发明创造名称：一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂
外观设计名称：
决定号：198961
决定日：2019-11-13
委内编号：1F272547
优先权日：
申请（专利）号：201510379497.7
申请日：2015-07-02
复审请求人：河北科恒生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：盛倩
合议组组长：张恺佳
参审员：刘鹏
国际分类号：A61K31/706，A61K9/107，A61P31/04，A61P11/14，A61P11/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则认为该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510379497.7，名称为“一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂”的发明专利申请。申请人为河北科恒生物科技有限公司。本申请的申请日为2015年07月02日，公开日为2015年11月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年11月02日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年07月02日提交的说明书摘要、说明书第1-16段；2018年03月13日提交的权利要求第1-4项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于：该纳米乳制剂为水包油型，粒径在1-100nm之间，由以下重量百分比原料制成：
磷酸替米考星 0.01%~16.3%
氨溴索 0.01%~1.3%
表面活性剂 12.26%~35%
助表面活性剂 0~25%
乙酸乙酯 2.43%~7%
蒸馏水 21.22%~68%
上述原料的总重量百分比为100％；
上述原料制备复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的方法包括以下步骤：按比例取各原料，先将磷酸替米考星溶于蒸馏水后，再将氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，将表面活性剂、助表面活性剂和乙酸乙酯混匀，为混合物B；在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，即得目标产物。
2. 如权利要求1所述的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于：所述的磷酸替米考星与氨溴索质量比为10:1、5：1或4：1。
3. 如权利要求1所述的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于：所述的表面活性剂是吐温80、RH-40或平平加0。
4. 如权利要求1所述的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于：所述的助表面活性剂是丙二醇或无水乙醇。”
驳回决定指出，对比文件1（CN101422432A，公开日为2009年05月06日）公开了药物浓度为6.0％的替米考星纳米乳，其为水包油型，权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）所述制剂中还含有一定含量的氨溴索，（2）使用磷酸替米考星代替替米考星，限定了纳米乳的粒径，（3）制备方法有所不同。本申请实际解决的技术问题是提供一种多组分的复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂。对于区别（1），对比文件2（CN102743407A，公开日为2012年10月24日）公开了一种治疗鸡传染性气囊炎的口服液，含有替米考星和盐酸氨溴索，即对比文件2给出了盐酸氨溴索与替米考星联用的启示，在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1中的替米考星联合盐酸氨溴索制备成复方纳米乳剂，盐酸氨溴索是氨溴索的常用盐形式（参见《鸡场用药手册》，刁有祥主编，金盾出版社，第203页，公开日2014年03月31日），本领域人员可根据需要常规选择使用任意一种。对于区别（2），磷酸替米考星是本领域技术人员需要增加替米考星水溶解度时常用的替米考星盐形式，药理作用同替米考星（参见《兽药使用指南》，中国兽药典委员会编，中国农业出版社，第49页，公开日为2006年04月30日），选择使用磷酸替米考星是本领域技术人员的常规选择。1～100nm是对比文件1所制纳米乳的常规粒径，本领域技术人员容易将实施例12的纳米乳制备为该粒径范围的纳米乳。对于区别（3），对比文件1是将水相滴加到油相，本申请是把含有活性成分的水相滴加到油相中，活性成分先溶解到水相或油相是本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求1是显而易见的，不具备创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征已在对比文件1或2中公开，因此也不具备创造性。
申请人河北科恒生物科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月29日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件2的配方中不仅含有替米考星和盐酸氨溴索，还含有其他多种本申请不含有的活性成分，如安乃近、甘草酸二铵，无法证明将替米考星和盐酸氨溴索两种物质混合使用就可以达到该专利说明书中的技术效果；本申请将两种成分单独混合，方法简单、成本低廉。（2）虽然本申请的原料与对比文件1的原料基本相同（仅增加氨溴索），但是制备方法差异较大，本申请先将替米考星替换为磷酸替米考星，从而增加其在水中的溶解度，这样就可以与氨溴索先混合，得到水溶液，然后再与油性成分混合，这样就可以将替米考星与氨溴索充分融合，两者的药效达到更好的协同效果，提升了药效；而对比文件1中替米考星溶解在油中，氨溴索溶解在水中，两者无法混合在一起，无法达到协同效果。本申请的方法显然更有利于将替米考星和氨溴索的药物成分协同使用，同时满足药物稳定性，提升药效。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件2明确公开了盐酸氨溴索能增加替米考星等治疗药物在呼吸系统中的血药浓度，提高抗菌效果，即给出了氨溴索与替米考星联用的启示；为减少不良反应、降低成本等，减少复方药物中的活性成分是本领域技术人员的常规技术手段。（2）本申请是先将磷酸替米考星和氨溴索溶解于蒸馏水中，再把含有活性成分的水相滴加到油相中；对比文件1是将活性成分（替米考星）先溶于油相中，再将水相滴加到油相中；二者均是将水相滴入油相制备纳米乳剂。至于活性成分先溶解到水相还是油相，是本领域技术人员可根据药物的溶解性能常规选择可以得到的；如本申请使用水溶性好的磷酸替米考星，可常规将其溶于水相，对比文件1使用脂溶性好的替米考星，本领域技术人员可常规将其先溶于油相。另外，两种药物是否有协同效果一般是药物被吸收以后在体内的相互作用等影响，并不是药物成分在制剂中的物理混合在一起就能达到协同效果。而且，本申请并未记载任何试验数据表明本申请的两种活性成分具有协同增效的作用，也没有数据表明本申请的制备方法能使两者药效达到更好的协同效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。合议组于2019年09月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比，区别在于：（1）权利要求1的制剂中还含有一定含量的氨溴索，并使用磷酸替米考星代替替米考星；（2）制备方法有所不同。实际解决的技术问题是提供一种多组分的治疗呼吸系统疾病的兽用制剂。对于区别（1），对比文件2教导了盐酸氨溴索与替米考星联用可取得更好效果，给出了盐酸氨溴索与替米考星联用的启示，同时对比文件1中的替米考星纳米乳也主要用于畜禽呼吸道感染（参见说明书第4页第3段），在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1中的替米考星联合盐酸氨溴索制备成复方纳米乳剂。盐酸氨溴索是氨溴索的常用盐形式，磷酸替米考星是替米考星的常用盐形式。对于区别（2），根据活性成分的性质，将其溶解于水相或油相是本领域技术人员的常规选择。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征已经被对比文件1或2公开，或者是常规选择，因此从属权利要求2-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年09月21日提交了意见陈述书，以及修改后的权利要求书（共1页1项权利要求），所作修改是将原权利要求1至4合并为新的权利要求1。复审请求人认为：本申请的原料与对比文件1的原料不同，本申请还选用了氨溴索，因此权利要求1与对比文件1相比具有明显的区别技术特征。本申请相对于对比文件2属于要素省略的发明。本案与对比文件2相比，无需加入对比文件2中的如“安乃近、甘草酸二铵、甘油和调节pH到4的量的柠檬酸”等要素，在发明省去了多项要素后，依然具有如说明书所清楚记载的技术效果。根据对比文件2的记载，“甘草酸二铵为甘草有效成分提取物，对新城疫、传染性支气管等有很好的治疗作用；安乃近主要是用于鸡因为大肠杆菌、支原体和病毒感染引起的体温升高，并且对比文件2针对引起鸡气囊炎的多种原因，采用多种药物联合使用，能达到标本兼治的作用”，因此可以表明，安乃近、甘草酸二铵对替米考星和盐酸氨溴索药效的发挥具有一定的辅助以及加强作用。对比文件2中并未指出当不含有安乃近、甘草酸二铵等辅助成分药物时，也可以达到其所说的治疗效果，也并未说明安乃近、甘草酸二铵对替米考星和盐酸氨溴索的治疗效果没有辅助和加强作用，同时其对是否删减药物也没有相应的技术启示，在对删减药物后是否会存在其他隐患也并未作出说明，因此本领域内技术人员并不能准确的预期只有替米考星和盐酸氨溴索时的治疗效果。新提交的权利要求书如下：
“1. 一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂，其特征在于：该纳米乳制剂为水包油型，粒径在1-100nm之间，由以下重量百分比原料制成：
磷酸替米考星 0.01%~16.3%
氨溴索 0.01%~1.3%
表面活性剂 12.26%~35%
助表面活性剂 0~25%
乙酸乙酯 2.43%~7%
蒸馏水 21.22%~68%
上述原料的总重量百分比为100％；
所述的磷酸替米考星与氨溴索质量比为5：1或4：1；
所述的表面活性剂是吐温80、RH-40或平平加0；
所述的助表面活性剂是丙二醇或无水乙醇；
上述原料制备复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂的方法如下：
按比例取各原料，先将磷酸替米考星溶于蒸馏水后，再将氨溴索溶于磷酸替米考星的水溶液中为混合物A，将表面活性剂、助表面活性剂和乙酸乙酯混匀，为混合物B在室温下将混合物A缓慢滴加到混合物B中，同时不断搅拌，直至形成均匀、透明、均一、稳定的体系，即得目标产物。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年09月21日答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书（共1页1项权利要求），经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定所针对的审查文本为：申请日2015年07月02日提交的说明书摘要、说明书第1-16段；2019年09月21日提交的权利要求第1项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则认为该发明是显而易见的，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种复方磷酸替米考星和氨溴索纳米乳制剂。对比文件1公开了药物浓度为6.0％的替米考星纳米乳，该纳米乳的粒径在1～100nm之间，其组分含量如下：
替米考星 1.3g
无水乙醇（助表面活性剂） 4.0g
吐温-80（表面活性剂） 6.0g
乙酸乙酯 1.1g
蒸馏水 9.4g；
制备方法包括分别精密称取各组分将其混合后置恒温磁力搅拌器上充分搅拌均匀使其形成淡黄色、澄清透明的O/W 型（水包油型）微乳。实施例12的具体制备方法是：1)按配方称取替米考星、无水乙醇、IPM、乙酸乙酯、蒸馏水备用；2)先将替米考星完全溶于无水乙醇(也可加适量的磷酸做助溶剂)，然后加入吐温-80搅拌均匀后，再加入IPM或乙酸乙酯搅拌混匀；最后缓慢滴加蒸馏水，滴加的同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得替米考星纳米乳抗菌药物（参见实施例12，说明书第3页第2段，第4页第1段）。经计算可知，对比文件1的纳米乳中表面活性剂（吐温-80）的含量为27.5%，助表面活性剂（无水乙醇）的含量为18.35%，乙酸乙酯的含量为5.05%，蒸馏水的含量为43.12%，均落入权利要求1限定的含量范围内。对比文件1还公开了本发明根据此方法选用毒性相对较小，不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响且与其他表面活性剂的相容性好的聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH-40)、吐温-80作为表面活性剂（参见说明书第2页第2段）；本发明选用1，2-丙二醇、无水乙醇作为助表面活性剂来调节HLB值，而且它们也是替米考星很好的溶剂（参见说明书第2页第3段）。
可见，权利要求1与对比文件1相比，区别在于：（1）权利要求1的制剂中还含有一定含量的氨溴索，使用磷酸替米考星代替替米考星，并限定了磷酸替米考星与氨溴索的具体质量比；（2）制备方法有所不同。基于上述区别技术特征，确定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种多组分的治疗呼吸系统疾病的兽用制剂。
对于上述区别（1），对比文件2公开了一种治疗鸡传染性气囊炎的口服液，其组成为：替米考星20～30kg、磷酸5～15L、盐酸氨溴索3～10kg、安乃近、甘草酸二铵、丙二醇、甘油，余量为水；替米考星为畜禽专用大环内酯类药物，内服吸收快，表观分布容积大，在肺等呼吸系统药物浓度高，为治疗大肠杆菌和支原体的药物；盐酸氨溴索为粘痰溶解药，能显著增加痰量，降低痰液粘度，刺激肺等呼吸系统表面活性物质的产生和分泌，有利于鸡将气管、支气管等呼吸系统中的痰液排出体外，而且能增加替米考星等治疗性药物在呼吸系统中的血药浓度，提高抗菌效果（参见说明书第[0005]-[0017段]）。即对比文件2教导了盐酸氨溴索与替米考星联用可取得更好效果，给出了替米考星与盐酸氨溴索联用的启示，替米考星与盐酸氨溴索的质量比为10:1-2:1，同时对比文件1中的替米考星纳米乳也主要用于畜禽呼吸道感染（参见说明书第4页第3段），在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1中的替米考星联合盐酸氨溴索制备成复方纳米乳剂，并根据具体的治疗需求常规选择或适当调整替米考星与氨溴索的质量比。
此外，盐酸氨溴索是氨溴索的常用盐形式（参见《鸡场用药手册》，刁有祥主编，金盾出版社，第203页，公开日为2014年03月31日），本领域人员可根据需要常规选择使用任意一种。并且，磷酸替米考星是本领域技术人员需要增加替米考星水溶解度时常用的替米考星盐形式，药理作用同替米考星（参见《兽药使用指南》，中国兽药典委员会编，中国农业出版社，第49页，公开日为2006年04月30日），本领域技术人员可根据需要选择使用磷酸替米考星来代替替米考星。
对于区别（2），对比文件1制备方法中的步骤1）相当于按比例取各原料；步骤2）为溶解搅拌步骤，是将活性成分（替米考星）先溶于油相中，再将水相（蒸馏水）滴加到油相中，而本申请是先将磷酸替米考星和氨溴索溶解于蒸馏水中，与表面活性剂、助表面活性剂、乙酸乙酯混合，再把含有活性成分的水相滴加到油相中。可见，二者均是将水相滴入油相制备水包油型纳米乳剂。至于活性成分是先溶解到水相还是先溶解到油相，是本领域技术人员根据活性成分的溶解性能而常规选择可以得到的。
由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识得出权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：本申请相对于对比文件1的原料增加了氨溴索，存在区别，但该区别技术特征已被对比文件2给出了技术启示。对比文件2明确公开了盐酸氨溴索能增加替米考星等治疗药物在呼吸系统中的血药浓度，提高抗菌效果，即给出了氨溴索与替米考星联用的技术启示。虽然对比文件2的配方中不仅含有替米考星和盐酸氨溴索，还含有其他多种其它活性成分如安乃近、甘草酸二铵，但是，为减少不良反应、降低成本等，删减复方药物中的某些活性成分是本领域技术人员的常规技术手段。没有证据表明，替米考星和盐酸氨溴索协同作用的发挥还必须依赖其他活性成分的存在，对比文件2也未教导替米考星和盐酸氨溴索的治疗效果的发挥必须依赖于安乃近、甘草酸二铵的存在，本领域技术人员根据对比文件2的上述教导可以预期二者合用可以取得协同效果。本案与对比文件2相比未加入安乃近、甘草酸二铵，然而，省略上述要素后其作用也相应消失，因此省略上述要素后的发明仍然不具备创造性。
综上，复审请求人的意见陈述不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
根据以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年11月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
