发明创造名称：生育三烯酚的经粘膜递送
外观设计名称：
决定号：198932
决定日：2019-11-13
委内编号：1F272896
优先权日：
申请（专利）号：201380022566.8
申请日：2013-11-13
复审请求人：因维克特斯生物技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：盛倩
合议组组长：张恺佳
参审员：张婷
国际分类号：A61K31/353,A61K31/355,A61P9/12,A61P17/14,A61P17/16,A61P21/00,A61P29/00,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，而现有技术中并未给出将该区别技术特征引入所述最接近的现有技术中以解决其实际要解决的技术问题的技术启示，而且该区别技术特征的引入使得该权利要求的技术方案产生了有益的技术效果，那么该权利要求具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380022566.8，名称为“生育三烯酚的经粘膜递送”的发明专利申请。申请人于2018年06月01日由格尔达根制药有限公司变更为因维克特斯生物技术有限公司。本申请的申请日为2013年11月13日，最早优先权日为2012年11月13日，公开日为2015年04月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月17日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2014年10月28日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-215段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图，以及2018年04月09日提交的权利要求第1-16项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在动物中治疗或预防适于用生育三烯酚治疗的疾病或病症的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，该药物配制用于在动物的唾液粘膜环境下经粘膜给予，其中该疾病或病症选自由运动后肌肉酸痛和延迟性肌肉酸痛组成的组。
2. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在动物中改善运动耐力和行为表现的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，其中，该药物配制用于在动物的唾液粘膜环境下经粘膜给予。
3. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在动物中减少和/或抑制运动后肌肉酸痛的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，其中，该药物配制用于在动物的唾液粘膜环境下经粘膜给予。
4. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在动物中减少和/或抑制延迟性肌肉酸痛的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，其中，该药物配制用于在动物的唾液粘膜环境下经粘膜给予。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该在唾液粘膜环境下经粘膜递送是舌下递送或经颊递送。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该药物绕过在动物中生育三烯酚对于α-生育酚转运蛋白的低亲和力。
7. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该动物是人。
8. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该组合物包括富生育三烯酚的维生素E部分，所述富生育三烯酚的维生素E部分包括至少一种生育酚，其中该维生素E部分的生育酚组分低于该生育三烯酚组分。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中该富生育三烯酚的维生素E部分包括少于10％生育酚。
10. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该组合物包括一种生育酚，并且该生育酚干扰或竞争该生育三烯酚的治疗活性的能力已经被消除、减少或最小化。
11. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该组合物不包含生育酚。
12. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚选自天然发生的生育三烯酚和合成的生育三烯酚。
13. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚是合成的生育三烯酚。
14. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚是天然发生的生育三烯酚。
15. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚进一步包括选自由α-生育三烯酚、β-生育三烯酚和它们的组合组成的组中的生育三烯酚。
16. 根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该组合物处于片剂、薄膜、薄片、树胶、散剂、喷雾剂、溶液或凝胶的形式。”
驳回决定指出，对比文件1（EP1230923A1，公开日为2002年08月14日）已经公开了包括δ生育三烯酚、γ生育三烯酚的组合物，并且舌下片剂隐含公开了含有药学上可接受的赋形剂以及在唾液粘膜环境下经粘膜递送。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：（1）权利要求1限定了针对的疾病或病症用途为运动后肌肉酸痛和延迟性肌肉酸痛；（2）权利要求1限定了增强生育三烯酚的生物利用率。本申请实际解决的技术问题是扩展生育三烯酚组合物的用途。对比文件2（“Effects of tocotrienol-rich fraction on exercise endurance capacity and oxidative stress in forced swimming rats”，Shu-Ping Lee等，Eur J Appl Physiol，2009年第107期，第587-595页，公开日为2009年12月31日）公开了一种包含δ生育三烯酚、γ生育三烯酚的具体组合物，并公开该组合物针对运动大鼠提高其运动耐力、调节乳酸的产生和/或消除等作用。本领域技术人员知晓运动尤其是过量、繁重锻炼后大量乳酸的生成导致肌肉酸痛，且该种酸痛往往会经历数日随着乳酸代谢才逐渐消退，也就是延迟性肌肉酸痛，因此本领域技术人员在对比文件1技术方案基础上，结合对比文件2公开的内容，容易想到含有γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚的经唾液粘膜递送的组合物能够用于治疗或预防运动后肌肉酸痛、延迟性肌肉酸痛。此外，对比文件1中采用的舌下片剂形式，是一种已知能够规避肝脏首过效应、快速起效的制剂形式，本领域技术人员容易想到采用舌下片剂形式的制剂能够减少活性成分代谢损耗、提高生物利用率。因此权利要求1不具备创造性。类似地，权利要求2-4也不具备创造性。从属权利要求5-16的附加技术特征已在对比文件1或2中公开，或属于公知常识，并且对比文件3（“Tocotrienols in health and disease: The other half of the natural vitamin E family”，Chandan K. Sen等，Molecular Aspects of Medicine，2007年第28期，第 692–728页，公开日为2007年12月31日）公开了生育酚与生育三烯酚在机体吸收方面有竞争关系，本领域技术人员结合对比文件3公开的内容，为了减少生育三烯酚受生育酚竞争影响，有动机减少含生育三烯酚、生育酚的组合物中生育酚的含量，并通过常规手段、有限的实验确定生育酚对生育三烯酚影响较小时的用量，例如生育酚含量在整个维生素E部分中低于10%，甚至完全排除生育酚（即不包含生育酚）。因此权利要求5-16不具备创造性。
申请人因维克特斯生物技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共1页14项权利要求），所作修改主要是：删除了原权利要求2和7，将多项权利要求中的“动物”修改为“人类”，将多项权利要求中的“组合物”修改为“药物”，并相应修改了一些权利要求的引用关系和编号。复审请求人认为：（1）本申请基于粘膜递送能提高生育三烯酚生物利用度和疗效的发现而完成。由于生育三烯酚亲脂性高，基于证明文件2的教导，使得本领域技术人员会认为，分配系数比理想范围高几个数量级(即logP约为8-9)的化合物，像生育三烯酚，不适用于舌下递送；且证明文件1显示不同递送方法对生育三烯酚生物利用度有差异，当通过比口服途径更直接的递送途径肌肉内和腹膜内（这些途径类似于通过颊内和舌下吸收的经粘膜递送）给药时，所有生育三烯酚的生物利用度都可忽略不计；进一步地，如证明文件3所示，现有的生育三烯酚制剂也均为口服，本领域技术人员会将注意力集中在口服剂型和提高口服给药时生育三烯酚的生物利用度。因此本领域技术人员不会想到经粘膜递送来提高生育三烯酚的生物利用度。尽管对比文件1列举了包括生育三烯酚以舌下给药在内的多种给药途径，并指出“给药形式没有限制”，然而实际情况并非如此，对比文件1的实施例都基于细胞，没有提供任何经粘膜给药形式的配制品，也不明确是否向人类给药。（2）对比文件2公开了口服给予富含生育三烯酚的部分减少剧烈运动导致的氧化应激、降低乳酸血液浓度、增强大鼠的运动耐力，但是，对比文件2没有公开经粘膜递送的特征，也没有教导在人类中治疗运动后肌肉酸痛或延迟性肌肉酸痛。氧化应激或乳酸积聚也不是导致延迟性肌肉酸痛（DOMS）的原因，具体来说，证明文件4总结了导致DOMS的因素包括关节中增加的肌肉损伤、钙鳌合的差异、肌肉水肿和膜渗漏的增加、单核细胞的渗透和组胺释放以及其他影响疼痛感觉路径的因素的组合；证明文件5和6证实了抗氧化补充剂，包括口服蓝莓提取物或生育三烯酚，不能防止运动诱导的肌肉酸痛，说明氧化应激不可能引起DOMS；根据证明文件4和7，乳酸产生是导致DOMS的原因的理论已被推翻，与DOMS相关的疼痛和其它症状不可能由乳酸引起。虽然对比文件2表明，生育三烯酚延长了大鼠运动耐力，然而，这与DOMS或运动后肌肉酸痛没有关系，且关于运动耐力的结果也不一定能够推及至人类。综上，对比文件2描述的研究结果不能使本领域技术人员推断得出生育三烯酚能治疗人类运动后肌肉酸痛或延迟性肌肉酸痛的结论。
复审请求人提交的证明文件如下：
证明文件1：“Influence of route of administration on the absorption and disposition of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols in rats”，Siew Ping Yap等，JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY，2003年1月第55卷第1期，第53-58页，英文，复印件，6页；
证明文件2：Considerations in Developing Sublingual Tablets--An Overview，Muhammad Ashraf等，Pharmaceutical Technology Europe，第33-40页，公开日为2014年11月，英文，复印件共8页；
证明文件3：“Bioavailability of tocotrienols: evidence in human studies”，Fu, Ju-Yen等，NUTRITION & METABOLISM，第11卷第5期，公开日为2014年01月13日，英文，复印件共10页；
证明文件4：“Delayed onset muscle soreness-Treatment strategies and performance factors”，Cheung, K等，SPORTS MEDICINE，2003年第33卷第2期，第145-164页，英文，复印件共20页；
证明文件5：“Effect of New Zealand blueberry consumption on recovery from eccentric exercise-induced muscle damage”，McLeay, Yanita等，JOURNAL OF THE INTERNATIONAL SOCIETY OF SPORTS NUTRITION，第9卷，第19期，公开日为2012年05月07日，英文，复印件共12页；
证明文件6：“Prior exercise and antioxidant supplementation: effect on oxidative stress and muscle injury”，Bloomer, Richard J.等，JOURNAL OF THE INTERNATIONAL SOCIETY OF SPORTS NUTRITION，2007年10月第4卷第9期，英文，复印件共10页；
证明文件7：“Delayed onset muscle soreness: Mechanisms and management”，Cleak, M. J.等，JOURNAL OF SPORTS SCIENCES，1992年第10卷第4期，第325-341页，英文，复印件共17页。
提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在人类中治疗或预防适于用生育三烯酚治疗的疾病或病症的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，该药物配制用于在人的唾液粘膜环境下经粘膜给予，其中该疾病或病症选自由运动后肌肉酸痛和延迟性肌肉酸痛组成的组。
2. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在人类中减少和/或抑制运动后肌肉酸痛的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，其中，该药物配制用于在人的唾液粘膜环境下经粘膜给予。
3. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在人类中减少和/或抑制延迟性肌肉酸痛的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，其中，该药物配制用于在人的唾液粘膜环境下经粘膜给予。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该在唾液粘膜环境下经粘膜递送是舌下递送或经颊递送。
5. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该药物绕过在人类中生育三烯酚对于α-生育酚转运蛋白的低亲和力。
6. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该药物包括富生育三烯酚的维生素E部分，所述富生育三烯酚的维生素E部分包括至少一种生育酚，其中该维生素E部分的生育酚组分低于该生育三烯酚组分。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中该富生育三烯酚的维生素E部分包括少于10％的生育酚。
8. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该药物包括一种生育酚，并且该生育酚干扰或竞争该生育三烯酚的治疗活性的能力已经被消除、减少或最小化。
9. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该药物不包含生育酚。
10. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚选自天然发生的生育三烯酚和合成的生育三烯酚。
11. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚是合成的生育三烯酚。
12. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚是天然发生的生育三烯酚。
13. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该生育三烯酚进一步包括选自由α-生育三烯酚、β-生育三烯酚和它们的组合组成的组中的生育三烯酚。
14. 根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该药物处于片剂、薄膜、薄片、树胶、散剂、喷雾剂、溶液或凝胶的形式。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件1公开了包括γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚的生育三烯酚组合物可以通过舌下（即经唾液粘膜）等方式给药，其至少公开了所述组分的组合物能够通过经唾液粘膜递送的给药形式施用，为本领域技术人员提供了一种选择。并且在驳回决定中审查员已经就亲脂性高物质不能使用唾液粘膜递送的观点进行了反驳，本领域技术人员公知相对于口服给药，舌下经唾液粘膜递送的方式也是一种常见的给药形式，由于舌下粘膜血管丰富，药物吸收快，可避免首过消除，适合于脂溶性较高，用量较小的药物（《药理学》，王培忠，中国中医药出版社，2010年07月第1版，第7页，公开日为2010年07月31日），因此通过舌下经粘膜给药达到减少药物损失、以更少的药物达到治疗效果、提高生物利用度是本领域技术人员可以预期的结果，在对比文件1公开了生育三烯酚组合物（同样也是一种脂溶性较高、用量较小的药物）制备为片剂以及舌下片剂等形式的技术方案前提下，即使对比文件1没有提供具体的舌下制剂实施例，本领域技术人员也能够基于现有技术给出的启示，合理预期舌下给药的片剂相对于普通片剂，能够具备舌下片剂本身所带来的良好效果。另外，关于证明文件1的内容，其研究的是静脉内注射、肌肉注射、腹膜内给药与口服施用生育三烯酚的生物利用度比较，并不包括本申请的唾液粘膜给药，无从证明经唾液粘膜给药与口服相比，在生物利用度上以及治疗用途上存在何种区别。最后，关于给药对象，就运动后肌肉症状、耐力等效果而言，动物或人的给药对象没有本质区别，不会因具体物种的限定而有所不同。（2）权利要求1中限定的用途包括运动后肌肉酸痛和延迟性肌肉酸痛两项，即使复审请求人能够解释延迟性肌肉疼痛与氧化应激以及乳酸产生没有关系，但是运动后肌肉酸痛与乳酸的相关性仍属于公知常识，例如本领域教科书类书籍《大学体育》（游松辉等，同济大学出版社，2012年01月第1版第1次印刷，第27页，“肌肉酸痛”，公开日为2012年01月31日）就明确指出：运动而引起的肌肉酸痛可以分为急性与慢性（迟发性的肌肉酸痛）二种，急性肌肉酸痛有别于肌肉拉伤，其原因是肌肉内形成的大量乳酸无法迅速运达肝脏转化为肝糖原，而在体内堆积，导致肌肉出现酸痛感。上述内容中的急性与慢性肌肉酸痛就是本申请中的运动后肌肉酸痛和延迟性肌肉酸痛，因此，运动后肌肉酸痛与运动产生的乳酸存在直接关系，本领域技术人员基于对比文件2的内容以及上述公知常识，至少能够得出口服生育三烯酚用于运动后肌肉酸痛的技术方案。而如前所述，现有技术没有教导口服与经粘膜递送对于生育三烯酚的活性和生物利用度的区别，因此本领域技术人员能够预期，在更换为唾液粘膜给药形式后，生育三烯酚也将发挥治疗运动后肌肉酸痛的效果。因而坚持原驳回决定。
复审请求人于2019年10月17日再次提交了权利要求书全文替换页（共1页13项权利要求），未提出其它复审理由。所作修改主要是删除了权利要求1中的“运动后肌肉酸痛”的并列技术方案，删除了原权利要求2，同时相应地修改了其他权利要求的引用关系和编号。
再次提交的权利要求书如下：
“1. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在人类中治疗或预防适于用生育三烯酚治疗的疾病或病症的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，该药物配制用于在人的唾液粘膜环境下经粘膜给予，其中该疾病或病症是延迟性肌肉酸痛。
2. 生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在人类中减少和/或抑制延迟性肌肉酸痛的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，其中，该药物配制用于在人的唾液粘膜环境下经粘膜给予。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该在唾液粘膜环境下经粘膜递送是舌下递送或经颊递送。
4. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该药物绕过在人类中生育三烯酚对于α-生育酚转运蛋白的低亲和力。
5. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该药物包括富生育三烯酚的维生素E部分，所述富生育三烯酚的维生素E部分包括至少一种生育酚，其中该维生素E部分的生育酚组分低于该生育三烯酚组分。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中该富生育三烯酚的维生素E部分包括少于10％的生育酚。
7. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该药物包括一种生育酚，并且该生育酚干扰或竞争该生育三烯酚的治疗活性的能力已经被消除、减少或最小化。
8. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该药物不包含生育酚。
9. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该生育三烯酚选自天然发生的生育三烯酚和合成的生育三烯酚。
10. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该生育三烯酚是合成的生育三烯酚。
11. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该生育三烯酚是天然发生的生育三烯酚。
12. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该生育三烯酚进一步包括选自由α-生育三烯酚、β-生育三烯酚和它们的组合组成的组中的生育三烯酚。
13. 根据权利要求1或2所述的用途，其中该药物处于片剂、薄膜、薄片、树胶、散剂、喷雾剂、溶液或凝胶的形式。”
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年10月17日提交了权利要求书全文替换页（共1页13项权利要求），经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定针对的审查文本是：2014年10月28日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-215段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图，以及2019年10月17日提交的权利要求第1-13项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，而现有技术中并未给出将该区别技术特征引入所述最接近的现有技术中以解决其实际要解决的技术问题的技术启示，而且该区别技术特征的引入使得该权利要求的技术方案产生了有益的技术效果，那么该权利要求具有创造性。
权利要求1请求保护“生育三烯酚在制备用于增强生育三烯酚的生物利用率以在人类中治疗或预防适于用生育三烯酚治疗的疾病或病症的药物中的用途，其中，该生育三烯酚包括δ-生育三烯酚和γ-生育三烯酚，该药物配制用于在人的唾液粘膜环境下经粘膜给予，其中该疾病或病症是延迟性肌肉酸痛。”对比文件1公开了一种新生血管抑制剂，包括β、γ、δ生育三烯酚作为活性成分，给药形式没有特别限制，可以制备为各种型式，如片剂、舌下片剂、丸剂、栓剂、研制剂、粉末、小丸、颗粒、胶囊、微囊、注射剂、乳剂、贴剂等（参见对比文件1说明书第2页第007段、第3页0016段）。即，对比文件1已经公开了包括δ生育三烯酚和γ生育三烯酚的组合物，并且公开了其可适用的各种剂型。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：（1）权利要求1限定了针对的疾病或病症用途为延迟性肌肉酸痛；（2）权利要求1限定了增强生育三烯酚的生物利用率。基于上述区别技术特征，可以确定本申请实际解决的技术问题是扩展生育三烯酚组合物的用途。
驳回决定认为，对于上述区别技术特征（1），对比文件2公开了富生育三烯酚馏份（TRF）是一种全光谱维生素E混合物，主要包含生育三烯酚，由Carotech有限公司（马来西亚）提供。它由15.38％α-生育三烯酚、28.20％γ-生育三烯酚、6.42％δ-生育三烯酚、15.34％α-生育酚、12.82％的植物角鲨烯、5.12％植物甾醇，和16.72％其它微量植物营养素组成。研究表明，补充TRF（灌胃）能减少剧烈运动中的氧化应激，与其它治疗方法相比能显著延长大鼠游泳时间并显示较低水平的血乳酸、肝原和肌糖原。此外，TRF能增加肝脏中抗氧化酶水平，有效降低血浆和肝脏中的TBARS（脂类氧化），降低大鼠肝脏和肌肉中的蛋白质羰基。TRF可以提高运动耐力、有效保护经历繁重锻炼的大鼠抗氧化应激效应。我们的研究还显示，给予TRF能升高SOD、CAT和GPX这些伴随蛋白质羰基相应减少的物质的水平，并降低TBARS的水平，这表明TRF能够防止运动性蛋白质和脂质的氧化。此外，TRF也可以参与糖原代谢，调节乳酸的产生和/或消除（参见对比文件2第588页左栏最后一段、第592页右栏第1段、594页左栏最后一段）。可见，对比文件2中公开了一种包含δ生育三烯酚和γ生育三烯酚的具体组合物，并公开该组合物针对运动大鼠提高其运动耐力、调节乳酸的产生和/或消除等作用。本领域技术人员知晓运动尤其是过量、繁重锻炼后大量乳酸的生成导致肌肉酸痛，且该种酸痛往往会经历数日随着乳酸代谢才逐渐消退，也就是延迟性肌肉酸痛，因此本领域技术人员在对比文件1技术方案基础上，结合对比文件2公开的内容，容易想到含有γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚的经唾液粘膜递送的组合物能够用于治疗或预防运动后肌肉酸痛、延迟性肌肉酸痛。
对此，合议组认为，驳回决定所认定的“本领域技术人员知晓运动尤其是过量、繁重锻炼后大量乳酸的生成导致肌肉酸痛，且该种酸痛往往会经历数日随着乳酸代谢才逐渐消退，也就是延迟性肌肉酸痛”缺乏证据支持，没有证据表明乳酸产生是导致延迟性肌肉酸痛（DOMS）的原因。事实上，导致DOMS的是其他因素而不是乳酸积聚。例如，证明文件4总结了DOMS的因素包括关节中增加的肌肉损伤、钙鳌合的差异、肌肉水肿和膜渗漏的增加、单核细胞的渗透和组胺释放以及其他影响疼痛感觉路径的因素的组合，上述引起DOMS的因素并不包括乳酸积聚。乳酸理论是基于在运动停止后肌肉继续产生和积聚乳酸的假设而提出的。然而，根据运动后72小时测量血液乳酸水平的一项研究表明，乳酸水平在运动结束后1小时内恢复到运动前的水平，并且不能证明乳酸水平与酸痛等级之间的关系（见证明文件4第147-148页）。此外，证明文件7也表明，与同心运动相关的较高程度的代谢（包括产生较高量的乳酸）不会引起DOMS。相反，偏心运动产生较少的乳酸，但会导致更严重的DOMS。证明文件7的结论是，“虽然乳酸可能导致剧烈运动后与疲劳相关的急性疼痛，但没有证据可以令人满意地解释运动期间产生的乳酸如何导致24-48小时后出现的延迟性疼痛（见证明文件7第329页第一段）。由此可见，与DOMS相关的疼痛不是由乳酸引起的。驳回决定基于对比文件2公开了包含δ生育三烯酚和γ生育三烯酚的组合物可调节运动大鼠乳酸的产生和/或消除而认为对比文件2给出了将该组合物应用于延迟性肌肉酸痛的技术启示不能成立。
此外，前置审查意见认为，根据公知常识可以得知运动后肌肉酸痛与运动产生的乳酸存在直接关系，本领域技术人员基于对比文件2的内容以及公知常识，至少能够得出口服生育三烯酚用于运动后肌肉酸痛的技术方案。对此，合议组认为，在本决定所针对的权利要求书中，复审请求人已删除了权利要求1中的“运动后肌肉酸痛”以及涉及“运动后肌肉酸痛”的权利要求2，因此，前置审查意见所指出的上述问题已被克服。
综上，权利要求1的技术方案相对于对比文件1和2的结合不是显而易见的，具备突出的实质性特点。
同时，就技术效果而言，根据本申请说明书实例4以及图10的记载，将疼痛等级划分为1-10级，安慰剂组经历了“肌肉僵硬”、“未来几天疼痛”、“疲倦并且不能够再走动”，“内收肌僵硬与疼痛”，而舌下给药组在生育三烯酚补充过程中少有疼痛并且更迅速从运动中恢复，即，生育三烯酚的补充减少了延迟性肌肉酸痛（DOMS），权利要求1的技术方案具备显著的进步。
综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2不能显而易见地得到权利要求1所请求保护的技术方案，因此，权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于相同的理由，权利要求2以及从属权利要求3-13也具备突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
根据以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年10月17日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定所针对审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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