发明创造名称：骨骼肌慢肌化剂
外观设计名称：
决定号：195573
决定日：2019-11-12
委内编号：1F270611
优先权日：
申请（专利）号：201380030075.8
申请日：2013-06-07
复审请求人：花王株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周红涛
合议组组长：宋江秀
参审员：程诚
国际分类号：A61K36/18，A61P3/00，A61P21/00，A61P43/00，A23L1/30
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中，以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且该技术方案产生了有益的技术效果，那么该权利要求相对于现有技术而言具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380030075.8，名称为“骨骼肌慢肌化剂”的发明专利申请。申请人为花王株式会社。本申请的申请日为2013年06月07日，最早优先权日为2012年06月08日，公开日为2015年02月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月25日发出驳回决定，以权利要求1-10不符合专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2014年12月08日提交的原始国际申请进入中国国家阶段中文译文中的说明书第1-172段、说明书附图图1-图5、说明书摘要，2017年10月30日提交的权利要求第1-10项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 生姜或者其提取物在用于制造骨骼肌慢肌化剂中的用途，其中，所述生姜为Zingiber officinale。
2. 如权利要求1所述的用途，其中，所述生姜提取物为乙醇或者乙醇水溶液的提取物。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中，所述制剂为在一周以上的期间持续地给药的制剂。
4. 如权利要求1或2所述的用途，其中，所述制剂为经口给药的制剂。
5. 如权利要求1或2所述的用途，其中，所述制剂为以生姜提取物的干燥质量换算为0.01mg/天以上且5000mg/天以下的量给药的制剂。
6. 一种用于骨骼肌慢肌化的非治疗性方法，其中，包括将生姜或者其提取物给药，所述生姜为Zingiber officinale。
7. 如权利要求6所述的方法，其中，所述生姜提取物为乙醇或者乙醇水溶液的提取物。
8. 如权利要求6或7所述的方法，其中，所述给药在一周以上的期间持续地进行。
9. 如权利要求6或7所述的方法，其中，所述给药为经口给药。
10. 如权利要求6或7所述的方法，其中，所述生姜提取物为以干燥质量换算为0.01mg/天以上且5000mg/天以下的量进行给药。”
驳回决定的理由是：
1、对比文件1（张青等，“生姜对小鼠运动疲劳的对抗作用”，《西安交通大学学报（医学版）》，第33卷第1期，第122-125页，2012年01月30日）公开了腹腔注射生姜水可显著延长小鼠负重游泳测试的存活时间、转轮耐力时间以及爬绳能力，且高浓度组与低浓度组相比，其效应更为显著。说明生姜水对小鼠有显著的抗运动疲劳作用（参见摘要）。运动耐力的提高是抗疲劳能力加强最直接的表现，负重游泳时间的长短可反映动物大肌肉群的疲劳程度。转轮实验和爬绳实验能更好地反映小鼠的肌肉平衡能力及精细肌肉群的疲劳程度（参见第125页）。其中，对比文件1公开的生姜即Zingiber officinale，因而，权利要求1与对比文件1的区别在于：限定了骨骼肌慢肌化的作用。所属领域技术人员公知，肌肉主要分为慢肌纤维和快肌纤维，而慢肌纤维能更好地抗疲劳。对比文件2（WO2011/145909A2，2011年11月24日）公开了提琴形凹唇姜萃取物具有促进增加肌肉、抗疲劳及提高运动执行能力的用途（参见说明书摘要），能提高大量存在于骨骼肌纤维I型纤维的PPARδ的激活量，而PPARδ是促进I型纤维转录的因子，I型纤维多的肌肉主要以脂肪为能量源，不会产生乳酸，肌肉内不会积累疲劳，可以提高运动执行能力（参见说明书第60段）。即对比文件2教导了提琴形凹唇姜萃取物能够增加骨骼肌纤维I型纤维（即慢肌纤维）。本领域已知提琴形凹唇姜和生姜都属于姜科，且两者具有相近的医药功效用途。在对比文件1、2的教导下，本领域技术人员能够通过有限的实验确定生姜具有增加骨骼肌纤维的慢肌纤维作用。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-5进一步限定的提取方法或给药途径是常规技术手段，进一步限定的给药方案对制药用途不具有实质性限定作用。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-5也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求6与对比文件1的区别在于：限定了将生姜或者其提取物用于骨骼肌慢肌化的非治疗性方法。对于该区别特征，类似权利要求1的审查意见，将生姜或者其提取物用于非治疗目的的应用是容易想到的，如运动中或运动后从肌肉疲劳的恢复等。因此，权利要求6也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求7-10的附加技术特征或是常规技术手段，或不能限定出所述用途有何种不同。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求7-10也不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）花王株式会社对上述驳回决定不服，于2019年01月03日向国家知识产权局提交了复审请求书和四份附件，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请的生姜（Zingiber officinale）或其提取物中实质上不含有对比文件2的“潘多汀派生物，特别是潘多汀A（panduratin A）”。根据对比文件2记载，提琴形凹唇姜萃取物具有“提高肌肉内PPARδ蛋白的激活，促进肌肉增强及疲劳恢复”的作用，是由于提琴形凹唇姜萃取物含有“潘多汀派生物（特别是潘多汀A）”作为有效成分的缘故（参照对比文件2同族中国申请CN 103037854A，例如[0002]、[0046]-[0057]、[0061]-[0063]、实施例、附图等），具体参见附件1之“对比文件2的化学式1、化学式2、化学式3”。但是，本申请的生姜（Zingiber officinale）含有姜辣素、姜烯酚、姜油酮等作为有效成分，实质上不含有潘多汀派生物。即使含有，也是无法实现潘多汀派生物效果的微量。具体参见附件2，即参考文献1（Sahdeo Prasad et al.）记载的生姜成分，以及附加3-4，即参考文献2（Wong Sher Ming）记载的潘多汀（panduratin）原本在自然界中的存在极少。因此，不含有潘多汀派生物的生姜（Zingiber officinale）能使I型纤维增加从而具有骨骼肌慢肌化的作用，是本领域技术人员从对比文件1、2中无法容易想到的。（2）由于生姜与提琴形凹唇姜的含有成分、医药功能、效果以及用途不同，因此即使提琴形凹唇姜所具有的使I型纤维增加的作用是已知的，也无法容易想到生姜也具有与其相同的作用。（3）生姜的抗疲劳作用存在各种不同机理，I型纤维的增加并不是唯一的抗疲劳机理，抗疲劳也不是I型纤维增加的唯一用途，因此，基于对比文件1的公开（生姜具有抗疲劳作用）以及对比文件2的公开（提琴形凹唇姜使I型纤维增加，具有抗疲劳作用），本领域技术人员无法想到本申请使用生姜使I型纤维增加，具有骨骼肌慢肌化的作用。复审请求人提交的附件如下：
附件1（对比文件2的化学式1-3）：摘自对比文件2同族中文申请CN103037854A，说明书第52-57段，公开日2013年04月10日，中文复印件，共1页；
附件2（参考文献1）：Sahdeo Prasad and Amit K. Tyagi, “Ginger and Its Constituents: Role in Prevention and Treatment of Gastrointestinal Cancer”, Gastrocnterology Research and Practice, Volume 2015, Article ID 142979，英文复印件，共11页；
附件3（参考文献2-1）：Wong Sher Ming, Optimisation of Transformation System and Expression of A Cinnamate-4-Hydroxylasw (C4H) Gene Silencing Construct in Suspension Cells of Boesebergia Rotunda, Thesis Submitted in Fulfilment of the Requitements For the Degree of Doctor of Philosophy, Faculty of Science University of Malaya Kuala Lumpur, 2016, 英文复印件，共107页；
附件4（参考文献2-2）：Wong Sher Ming, Optimisation of Transformation System and Expression of A Cinnamate-4-Hydroxylasw (C4H) Gene Silencing Construct in Suspension Cells of Boesebergia Rotunda, Thesis Submitted in Fulfilment of the Requitements For the Degree of Doctor of Philosophy, Faculty of Science University of Malaya Kuala Lumpur, 2016, 英文复印件，共107页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，参考文献1中关于生姜成分的报道虽未提及潘多汀，但并不能实际排除生姜中含有潘多汀。其次，发明是否显而易见，在于现有技术整体上是否存在某种技术启示，因而，判断本申请是否具备创造性并非仅依据对比文件2中关于潘多汀公开的内容，还包括对比文件1、本领域一般知识以及对比文件2的其它内容。具体的，对比文件1明确公开了“生姜水对小鼠有显著的抗运动疲劳作用。运动耐力的提高是抗疲劳能力加强最直接的表现，负重游泳时间的长短可反映动物大肌肉群的疲劳程度”，“转轮实验和爬绳实验能更好地反映小鼠的肌肉平衡能力及精细肌肉群的疲劳程度”，可见对比文件1明确公开了生姜水提取物具有提高肌肉群的抗疲劳作用。而本领域技术人员公知肌肉主要分为慢肌纤维和快肌纤维，而发挥抗疲劳作用的主要慢肌纤维。进一步地，对比文件2也公开了“I型纤维（即慢肌纤维）多的肌肉主要以脂肪为能量源，不会产生乳酸，肌肉内不会积累疲劳，可以提高运动执行能力”。可见，所属领域技术人员结合现有技术整体情况，通过有限的实验即能确定生姜的水提物肌肉抗疲劳作用是通过骨骼肌慢肌化的途径来实现的。同时改善骨骼肌慢肌化与肌肉抗疲劳作用密不可分，改善骨骼肌慢肌化其直接结果即是抗疲劳作用。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求时未修改申请文件，因此，本复审请求审查决定依据的文本与驳回决定依据的文本一致，即：2014年12月08日提交的原始国际申请进入中国国家阶段中文译文中的说明书第1-172段、说明书附图图1-图5、说明书摘要，以及2017年10月30日提交的权利要求第1-10项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别特征，而现有技术没有给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中，以解决发明实际解决的技术问题的技术启示，并且该技术方案产生了有益的技术效果，那么该权利要求相对于现有技术而言具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
本申请的权利要求1请求保护“生姜或者其提取物在用于制造骨骼肌慢肌化剂中的用途，其中，所述生姜为Zingiber officinale”。对比文件1（张青等，“生姜对小鼠运动疲劳的对抗作用”，《西安交通大学学报（医学版）》，第33卷第1期，第122-125页，2012年01月30日）公开了腹腔注射生姜水可显著延长小鼠负重游泳测试的存活时间、转轮耐力时间以及爬绳能力，且高浓度组与低浓度组相比，其效应更为显著。说明生姜水对小鼠有显著的抗运动疲劳作用（参见摘要）。运动耐力的提高是抗疲劳能力加强最直接的表现，负重游泳时间的长短可反映动物大肌肉群的疲劳程度。转轮实验和爬绳实验能更好地反映小鼠的肌肉平衡能力及精细肌肉群的疲劳程度（参见第125页）。
本申请说明书试验例1已证实，食物依赖性肥胖模型小鼠通过服用含生姜提取物的饵食，可以使骨骼肌中慢肌纤维的比例上升，慢肌纤维的截面积显著地增加，截面积大的慢肌纤维在骨骼肌中的比例增加。可见，权利要求1中所述的“骨骼肌慢肌化”实质上是一种骨骼肌肌纤维组成结构的形态改变。所以，权利要求1与对比文件1的区别特征是限定了生姜及其提取物使骨骼肌中慢肌纤维增多的作用。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供了生姜及其提取物促进骨骼肌慢肌化的新的制药用途。
驳回决定和前置意见认为：（1）对比文件2（WO2011/145909A2，2011年11月24日）公开了提琴形凹唇姜萃取物具有促进增加肌肉、抗疲劳及提高运动执行能力的用途（参见说明书摘要），能提高大量存在于骨骼肌纤维I型纤维的PPARδ的激活量，而PPARδ是促进I型纤维转录的因子，I型纤维多的肌肉主要以脂肪为能量源，不会产生乳酸，肌肉内不会积累疲劳，可以提高运动执行能力（参见说明书第60段）。即对比文件2教导了提琴形凹唇姜萃取物能够增加骨骼肌纤维I型纤维（即慢肌纤维）。本领域已知提琴形凹唇姜即沙姜，沙姜和生姜都属于姜科，且两者具有相近的医药功效用途，因此本领域技术人员能够通过有限的实验确定生姜具有增加骨骼肌纤维的慢肌纤维作用。（2）从现有技术的整体上考虑，对比文件1明确公开了生姜水提取物具有提高肌肉群的抗疲劳作用。而本领域技术人员公知肌肉主要分为慢肌纤维和快肌纤维，而发挥抗疲劳作用的主要慢肌纤维。进一步地，对比文件2也公开了“I型纤维（即慢肌纤维）多的肌肉主要以脂肪为能量源，不会产生乳酸，肌肉内不会积累疲劳，可以提高运动执行能力”。可见，所属领域技术人员结合现有技术整体情况，通过有限的实验即能确定生姜的水提物肌肉抗疲劳作用是通过骨骼肌慢肌化的途径来实现的。而且参考文献中关于生姜成分的报道虽未提及潘多汀，但并不能实际排除生姜中含有潘多汀。（3）对比文件2公开了增加I型纤维能够抗疲劳，而改善骨骼肌慢肌化与肌肉抗疲劳作用密不可分，改善骨骼肌慢肌化其直接结果即是抗疲劳作用。
合议组认为：由于本申请的说明书通过试验证实生姜及其提取物可以使骨骼肌中慢肌纤维的比例上升，慢肌纤维的截面积显著地增加，截面积大的慢肌纤维在骨骼肌中的比例增加，即，已经充分证实了生姜及其提取物有改变骨骼肌肌纤维形态结构的作用。因此，判断本申请是否具备创造性时不仅要考虑本领域技术人员将生姜及其提取物用于改善骨骼肌慢肌化的一般可能性，还要考虑本领域技术人员是否对上述应用的成功性存在合理预期。具体而言：
（1）虽然对比文件1和对比文件2都涉及抗疲劳作用，但是，并不能以对比文件2为启示，促使本领域技术人员从对比文件1所述的生姜抗运动性疲劳作用出发成功预期生姜及其提取物可以促进骨骼肌慢肌化，理由如下：1）对比文件1所述的抗疲劳作用针对的是健康活泼的成年小鼠在负重游泳、转轮试验、爬绳试验中出现的运动疲劳（参见第123页左栏）。对比文件1指出：根据“自由基损伤学说”，此类疲劳是自由基增多造成细胞功能和结构的损伤与破坏，以致于影响到运动系统的功能而产生的（参见第124页）。本领域公知，运动性疲劳的产生机制除了对比文件1公开的自由基损伤学说，还有能量物质的“衰竭学说”、乳酸等代谢产物在肌肉组织中的“堵塞学说”、水盐代谢的“内环境稳定性失调学说”、大脑皮质的“保护性抑制学说”、肌肉疲劳控制链的“突变理论”等。运动性疲劳因运动项目不同会出现ATP减少、乳酸几类、pH下降、肌糖原消耗、离子变化等现象（参见邓树勋，《运动生理学》，高等教育出版社，1999年07月，第346-352页）。可见，虽然本领域公知骨骼肌中的慢肌纤维有抗疲劳的特点（参见王杨等，《医用运动生理学》，中国医药科技出版社，2010年10月，第26-28页），但是慢肌纤维的减少并非引起运动性疲劳的常见原因或运动性疲劳的常见表现，而增加慢肌纤维也并非抗运动性疲劳的常用方法。2）对比文件2所述的抗疲劳是针对因长期不运动以致肌肉老化、肌肉功能下降、肌肉量减少、神经肌肉接头减少从而引起在执行运动后容易疲劳的问题（参见说明书第4段）。对比文件2指出：PPARδ是促进I型纤维转录的因子。研究发现，在不运动的情况下，人为地激活大量的PPARδ也能增加I型肌纤维（即慢肌纤维），增加持久运动时间。可见PPARδ激活时，可以改变肌肉纤维的形态、带来运动执行能力的提高（参见说明书第6段）。对比文件2记载的实验中所用实验鼠为使用高脂饲料的实验鼠（参见说明书第139-143段）。本领域公知，在因肌肉老化、废用（固定、制动）引起的肌力下降中，通常会发生肌肉组织形态的变化，如肌纤维直径下降、数目减少、构成比例改变等（丸山仁司主编，霍明等译，《临床运动学》，中国中医药出版社，2002年09月，第30-34页）。可见，虽然对比文件2和对比文件1都公开了抗疲劳作用，但两者针对的是不同类型的疲劳，两者的形成原因和具体表现都不相同。因此，无论从慢肌纤维的公知抗疲劳特点考虑，还是从对比文件2公开的增加慢肌纤维能抗疲劳的技术信息考虑，都难以促使本领域技术人员从对比文件1所述的生姜抗运动性疲劳作用出发对其改变骨骼肌肌纤维结构的成功性做出合理预期。
（2）如果直接考虑对比文件2公开的提琴形凹唇姜提取物增加I型肌纤维（即慢肌纤维）的作用，也难以依据公知常识和对比文件1公开的其他技术信息获得生姜及其提取物增加慢肌纤维的成功预期。理由是：首先，对比文件2所用提琴形凹唇姜提取物并非任意提取物，而是以潘多汀A为有效成分的提琴形凹唇姜提取物（参见说明书第3、7、48-58、62-65、110-143段）。即，潘多汀A是激活PPARδ、增加I型肌纤维、提高肥胖实验鼠跑步持久力的活性成分。其次，不同植物发挥相同或相似功效的物质基础是含有相同的活性成分。本领域公知，姜科至少有42个属，1500种植物。本申请的生姜Zingiber officinale与对比文件2的提琴形凹唇姜Boesenbergia pandurata、以及驳回决定中涉及的沙姜（又称山奈）Kaempferia galanga虽同为姜科植物，但分别属于姜属、凹唇姜属和山奈属（参见傅立国等，《中国高等植物 第十三卷》，青岛出版社，2002年06月，第20-21页）。姜科不同种属之间的药材功效往往存在差异，如姜属的生姜以温胃散寒为主，而姜黄属的郁金、莪术则以行气活血为主，说明不同姜科植物之间的活性成分不尽相同。可见，本领域技术人员依据公知常识难以获得“因生姜与凹唇姜同为姜科植物，故两者具有相近的医药功效，或生姜不可排除的含有潘多汀A”等技术教导。而且从对比文件1公开的其他技术信息可知：生姜中的姜黄素能增加机体血液及组织中各种抗氧化酶如铜锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、葡萄糖－磷酸酶等的活性，从而有效地清除各种自由基，减轻氧化应激反应（参见第125页左栏）。即，姜黄素是生姜抗运动性疲劳的活性成分。可见生姜和提琴形凹唇姜中抗疲劳的活性成分是不一致的。因此，本领域技术人员难以从对比文件2公开的提琴形凹唇姜提取物能通过增加I型肌纤维（即慢肌纤维）抗疲劳中获得生姜提取物也能通过增加慢肌纤维抗疲劳的成功预期。
（3）骨骼肌慢肌化并不是抗疲劳作用的简单机理探究，也不是抗疲劳的常见途径。理由如下：本领域公知，骨骼肌肌纤维依据收缩速度可分为慢肌纤维和快肌纤维，其中，慢肌纤维不仅具有收缩速度慢力量小、有氧代谢能力强、抗疲劳能力强等功能特点，而且具有肌纤维直径小、收缩蛋白少、线粒体数量多体积大等组成结构特点（参见王杨等，《医用运动生理学》，中国医药科技出版社，2010年10月，第26-28页）。本申请说明书试验例1已证实，食物依赖性肥胖模型小鼠通过服用含生姜提取物的饵食，可以使骨骼肌中慢肌纤维的比例上升，慢肌纤维的截面积显著地增加，截面积大的慢肌纤维在骨骼肌中的比例增加。可见，本申请所述的“骨骼肌慢肌化”不能单纯视为对抗疲劳作用的机理探讨，其实质是一种骨骼肌肌纤维组成结构的形态改变。而且机体疲劳的类型不同、产生原因亦不相同，改变肌纤维结构并非抗疲劳的常见途径。因此，如前所述，根据对比文件1公开的生姜抗运动性疲劳作用，本领域技术人员并不能利用公知常识和对比文件2显而易见地成功预期生姜有促进骨骼肌慢肌化作用。根据对比文件2公开的提琴形凹唇姜提取物增加慢肌纤维的作用，本领域技术人员也不能利用公知常识和对比文件1显而易见地成功预期生姜及其提取物也具有增加骨骼肌慢肌纤维的作用。综上所述，驳回决定和前置审查意见中对于权利要求1不具备创造性的评述理由不能成立。权利要求1相对于对比文件1和对比文件2或/和公知常识的结合而言具备创造性。基于类似的理由，在权利要求1具备创造性的情况下，从属权利要求2-5也具备创造性。
权利要求6请求保护“一种用于骨骼肌慢肌化的非治疗性方法，其中，包括将生姜或者其提取物给药，所述生姜为Zingiber officinale”。驳回决定和前置意见认为：类似权利要求1的审查意见，将生姜或者其提取物用于非治疗目的的应用是容易想到的，如运动中或运动后从肌肉疲劳的恢复等。合议组认为：类似于判断权利要求1创造性的理由。由于根据对比文件1公开的生姜抗运动性疲劳作用，本领域技术人员并不能利用公知常识和对比文件2显而易见地成功预期生姜有促进骨骼肌慢肌化作用，根据对比文件2公开的提琴形凹唇姜提取物增加慢肌纤维的作用，本领域技术人员也不能利用公知常识和对比文件1显而易见地成功预期生姜及其提取物也具有增加骨骼肌慢肌纤维的作用。因此，将生姜及其提取物用于骨骼肌慢肌化的非治疗性方法中，对本领域技术人员而言是非显而易见的。驳回决定和前置审查意见中对于权利要求6不具备创造性的评述理由不能成立。权利要求6相对于对比文件1和对比文件2或/和公知常识的结合而言具备创造性。基于类似的理由，在权利要求6具备创造性的情况下，从属权利要求7-10也具备创造性。
基于以上事实和理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年09月25日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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