发明创造名称：一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物
外观设计名称：
决定号：196135
决定日：2019-11-13
委内编号：1F269139
优先权日：
申请（专利）号：201510557939.2
申请日：2015-09-06
复审请求人：江志鑫
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：许磊
合议组组长：曾武宗
参审员：吕青
国际分类号：A61K31/407，A61P35/00，A61K31/366
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与最接近现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术给出了将该区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的启示，则认为所要保护的发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510557939.2，名称为“一种含有丝裂霉素的抗结肠癌药物组合物”的发明专利申请。申请人为江志鑫。本申请的申请日为2015年09月06日，公开日为2015年12月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月14日发出驳回决定，以本申请权利要求1不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为申请日2015年09月06日提交的说明书1-25段（即第1-4页），说明书摘要，和2018年03月27日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种含有丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成的活性成分的药物组合物在制备治疗抗结肠癌药物中的应用，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成；所述的活性成分中丝裂霉素和脱氢乙酸钠的重量用量比为1:(12-15)；其中，所述药物组合物通过诱导细胞凋亡和坏死发挥体内抗肿瘤作用，以及降低药物毒副作用；所述的药物组合物为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。”
驳回的具体理由为：对比文件1（“医师处方指南”，楼方岑等，第727-728页，光明日报出版社，1998年12月）公开了丝裂霉素是结肠癌常用的化疗药物之一，单药化疗效果很差，联合化疗可提高疗效（参见第727页第12-18行）。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：（1）具体限定了丝裂霉素与特定化合物脱氢乙酸钠联合使用，并限定丝裂霉素和脱氢乙酸钠的重量用量比、药物组合物的作用机制和低药物毒副作用的效果；（2）限定制剂的剂型。然而，对比文件2（“生活中的化学：微量元素与健康”，江元汝，第260页，中国建材工业出版社，2004年09月）公开了脱氧乙酸（DHA）(即脱氢乙酸DHA)能防止大肠癌，还能促进无限增殖的癌细胞的自然死亡（参见第260页第2-7行），结肠癌是大肠癌的常见癌症类型，采用化合物钠盐形式是本领域增加药物溶解性的常规实验手段；对比文件1进一步公开了丝裂霉素注射使用（参见第728页第6行，弟727页第7行），注射液、冻干粉针剂均是本领域常用的注射剂型，因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识，得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，故权利要求1不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年12月18日向国家知识产权局提出了复审请求。复审请求人在提出复审请求时未对申请文件进行修改。
复审请求人认为：对比文件1所采用的是丝裂霉素与其他化疗药物的联合用药方案，联合其他化疗药物必然继续增加用药剂量，提高毒副作用，为本发明技术方案的形成带来了相反的技术启示。对比文件2虽然给出了脱氧乙酸对促癌物质的活动具有抑制作用，促进无限增殖的癌细胞的自然死亡，但没有给出促进细胞凋亡的机制。对比文件1或对比文件2也并没有给出任何降低用药剂量或改善患者毒副作用的技术启示。本发明采用对结肠癌“无明显抑瘤作用”的脱氢乙酸钠丝裂霉素联合作为活性组分，并精选特定药物配比，在提高药效的基础上，丝裂霉素用量仅为常规用量的四分之一，降低了药物毒副作用，获得了意料不到的技术效果。因此，本发明的方案具备创造性 。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人陈述的理由或与本案无关，或已在驳回决定中进行过评述，不能克服已经指出的缺陷，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年07 月22 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了丝裂霉素是结肠癌常用的化疗药物之一，单药化疗效果很差，联合化疗可提高疗效（参见第727页第12-18行）。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：限定了特定比例的丝裂霉素与脱氢乙酸钠联合使用，限定其为注射剂，描述了药物组合物的作用机制和要达到的低药物毒副作用的效果。然而，权利要求1中有关药物机理的描述实际上不会给所要保护的方案增加任何实质性特征；其降低毒副作用的效果属于方案得到的效果；本发明也不是要通过选择特定的注射剂辅料为已知活性物质提供一种新的制剂形式，且对比文件1也具体公开了一种丝裂霉素注射液 (见第727页第7-10行)，故上述作用机理、毒副作用和剂型限定带来的区别不会使发明所要保护的方案具备创造性。此外，对比文件1明确指出丝裂霉素单用效果不好，联合用药可提高疗效，故本领域技术人员有动机在已知对结肠癌有效的活性剂中寻找与丝裂霉素联合可提高其疗效的活性剂。对比文件2公开了脱氧乙酸（DHA）能防止大肠癌，对能生成癌及促进癌的生成的促癌物质的活动具有抑制作用；还公开了其能促进无限增殖的癌细胞的自然死亡（参见第260页第2-7行）。公知结肠是大肠的一部分，结肠癌是大肠癌的常见癌症类型；还公知脱氧乙酸和脱氧氢乙酸属于同一种物质，钠盐是其常见形式(参见公知常识证据1：《食品卫生检验手册 添加剂检验分册》，日本食品卫生协会编，中华人民共和国进出口商品检验局《食品卫生检验手册》编辑委员会译，天津科技翻译出版公司出版，1993年12月第1版第1次印刷，出版信息页、第8页)。综上，本领域技术人员将两种有治疗益处的活性成分联合不需要花费创造性劳动，本领域技术人员在其常规用量范围内选择合适配比显然也不需要花费创造性劳动，故权利要求1的方案相对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。
在针对复审请求人陈述的意见进行答复时，合议组在复审通知书中还引用了公知常识性证据2（《药理学》，李瑞主编，人民卫生出版社，2006年11月第5版第26次印刷，出版信息页、第53-54页）、证据3（《生理科学实验教程》，陆源等主编，浙江大学出版社，2012年07月第2版第3次印刷，出版信息页，第137-138页)和证据4(《药物应用护理》，刘英主编，河南科学技术出版社，2008年08月第1版第1次印刷，出版信息页，第61页)。
复审请求人于2019 年08 月22 日提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改。复审请求人此次陈述的意见与提出复审请求时提出的意见相同。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审过程中未对申请文件进行过修改，因此，本决定所针对的文本与驳回决定相同，即为申请日2015年09月06日提交的说明书1-25段（即第1-4页 ）、说明书摘要，和2018年03月27日提交的权利要求第1项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明与最接近现有技术相比虽然存在区别特征，但现有技术给出了将该区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的启示，则认为所要保护的发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
本案中，权利要求1要求保护一种含有丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成的活性成分的药物组合物在制备治疗抗结肠癌药物中的应用，所述组合物中活性成分由丝裂霉素和脱氢乙酸钠组成，二者的重量用量比为1:(12-15)；所述药物组合物通过诱导细胞凋亡和坏死发挥体内抗肿瘤和降低药物毒副作用的作用；所述的药物组合物为注射剂，所述的注射剂包括注射液、冻干粉针剂。
对比文件1对比文件公开了丝裂霉素是结肠癌常用的化疗药物之一，单药化疗效果很差，联合化疗可提高疗效（参见第727页第12-18行）。
对比文件2公开了脱氧乙酸（DHA）能防止大肠癌，对能生成癌及促进癌的生成的促癌物质的活动具有抑制作用；还公开了其能促进无限增殖的癌细胞的自然死亡（参见第260页第2-7行）。公知结肠是大肠的一部分，结肠癌是大肠癌的常见癌症类型；还公知脱氧乙酸和脱氧氢乙酸属于同一种物质，钠盐是其常见形式(参见公知常识证据1)，即脱氢乙酸钠对结肠癌有益显然在现有技术中有明确教导。
以对比文件1作为最接近现有技术。权利要求1与对比文件1所公开的内容相比，区别特征在于：限定了特定比例的丝裂霉素与脱氢乙酸钠联合使用，限定其为注射剂，描述了药物组合物的作用机制和要达到的低药物毒副作用的效果。
根据本申请说明书的记载，本发明是基于丝裂霉素常用剂量高，副作用大而做出的。通过使丝裂霉素与脱氢乙酸钠联合产生协同作用，达到了降低丝裂霉素用量及其副作用的效果。
由于丝裂霉素和脱氢乙酸钠是现有技术中对结肠癌有疗效的已知物质，本发明不是基于新机理发现的新治疗用途，同样的物质治疗相同的疾病显然具有相同的机理，因此，权利要求1中有关药物机理的描述实际上不会给所要保护的方案增加任何实质性特征；其降低毒副作用的效果属于方案得到的效果，如果本领域技术人员根据现有技术的教导能够显而易见地得到本发明的方案，则必然具有相同的效果；同样，对于已知活性物质丝裂霉素而言，本发明也不是要通过选择特定的注射剂辅料为其提供一种新的制剂形式，以粉针剂或注射液形式应用的注射剂不仅是其常规给药方式，对比文件1也具体公开了一种丝裂霉素注射液，用法为10mg，生理盐水溶解后静注(注射用丝裂霉素2mg*5，0.9%氯化钠注射液10ml*5)(见第727页第7-10行)，故上述作用机理、毒副作用和剂型限定带来的区别不会使发明所要保护的方案具备创造性。本发明是否具备创造性，关键在于本领域技术人员根据现有技术的教导是否有动机选择脱氢乙酸钠与丝裂霉素组合来解决所要解决的技术问题。
对比文件1明确指出丝裂霉素单用效果不好，联合用药可提高疗效，在此教导下，本领域技术人员有动机在已知对结肠癌有效的活性剂中寻找与丝裂霉素联合可提高其疗效的活性剂。在对比文件1教导了丝裂霉素与其他活性剂联合可提高疗效和现有技术已知脱氢乙酸对大肠癌有治疗益处的情况下，本领域技术人员将两种有治疗益处的活性成分联合不需要花费创造性劳动，本领域技术人员在其常规用量范围内选择合适配比显然也不需要花费创造性劳动，本领域技术人员在得到本发明方案的情况下必然会获得同样的效果，且两种物质联合疗效得到改善如产生协同也是本领域技术人员预料之中的，协同会降低活性物质各自的用量和/或降低毒副作用对于本领域技术人员而言也是不言而喻的。
综上，本发明的核心在于将丝裂霉素与脱氢乙酸钠联合，鉴于现有技术已教导二者均可用于治疗结肠癌，且对比文件1给出了丝裂霉素应该与其他治疗药物联合给药的明确教导，从而使得本发明相对于现有技术显而易见，即本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1的技术方案是显而易见的，不需要花费创造性劳动，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对于复审请求人陈述的意见，如复审通知书已经指出的那样，首先，如上所述，本发明是否具备创造性，关键在于现有技术是否存在将两者联合用药的启示。在对比文件1教导了丝裂霉素应该联合用药的情况下，本领域技术人员有动机从现有结肠癌治疗剂中选择合适的药物与之联合，在现有技术又教导了脱氧乙酸对大肠癌治疗有益的情况下，本领域技术人员显然有动机将其常用的钠盐形式即脱氢乙酸钠与丝裂霉素组合进行治疗结肠癌的尝试，从而使得本发明的方案相对于现有技术是显而易见的，至于用量降低以及毒副作用降低属于该方案的效果，本领域技术人员在得到本发明方案的同时显然也会得到同样的效果。对本领域技术人员显而易见的是，将两种药物联合，显然是为了获得更为有利的作用，即协同作用，根据本领域技术人员的常识，合并用药作用增加总称药物协同作用，其包括相加作用，增强作用和增敏作用，在产生协同作用时，各药剂量减少，不良反应降低是本领域技术人员的常规预期(参见公知常识证据2)，因此，不仅复审请求人有关化疗药物联合必然继续增加用药剂量从而提高毒副作用的理由没有依据，且其所述的预料不到的效果实际上也在本领域技术人员的预期之内。其次，虽然复审请求人指出本发明精选了用药配比，但是，这些用量显然也是在所用药物各自常用的临床用量范围内进行的选择，本申请小鼠模型联合给药组丝裂霉素的用量为0.5mg/kg/d，根据小鼠模型与人给药剂量换算（参见公知常识证据3），相当于人给药量为0.055mg/kg，当患者体重60kg时，每日给药量为3.3mg，甚至高于临床上丝裂霉素的用量2mg/次/日（参见公知常识证据4），故实际上也不能体现丝裂霉素的用量是精心选择，为原来用量的四分之一等复审请求人陈述的内容，本申请说明书实际上也没有记载二者用量选择对于疗效或毒副作用有任何意想不到的效果，甚至说明书中都没有记载有关毒副作用的实验证据，从这一角度而言，进一步证明了丝裂霉素与脱氢乙酸钠二者用量的选择不会使发明的方案具备创造性。至于药物作用机理，如前所述，是由所用药物决定的，在所用药物相同时，其起效的机理必然相同，故在其能够治疗某疾病的作用已经被现有技术公开的情况下，药物的机理限定实际上不会给所要保护的方案带来任何实质性特征，不会使所要保护的方案具备创造性。综上，复审请求人陈述的意见也不能证明本发明的方案具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年09 月14 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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