发明创造名称：包含递送剂的组合物及其制备
外观设计名称：
决定号：197780
决定日：2019-11-12
委内编号：1F258237
优先权日：
申请（专利）号：201380015235.1
申请日：2013-03-15
复审请求人：诺和诺德股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：韦轶
合议组组长：李晓林
参审员：孙镜沂
国际分类号：A61K9/20，A61K38/26，A61P3/04，A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与最接近现有技术相比，存在区别技术特征，且现有技术整体上有将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380015235.1，名称为“包含递送剂的组合物及其制备”的发明专利申请。申请人于2015年07月13日由“诺和诺德A/S（股份有限公司）”变更为诺和诺德股份有限公司。本申请的申请日为2013年03月15日，最早优先权日为2012年03月22日，公开日为2014年12月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月08日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-39不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2014年09月19日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-221段（即第1-59页）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，以及2016年12月08日提交的权利要求第1-39项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 颗粒剂，其包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟获得，其中所述颗粒通过干法制粒制造，并且其中所述润滑剂是金属硬脂酸盐。
2. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述金属硬脂酸盐选自硬脂酸镁和硬脂酸钙。
3. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少10分钟获得。
4. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少15分钟获得。
5. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少20分钟获得。
6. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少25分钟获得。
7. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少30分钟获得。
8. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少35分钟获得。
9. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少40分钟获得。
10. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少45分钟获得。
11. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少50分钟获得。
12. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述润滑剂的量是所述颗粒剂的至少0.25 % (w/w)。
13. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述润滑剂的量是所述颗粒剂的至少0.5 % (w/w)。
14. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述润滑剂的量是所述颗粒剂的至少1 % (w/w)。
15. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述润滑剂的量是所述颗粒剂的至少2 % (w/w)。
16. 根据前述权利要求1-15任一项的颗粒剂，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐是SNAC。
17. 药物组合物，其包含如前述权利要求1-16任一项所定义的所述颗粒剂。
18. 根据权利要求17的药物组合物，其中所述组合物进一步包含药物活性成分。
19. 根据权利要求18的药物组合物，其中所述药物活性成分是GLP-1肽。
20. 根据权利要求19的药物组合物，其中所述GLP-1肽包含白蛋白结合部分。
21. 根据权利要求19的药物组合物，其中所述GLP-1肽是N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37)。
22. 根据权利要求17-21任一项的药物组合物，其中所述组合物包含已通过碾压制造的颗粒剂。
23. 生产颗粒剂的方法，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述方法包含步骤：
a)混合N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟，其中所述润滑剂是金属硬脂酸盐和
b)任选地碾压步骤a的混合物。
24. 根据权利要求23的颗粒剂，其中所述金属硬脂酸盐选自硬脂酸镁和硬脂酸钙。
25. 根据权利要求23的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
26. 根据权利要求23的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少20分钟。
27. 根据权利要求23的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少30分钟。
28. 根据权利要求23的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少40分钟。
29. 根据权利要求23的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少50分钟。
30. 根据权利要求23-27任一项的方法，其中所述润滑剂的量是所述组合物的至少0.25 % (w/w)。
31. 根据权利要求23-29任一项的方法，其中所述润滑剂的量是所述组合物的至少0.5 % (w/w)。
32. 根据权利要求23-29任一项的方法，其中所述润滑剂的量是所述组合物的至少1% (w/w)。
33. 根据权利要求23-29任一项的方法，其中所述润滑剂的量是所述组合物的至少2 % (w/w)。
34. 颗粒剂，其通过如权利要求23-33任一项中所定义的方法获得。
35. 药物组合物，其通过如权利要求23-33任一项中所定义的方法获得。
36. 根据前述权利要求17-21或权利要求35任一项的药物组合物，其中所述组合物以固体剂型的形式。
37. 根据权利要求36的药物组合物，其中所述固体剂型是片剂、胶囊剂或囊剂。
38. 如权利要求17-22或权利要求35-37任一项所定义的组合物或如权利要求1-16或权利要求34任一项所定义的颗粒剂在制备药物中的用途，其中所述组合物或所述颗粒剂任选地口服施用。
39. 根据权利要求38的用途，其中所述药物是用于糖尿病或肥胖的治疗。”
驳回决定中引用下列对比文件：
对比文件1：US 2009124639 A1，公开日期为2009年05月14日；
对比文件2：RE Steinert等，“Orally Administered Glucagon-Like Peptide-1 Affects Glucose Homeostasis Following an Oral Glucose Tolerance Test in Healthy Male Subjects”，Clinical Pharmacology & Therapeutics，第86卷，第6期，第644-650页，公开日期为2009年09月02日。
驳回决定指出：（1）对比文件1公开了使用SNAC单钠盐通过干法制粒来制备颗粒的技术方案，因此，权利要求1与对比文件1相比，区别为：1）本申请为颗粒剂，对比文件1为片剂；2）本申请在制粒前将SNAC与润滑剂混合，并限定了混合时间。基于上述区别，本发明实际解决的技术问题是提供一种混合步骤不同的颗粒剂。对于区别1），对比文件1片剂的制备过程中也有先制备成颗粒的步骤，并公开了使用SNAC单钠盐通过干法制粒制备颗粒，本领域技术人员在制备颗粒剂时有动机参考对比文件1中制备颗粒的技术方案；对于区别2），对于物料的混合方式，本领域技术人员能够依据等量递增法的原则对物料进行混合，因此，将用量较少的SNAC和硬脂酸镁先进行混合也是容易想到的；而且增加润滑剂的混合时间可提高抗黏效果是本领域的公知常识，然而过度延长混合时间可导致片剂的脆碎强度降低，造成过度润滑，对片剂的崩解、溶出、硬度等性质具有不利影响，因此，本领域技术人员有动机采用常规实验获得合理的润滑剂混合时间；并且，本申请说明书中的数据不能证明本发明的制备方法相对于现有技术中其他的混合方法取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。基于同样的理由，权利要求23也不具备创造性。（2）从属权利要求2-16、24-33的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者是本领域技术人员通过常规实验即可得到，因此权利要求2-16、24-33也不具备创造性。（3）权利要求17请求保护一种药物组合物，对比文件1公开了将颗粒制备成片剂，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求17也不具备创造性。（4）对比文件2公开了使用SNAC递送系统导致GLP-1循环的增加，以及几种生物学参数的预期变化，可见，从属权利要求18-22的附加技术特征或者已被对比文件1公开，或者已在对比文件2中给出了技术教导，或者属于本领域的常规技术手段，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18-22也不具备创造性。（5）在权利要求23-33不具备创造性的前提下，通过上述方法制备得到颗粒剂或药物组合物也是容易的，因此，权利要求34-35也不具备创造性。（6）从属权利要求36-37的附加技术特征或者被对比文件1公开了，或者属于本领域的常规技术手段，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求36-37也不具备创造性。（7）权利要求38-39请求保护组合物或颗粒剂的制药用途，由于对比文件1公开了口服递送药物组合物，对比文件2公开了GLP-1能够用于糖尿病和减少食物摄取，用于治疗肥胖也是容易想到的，因此，权利要求38-39也不具备创造性。
申请人诺和诺德股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月13日向国家知识产权局提交了复审请求书以及权利要求书全文替换页（共3页39项权利要求）。修改包括在权利要求1和23中新增了技术特征“所述颗粒剂不含药物活性成分”，并修改了权利要求24的引用主题。提出复审请求时新修改的权利要求1、23、24如下：
“1. 颗粒剂，其包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟获得，其中所述颗粒剂通过干法制粒制造，所述润滑剂是金属硬脂酸盐，并且所述颗粒剂不含药物活性成分。
23. 生产颗粒剂的方法，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述方法包含步骤：
a)混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂超过5分钟，其中所述润滑剂是金属硬脂酸盐和
b)任选地碾压步骤a的混合物，
其中所述颗粒剂不含药物活性成分。
24. 根据权利要求23的方法，其中所述金属硬脂酸盐选自硬脂酸镁和硬脂酸钙。”
复审请求人在复审请求书中指出：(1)权利要求1与对比文件1在颗粒剂组成、辅料和润滑剂的混合方式上不同，对比文件1没有给出相关启示，也不属于本领域的公知常识；(2)辅料和润滑剂的混合时间不同，本申请的混合时间更长，这与现有技术的教导相反，且取得了预料不到的技术效果，因此，本申请的技术方案具备创造性。并提交了一份证据，编号如下：
证据1：《The Science and Practice of Pharmacy》，Remington主编，2001年第20版，第1卷，第861页，英文，复印件，共3页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本申请和对比文件1的颗粒剂都是作为药物载体用于制备药物组合物，因此将药物加入到药物载体组合物中是必然的，本领域技术人员能够选择将药物加入到任一种颗粒中，本申请说明书也没有记载药物的加入方式能够对润滑剂过度润滑现象产生影响。如驳回决定所述，将用量较少的SNAC和硬脂酸镁先进行混合是容易想到的，本申请说明书中也没有记载物料的先后混合方式能够带来任何预料不到的技术效果。基于本领域的公知常识，本领域技术人员能够通过考察混合物的抗黏效果和制剂的机械强度合理调整混合时间，从而获得超过5分钟的混合时间。因此复审请求人的意见陈述不具备说服力。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年04 月03 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-39不符合专利法第22条第3款的规定。具体理由是：(1)权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：(i)权利要求1要求保护的是包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂、不含药物的颗粒剂，而对比文件1公开的技术方案是含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐、润滑剂和药物的片剂；(ii)润滑剂混合的时间不同。本申请实际解决的技术问题是提供了一种含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的预混颗粒。然而，对于区别技术特征(i)：本申请要求保护的仅含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的预混颗粒，也是为了最终用于干法制粒压片，因此与对比文件1属于同样的技术领域；虽然采用了不同的混合物料的方法，但是不同的混合物料的方法都是本领域已知并可以常规选择的，且本申请说明书中并没有数据显示不同的混合物料的方式带来了任何预料不到的技术效果；对于区别技术特征(ii)，基于本领域的公知常识，润滑剂的混合时间会对片剂的性质产生影响，因此本领域技术人员在制粒压片的过程中可以通过常规试验对润滑剂的混合时间进行选择，且本申请说明书中没有记载相对于混合3分钟的润滑剂，混合大于5分钟的润滑剂带来了任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具有创造性。(2)权利要求17-18和23与对比文件1相比，区别与权利要求1与对比文件1的区别相同，且解决的技术问题也相同，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求17-18和23也不具备创造性。(3)从属权利要求2-16、22、24-33的附加技术特征，或者已经被对比文件1公开了，或者属于本领域的常规技术手段，或者属于本领域的常规选择，在没有带来预料不到的技术效果的前提下，上述权利要求也不具备创造性。(4)从属权利要求19-21进一步限定了药物组合物中的活性成分，相对于对比文件1构成新的区别技术特征，其进一步解决的技术问题是制备含特定活性成分的药物组合物。由于对比文件2给出了使用SNAC递送GLP-1的启示，因此，将对文件1公开的技术方案中的活性药物成分替换为权利要求19-21限定的活性成分是显而易见的，权利要求19-21不具备创造性。(5)权利要求34和35要求保护如权利要求23-33定义的方法所获得的颗粒剂或药物组合物，如前所述，权利要求23-33所定义的方法是显而易见的，由其得到的产品也是显而易见的，因此权利要求34-35也不具备创造性。(6)从属权利要求36-37的附加技术特征或者被对比文件1公开了，或者属于本领域的常规技术手段，因此，在其引用的权利要求不具有创造性的前提下，权利要求36-37也不具备创造性。(7)权利要求38-39要求保护组合物或颗粒剂的制药用途。然而，对比文件1公开了所述组合物制备为药物；对比文件2公开了GLP-1能够用于糖尿病和减少食物摄取，将其用于治疗肥胖也是容易想到的。因此，在如前所述的组合物和颗粒剂容易得到的基础上，本领域技术人员进一步将其用于制备治疗特定疾病的药物是显而易见的，权利要求38-39不具备创造性。(8)针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：(i)如前所述，颗粒剂的组成、辅料和润滑剂的混合方式属于本领域的常规选择，同时本申请说明书中并没有数据证明本申请特定混合方式相对于其他常规混合方式获得了任何预料不到的技术效果；(ii)没有现有技术教导导致更好的抗黏效果或导致不利的过度润滑的具体的混合时间，因此不能认为本申请的技术方案中的混合5分钟以上的时间与对比文件1公开的技术方案中的混合3分钟的教导相反。而且本申请说明书中的证据并不能证明润滑剂与辅料混合5分钟或以上得到的片剂相比较于对比文件1的润滑剂与辅料混合3分钟得到的片剂在崩解、溶出、硬度等性质上避免了不利影响；同样的，本申请说明书中的证据并不能证明润滑剂与辅料混合5分钟或以上得到的片剂相比较于对比文件1的润滑剂与辅料混合3分钟得到的片剂在抗黏性上获得了更好的技术效果。因此，不能认为本申请的技术方案中的混合5分钟相对于对比文件1公开的技术方案中的混合3分钟具有预料不到的技术效果。因此，复审请求人陈述的理由均不具有说服力，不能被接受。
复审请求人于2019 年07 月16 日提交了意见陈述书，以及权利要求书全文替换页（共2页30项权利要求），对权利要求书所作修改主要是将原权利要求1和23中润滑剂的混合时间修改为至少10分钟，并删除了“所述颗粒剂不含药物活性成分”的技术特征。新修改的权利要求书如下：
“1. 颗粒剂，其包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少10分钟获得，其中所述颗粒剂通过干法制粒制造，所述润滑剂是金属硬脂酸盐，并且所述金属硬脂酸盐的量是所述颗粒剂的至少2％(w/w)。
2. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述金属硬脂酸盐选自硬脂酸镁和硬脂酸钙。
3. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少15分钟获得。
4. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少20分钟获得。
5. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少25分钟获得。
6. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少30分钟获得。
7. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少35分钟获得。
8. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少40分钟获得。
9. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少45分钟获得。
10. 根据权利要求1的颗粒剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少50分钟获得。
11. 根据前述权利要求1-10任一项的颗粒剂，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐是SNAC。
12. 药物组合物，其包含如前述权利要求1-11任一项所定义的所述颗粒剂。
13. 根据权利要求12的药物组合物，其中所述组合物进一步包含药物活性成分。
14. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述药物活性成分是GLP-1肽。
15. 根据权利要求14的药物组合物，其中所述GLP-1肽包含白蛋白结合部分。
16. 根据权利要求14的药物组合物，其中所述GLP-1肽是N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37)。
17. 根据权利要求12-16任一项的药物组合物，其中所述组合物包含已通过碾压制造的颗粒剂。
18. 生产颗粒剂的方法，所述颗粒剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述方法包含步骤：
a)混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少10分钟，其中所述润滑剂是金属硬脂酸盐，并且所述金属硬脂酸盐的量是所述颗粒剂的至少2％(w/w)，和
b)任选地碾压步骤a的混合物。
19. 根据权利要求18的方法，其中所述金属硬脂酸盐选自硬脂酸镁和硬脂酸钙。
20. 根据权利要求18的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
21. 根据权利要求18的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少20分钟。
22. 根据权利要求18的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少30分钟。
23. 根据权利要求18的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少40分钟。
24. 根据权利要求18的方法，其中步骤a中所述混合的持续时间为至少50分钟。
25. 颗粒剂，其通过如权利要求18-24任一项中所定义的方法获得。
26. 药物组合物，其通过如权利要求18-24任一项中所定义的方法获得。
27. 根据前述权利要求12-16或权利要求26任一项的药物组合物，其中所述组合物为固体剂型的形式。
28. 根据权利要求27的药物组合物，其中所述固体剂型是片剂、胶囊剂或囊剂。
29. 根据权利要求12-17或权利要求26-28任一项所定义的组合物或如权利要求1-11或权利要求25任一项所定义的颗粒剂在制备药物中的用途，其中所述组合物或所述颗粒剂任选地口服施用。
30. 根据权利要求29的用途，其中所述药物是用于糖尿病或肥胖的治疗。”
复审请求人同时提交了三份证据，合议组编号如下：
证据2： “Lubrication in tablet formulations”，Jennifer Wang等，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2010年01月22日，第75卷，第1-15页，英文，复印件共9页；
证据3：“Effect of Mixing Time on the Lubricating Properties of Magnesium Stearate and the Final Characteristics of the Compressed Tablets”，Jun-Ichi Kikuta & Nobuyuki Kitamori，Drug Development and Industrial Pharmacy，1994年，第20卷，第3期，第343-355页，英文，复印件共14页；
证据4：“Lubricants in pharmaceutical solid dosage forms”，Jinjiang Li & Yongmei Wu，Lubricants，2014年第2卷，第21-43页，英文，复印件共23页。
复审请求人认为：(1)本申请将N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂金属硬脂酸盐直接混合制粒得到颗粒剂，而对比文件1将SNAC先制粒再与其他辅料混合，最后加入硬脂酸镁压片得到片剂，两者结构性质不同，本申请因为含有含量更高的润滑剂并使用了更长的混合时间，因此具有更好的抗黏性。(2)本申请与对比文件1解决的技术问题不同，不能给出启示。(3)现有技术中没有将润滑剂用量提高到1%以上的启示。(4)证据表明，金属硬脂酸盐用量大于1%并且混合时间超过5min时很有可能出现过度润滑的负面技术效果，而本申请在具有更好抗黏性的前提下，没有降低片剂的机械强度、延长片剂的崩解时间或增加片剂的脆碎度，是预料不到的技术效果。提交补充数据证明了随着与SNAC混合的硬脂酸镁的含量的提高和混合时间的延长，达到了更好了润滑效果，具有更好的抗黏性。因而，本申请是非显而易见的，具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019 年07月16日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页（共2页30项权利要求）。经审查，所作的修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款规定。因此，本复审决定针对的文本是2014年09月19日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-221段（即第1-59页）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表，以及2019年07月16日提交的权利要求第1-30项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与最接近现有技术相比，存在区别技术特征，且现有技术整体上有将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
（1）权利要求1请求保护一种颗粒剂，其包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂，其中所述颗粒剂通过在制粒前混合所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和所述润滑剂至少10分钟获得，其中所述颗粒剂通过干法制粒制造，所述润滑剂是金属硬脂酸盐，并且所述金属硬脂酸盐的量是所述颗粒剂的至少2％(w/w)。
对比文件1公开了一种片剂，该片剂通过以下步骤制备：将7g的伐昔洛韦和6g的SNAC单钠盐（即N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐）研磨混匀，压扁过筛，制备成颗粒，向得到的颗粒中加入0.28g聚维酮、1.64g预糊化淀粉，混合5分钟，再加入0.08g硬脂酸镁（一种金属硬脂酸盐润滑剂），混合3分钟，得到终混物，压片（参见实施例3）。经简单计算可知其中硬脂酸镁占硬脂酸镁和SNAC单钠盐总和的约1.31%(w/w)，占所有辅料（除去药物活性成分）的1%(w/w)。可见，对比文件1作为最接近的现有技术，公开了N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐作为载体的技术方案，权利要求1与其相比，区别在于：(i)权利要求1要求保护的技术方案是包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的颗粒剂，对比文件1公开的技术方案为含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐药物和其他辅料、最后加入润滑剂制备的片剂；(ii)润滑剂的含量以及与SNAC的混合时间不同。本申请实际上解决的技术问题是提供了一种含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的预混颗粒。然而，对于区别技术特征(i)：本申请的含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的预混颗粒，也是为了最终用于干法制粒压片，与对比文件1属于同样的技术领域，虽然采用了不同的混合物料的方法，得到结构不同的制剂，但是不同的混合物料的方法都是本领域已知并可以常规选择的，且本申请说明书中并没有数据显示不同的混合物料的方式对于制剂本身带来了任何预料不到的技术效果；对于区别技术特征(ii)，基于本领域的公知常识，润滑剂的用量和混合时间会对片剂的性质产生影响，因此本领域技术人员在制粒压片的过程中，可以通过常规试验对润滑剂的混合时间进行选择，基于本申请说明书的记载可知，本申请混合10分钟以上的颗粒剂制备的片剂与混合时间较短的相比具有相似的机械强度、崩解时间和脆碎度，即得到的制剂具有同样的技术效果。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）从属权利要求2进一步限定了金属硬脂酸盐选自硬脂酸镁和硬脂酸钙，对比文件1公开的技术方案中使用的润滑剂是硬脂酸镁，因此基于与评述权利要求1同样的理由，金属硬脂酸盐为硬脂酸镁的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。针对金属硬脂酸盐为硬脂酸钙的技术方案，由于硬脂酸镁和硬脂酸钙是本领域常用的性质非常接近的润滑剂，将硬脂酸镁替换为硬脂酸钙也是容易想到的，因此，金属硬脂酸盐为硬脂酸钙的技术方案也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）从属权利要求3-10限定了制粒前混合N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的时间，基于与评述权利要求1相同的理由，本领域技术人员在制粒压片的过程中，可以通过常规试验对润滑剂的混合时间进行选择；再有，从申请说明书的记载可知，本申请混合10分钟以上的颗粒剂制备的片剂与混合时间较短的相比具有相似的机械强度、崩解时间和脆碎度，即得到的制剂具有同样的技术效果。因此，权利要求3-10也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（4）从属权利要求11进一步限定了N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐为SNAC，该技术特征已经被对比文件1公开，因此基于与评述权利要求1同样的理由，权利要求11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（5）权利要求12-13要求保护包含如权利要求1-11所述的颗粒剂的药物组合物。对比文件1作为最接近的现有技术，公开了含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐、硬脂酸镁和伐昔洛韦（一种药物活性成分）的组合物。权利要求12-13与其相比，区别在于：(i)权利要求12-13将包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的组分先制备为颗粒剂；(ii)润滑剂的含量和混合的时间不同。本申请实际上解决的技术问题是提供了一种含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的预混颗粒的组合物。然而，基于对权利要求1的评述，所述技术方案是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段容易得到的，且并没有使得药物组合物具有任何预料不到的技术效果。因此，权利要求12-13要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求12-13不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（6）从属权利要求14-16进一步限定了药物组合物中的活性成分，相对于对比文件1构成新的区别技术特征，其进一步解决的技术问题是制备含特定活性成分的药物组合物。由于对比文件2教导了使用SNAC递送系统导致GLP-1循环的增加，以及几种生物学参数的预期变化（参见第648页右栏第2段）。可见，对比文件2给出了使用SNAC递送GLP-1的启示，因此，本领域技术人员面对制备GLP-1肽的口服制剂的技术问题时，容易想到将以SNAC作为递送系统的药物组合物中的活性药物成分替换为本领域已知的GLP-1肽，或与白蛋白结合的GLP-1肽、[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的前提下，权利要求14-16要求保护的技术方案也是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（7）从属权利要求17进一步限定了颗粒剂通过碾压制造，对比文件1公开的技术方案中已经教导了颗粒剂通过碾压步骤制造，因此，在其引用的权利要求不具有创造性的前提下，权利要求17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（8）权利要求25-26要求保护如权利要求18-24定义的方法所获得的颗粒剂或药物组合物。如前所述，权利要求25-26与对比文件1相比，区别在于：(i)权利要求25-26将包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的组分制备为颗粒剂；(ii)颗粒剂中润滑剂的含量和混合的时间。本申请实际上解决的技术问题是提供了一种特定方法制备的含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的预混颗粒或药物组合物。然而，基于对权利要求1的评述，这是结合本领域的公知常识和常规技术手段容易得到的，且特定的方法并没有使得颗粒剂或药物组合物具有任何预料不到的技术效果。因此，权利要求25-26要求保护的技术方案是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
（9）从属权利要求27-28进一步限定了药物组合物的剂型。然而对比文件1公开的药物组合物即为片剂，而将压片之前的颗粒剂制备为胶囊剂或囊剂也是本领域的常规技术手段，因此，在其引用的权利要求不具有创造性的前提下，权利要求27-28也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（10）权利要求29-30要求保护如前述权利要求定义的组合物或颗粒剂用于制备药物的用途。然而，对比文件1公开了口服递送药物组合物（参见权利要求13），即公开了所述组合物制备为药物；对比文件2公开了GLP-1能够增加餐后胰岛素的释放，抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空，并且减少大鼠和人类的食物摄取量，这些药理学特征在治疗2型糖尿病中是有利的，并且GLP-1类似物目前已被用于作为控制餐后葡萄糖的药物（参见第644页左栏第1段），即公开了GLP-1能够用于治疗糖尿病和减少食物摄取，将其用于治疗肥胖也是容易想到的。因此，在如前所述的组合物和颗粒剂容易得到的基础上，本领域技术人员进一步将其用于制备药物，例如将含有GLP-1肽的组合物和颗粒剂用于制备治疗糖尿病或肥胖的药物是显而易见的，权利要求29-30不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：(1)如前所述，虽然本申请与对比文件1采用了不同的混合物料的方法，得到结构不同的制剂，但是这两种混合物料的方法都是本领域已知并可以常规选择的，且本申请说明书中并没有数据显示不同的混合物料的方式对于制剂本身带来了任何预料不到的技术效果，润滑剂的用量和混合时间增加虽然增加了抗黏性，但是这是针对制备方法的技术效果，对制剂本身的结构、组成、以及理化性质，并没有相对于用量较少以及混合时间较短的技术方案具有预料不到的技术效果。(2)本申请解决的技术问题是根据本申请与最接近的现有技术对比文件1之间的区别确定的，与对比文件1解决的技术问题无关。(3) 本申请要求保护的是包含N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐和润滑剂的颗粒剂，其中润滑剂的用量为至少2％(w/w)，然而现有技术中涉及润滑剂用量不超过1%是以最终的片剂为基础的，因此，现有技术中并不存在相反教导，本领域技术人员能够根据实际情况调整润滑剂的用量。(4)如前所述，抗黏性的技术效果是制备方法的技术效果，而不是制剂本身的技术效果，不能成为制剂具有创造性的理由。综上所述，复审请求人陈述的理由均不具有说服力，不能被接受，本申请权利要求仍然不具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年05 月08 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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