第26条第4款的规定。
从属权利要求2-3和5进一步限定了权利要求1所述多肽的递送和靶向部分；从属权利要求4限定所述突变是天然存在的；权利要求6进一步限定了所述药物用于治疗的疾病的种类。然而，上述这些权利要求也未能克服权利要求1的得不到说明书支持的缺陷，因而，权利要求2-6也不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求7要求保护的技术方案为：分离的多核苷酸在制备用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物中的用途。权利要求7中使用了与权利要求1相同的限定方式，基于与权利要求1相似的理由，上述技术方案也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。同理，从属权利要求8-9进一步限定了所述多肽的递送和靶向部分，其也未能克服得不到说明书的支持的问题，也不符合专利法第26条第4款的规定。
3.专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备创造性。
具体到本案，权利要求13请求保护用于治疗与细胞毒性应激相关疾病的药物组合物，包括(a)多肽，其中所述多肽由SEQ ID NO:1和递送和靶向部分组成，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体；和(b)药学上可接受的载体。
对比文件1公开了双特异性磷酸酶及其使用方法，其中具体公开了PTEN Lys6-Aspl9，其序列为Lys-Glu-Ile-Val-Ser-Arg-Asn-Lys-Arg-Arg-Tyr-Gln-Glu-Asp-Cys,由于其末端cys不属于野生型PTEN片段，是为了将14肽连接到KLH蛋白而人为添加的（参见对比文件1的摘要和说明书第15、35页）。因而，PTEN Lys6-Aspl9的序列实质为Lys-Glu-Ile-Val-Ser-Arg-Asn-Lys-Arg-Arg-Tyr-Gln-Glu-Asp，缩写为KEIVSRNKRRYQED，即相当于公开了本权利要求SEQ ID NO:1 所示序列的分离的多肽，以及该多肽可以与其他蛋白或多肽相连接的技术方案。
由于“用于治疗细胞毒性应激相关疾病的药物”的用途限定并未给请求保护的产品“组合物”带来结构和组成的变化；因此，权利要求13与对比文件1的区别在于，权利要求13限定了所述多肽和药学上可接受的载体，以及所述递送和靶向部分具体类型。基于上述区别，权利要求13实际解决的技术问题是，提供一种已知多肽的药物组合物。而对比文件1公开了所述SEQ ID NO:1的多肽可作为试验药物应用于兔子药理试验，从而，对比文件1教导了所述多肽可包含溶剂等药学上可接受的载体应用于所需药理试验中；为了达到靶向递送的目的，将配体、受体、蛋白转导结构域和抗体连接至已知多肽，属于本领域的常规技术手段，所述的递送和靶向部分的具体选择属于本领域的常规选择。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段，获得将所述多肽与药学上可接受的载体制备得到的药物组合物的权利要求13的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求14的附加特征为其中所述递送和靶向部分是蛋白转导结构域。权利要求16的附加技术特征为选择触角足同源结构域、白喉毒素的易位结构域、炭疽毒素的易位结构域、假单胞菌外毒素a的易位结构域、皮抑菌肽s4、hsv-1vp22、pep-1、聚-l-赖氨酸、和聚-d-赖氨酸作为多肽的递送和靶向部分。然而，为了达到靶向递送的目的，将配体、受体、蛋白转导结构域和抗体连接至已知多肽，属于本领域的常规技术手段，因而在其引用的在先权利要求不具备创造性的前提下，权利要求14和16也不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求15请求保护如权利要求13-14中任一项所述的药物组合物，其中所述多肽选自：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、和SEQ ID NO:6。
SEQ ID NO:1的多肽已被对比文件1所公开，还公开了PTEN Lys6-Aspl9 (Lys-Glu-Ile-Val-Ser-Arg- Asn-Lys-Arg-Arg-Tyr-Gln-Glu-Asp-Cys), 由于其末端cys不属于野生型PTEN片段，是为了将14肽连接到KLH蛋白而人为添加的，因此其末端cys相当于是“结合到该分离多肽上的一种递送和靶向部分”，。其实质上公开了SEQ ID NO:1与其他蛋白的连接的技术方案，而“KEIVSRNKRRYQED（SEQ ID NO:1）-递送和靶向部分”这样的序列结构，即相当于公开了SEQ ID NO：5的结构；；在上述分析的基础上，对于“SEQ ID NO:6”限定的技术方案， SEQ ID NO:6为递送和靶向部分-KEIVSRNKRRYQED ，而递送和靶向部分也可以在目的多肽的上游，这对于本领域技术人员而言是常规技术手段；而对于涉及“SEQ ID NO:2”的技术方案，其“递送和靶向部分”为TAT蛋白转导结构域，然而，本领域公知，TAT蛋白转导结构域为YGRKKRRQRRR，其为本领域解决外源蛋白转导到真核细胞内等问题的常规选择，因而，本领域技术人员容易想到将其作为递送和靶向部分应用于对比文件1，与SEQ ID NO:1连接形成SEQ ID NO:2。综上，在对比文件1及本领域普通技术知识相结合的情形下，获得SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6对本领域的技术人员来说是显而易见的，在其引用的在先权利要求不具有创造性的情况下，权利要求15也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。同理，权利要求17也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求18的附加特征进一步限定了具体的载体的选择。然而，其属于本领域常规选择的范围。在其所引用的在先权利要求不具有创造性的情况下，权利要求17也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19的附加特征进一步限定所述药物组合物所治疗的疾病，然而，这样的用途限定并未给请求保护的产品“药物组合物”带来结构或组成的变化。因而，在其引用的在先权利要求不具备创造性的情形下，权利要求19也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求20和21也存在上述缺陷，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求22请求保护商用包，包括(a)多肽，其中所述多肽由SEQ ID NO:1和递送和靶向部分组成，所述递送和靶向部分是选自下面一项或多项：配体、受体、蛋白转导结构域和抗体；；和(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书。
对比文件1公开了双特异性磷酸酶及其使用方法（参见上文评述），其中具体公开了PTEN Lys6-Aspl9(Lys-Glu-Ile-Val-Ser-Arg-Asn-Lys-Arg-Arg-Tyr-Gln-Glu-Asp-Cys),其中,末端cys不属于野生型PTEN片段，是为了将14肽连接到KLH蛋白而人为添加的。因而，PTEN Lys6-Aspl9实质为(Lys-Glu-Ile-Val-Ser-Arg- Asn-Lys-Arg-Arg-Tyr-Gln-Glu-Asp)，缩写为KEIVSRNKRRYQED，即相当于公开了权利要求22中SEQ ID NO:1 所示序列的多肽或SEQ ID NO:1与其他蛋白结合的技术方案，而结合到SEQ ID NO:1上的递送和靶向部分组成的多肽属于本领域的常规选择。
由于，权利要求22技术方案中的“(b)它的用于治疗脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化症、阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、或亨廷顿病的使用说明书”属于使用说明书，而使用说明书及其本身所记载的文字信息不构成药品或产品本身的技术特征。因此，权利要求22与对比文件1的区别在于，权利要求22限定了所述多肽制备成商用包，以及具体的递送和靶向部分。基于上述区别，权利要求22实际解决的技术问题是，提供一种已知多肽的商用包产品。然而，对比文件1公开了所述SEQ ID NO:1的多肽可作为试验药物应用于兔子药理试验，本领域技术人员在对比文件1公开了该多肽的情形下，出于商业化应用的目的，有动机将该多肽制备成商用包，应用于药理试验的效果验证过程中。同时，具体的递送和靶向部分的选择也属于本领域的常规选择。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段，获得将所述多肽产品制备成商用包，对本领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求22不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
同理，权利要求23与权利要求22相比仅增加限定了其包括药学上可以接受的载体，其属于本领域的常规技术手段。因此，权利要求23也存在上述缺陷，不符合专利法第22条第3款的有关创造性的规定。
从属权利要求24和26进一步限定了多肽的递送和靶向部分，递送和靶向部分的具体选择属于本领域常规选择的范围。因此，由于其引用的在先权利要求不具备创造性，权利要求23-24和26也不具备创造性， 不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求25的附加特征限定了分离的多肽是选自SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的氨基酸序列。参见上述对权利要求14的具备评价可知，在对比文件1及本领域普通技术知识相结合的情形下，获得SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6对本领域的技术人员来说是显而易见的，在其引用的在先权利要求不具有创造性的情况下，权利要求25也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。同理，权利要求27也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4.对复审请求人意见的答复
针对复审请求人的意见，合议组认为：1）由于生物领域属于预见性低的领域，即使1个氨基酸的变化也可能引起其三维结构和功能的巨变，并且1个氨基酸的变化在本申请的序列中也存在多种突变情形，对于说明书中没有验证的技术方案，本领域技术人员均无法合理预期其是否具有相同或类似的功能。因此，权利要求1所要求保护的技术方案中，包含大量复审请求人并未验证的，属于猜测的技术方案，其不能得到本申请说明书的支持。2）从复审请求人给出的斑马鱼/半滑舌鳎/锦鲤的例子推广至在其他物种中也会有相同或者相似的表现，这属于复审请求人的主观猜测，无法预先确定和评价，这样的技术方案是不能得到本申请说明书的支持的。3）本申请涉及的产品类权利要求中限定的特征仅为SEQ ID NO:1、递送和靶向部分及药学载体；在对比文件1公开了SEQ ID NO:1的多肽可作为试验药物的前提下，本领域技术人员结合本领域的常规技术手段，是能够获得上述产品类权利要求的技术方案的。虽然，对比文件1的技术方案与本申请的技术方案并不是完全一致的，但是，本领域技术人员结合本领域的常规技术手段，获得相同或类似的技术方案是可以合理预期的，因此，本申请仍然存在创造性的缺陷。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年03 月06 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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