发明创造名称：强心苷类化合物在防止海洋生物污损中的应用
外观设计名称：
决定号：194944
决定日：2019-11-12
委内编号：1F246357
优先权日：
申请（专利）号：201510872797.9
申请日：2015-12-02
复审请求人：厦门大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：詹红彬
合议组组长：张美静
参审员：郝洪波
国际分类号：C09D5/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果本领域的技术人员根据现有技术的启示，在现有技术的基础上通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验可以获得发明所要求保护的技术方案，则该发明不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201510872797.9，名称为“强心苷类化合物在防止海洋生物污损中的应用”的发明专利申请（下称“该申请”）。该申请的申请人为厦门大学，申请日为2015年12月2日，公开日为2016年2月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月28日发出驳回决定，驳回了该申请，其理由是：基于对比文件1（“Natural product antifoulants:One perspective on the challenges related to coatings development”，Dan Rittschof，Biofouling:The Journal of Bioadhesion and Biofilm Research，第15卷，第119页和第123页，公开日为2000年12月31日）和本领域公知常识，权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2017年10月29日提交的权利要求第1-3项，申请日2015年12月2日提交的说明书第1-88段、说明书附图图1-图37和说明书摘要 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 强心苷类化合物在防止海洋生物污损中的应用，其特征在于所述强心苷类化合物的化学结构通式如下：
其中，
R1独立选自氢原子(－H)、乙酰基(－OAc)、羟基(－OH)；
R2独立选自氢原子(－H)、甲基(－CH3)；
R3连接羟基(－OH)或通过一个氧原子连接糖基(1～3个糖基)；
R4独立选自甲基(－CH3)、醛基(－CHO)。
2. 如权利要求1所述应用，其特征在于所述夹竹桃源强心苷及其衍生物选自如下化合物：洋地黄毒苷元、奥多诺苷A、奥多诺苷H、夹竹桃苷、洋地黄毒苷、羟基洋地黄毒苷元、黄夹次苷。
3. 如权利要求1所述应用，其特征在于所述应用包括强心苷类化合物在制备海洋防污涂料、防污剂中的应用。”
驳回决定中指出，权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：权利要求1中限定的强心苷的种类不同。对于该区别特征，对比文件1已经公开了甲型强心苷和乙型强心苷具有良好的抑制海洋生物的作用，而本领域技术人员熟知，强心苷由强心苷元和糖两部分构成，苷元部分是由甾体母核和取代基构成，甾体母核包含A、B、C、D四个环的稠合方式，其中A/B环为顺、反两种形式，甾体母核的C-10、C-13、C-17位上各有一个侧链，C-3、C-10、C-14、C-4、C-5、C-6等位置上均具有取代基，根据C-17位侧链的不饱和内酯环的不同，强心苷元可分为甲型强心苷元（C-17侧链为五元不饱和内酯环）和乙型强心苷元（C-17侧链为六元不饱和内酯环）（参见“天然药物化学”，董小萍等，第271-274页，中国医药科技出版社，2015年2月），而权利要求1中限定的强心苷类结构通式为甲型强心苷，且对比文件1已经给出了甲型强心苷类化合物具有良好的抑制海洋污损生物的作用，在此基础上，本领域技术人员根据取代基的不同来具体选择不同种类的甲型强心苷类化合物来抑制海洋生物污损是能够想到的；因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-3的附加特征或为本领域的常规技术手段，或被对比文件1公开，因此，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称“复审请求人”）对上述驳回决定不服,于2018年3月9日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：权利要求1中奥多诺苷A、奥多诺苷H、夹竹桃苷和黄夹次苷与对比文件1公开的蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾酥毒基、异羟基洋地黄毒苷元和地高辛这5个化合物在化学结构上不同：(1)糖部分不同：对比文件1所公开的蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾蜍毒基、异羟基洋地黄毒苷元都不含糖，地高辛含3分子的糖，而权利要求1所提出的奥多诺苷A、奥多诺苷H、夹竹桃苷和黄夹次苷均含1分子的糖（所含糖的类型也均不同于地高辛所含的糖类型）；(2)取代基不同：强心苷是一类甾体苷类化合物，结构复杂，由强心苷元和糖两部分组成，其中强心苷元由甾体母核和取代基构成，取代基的种类不同、取代基的位置不同，结构中是否含糖或所含糖的类型不同都会导致强心苷的活性不同。虽然对比文件1公开了蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾酥毒基、异羟基洋地黄毒苷元和地高辛具有抑制海洋生物污损的作用，但是，当前对强心苷类化合物的研发主要关注其对哺乳动物的强心作用，并未关注其对海洋污损生物的附着是否具有抑制作用，更不清楚其对海洋污损生物作用的构效关系，无法从一种强心苷化合物具防污损活性推导出另一种结构不同的强心苷化合物也具防污损活性，判断一种强心苷化合物是否具防污损活性需实验证明。而该申请证明了奥多诺苷A、奥多诺苷H、夹竹桃苷和黄夹次苷具防污损活性，具有预料不到的技术效果。复审请求时修改的权利要求书如下：
“1. 化合物奥多诺苷A、奥多诺苷H、夹竹桃苷或黄夹次苷这四个强心苷类化合物在防止海洋生物污损中的应用。
2. 如权利要求1所述的化合物在制备海洋防污剂中的应用，其特征在于所述海洋防污剂含有至少一种权利要求1所述的化合物。
3. 如权利要求1所述的化合物在制备海洋防污涂料中的应用，其特征在于所述海洋防污涂料中含有至少一种权利要求1所述的化合物。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年4月20日发出复审请求受理通知书，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年3月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-3相对于对比文件1和本领域的常规技术手段的结合不具备创造性 。
复审请求人于2019年4月11日提交了意见陈述书，和经修改的权利要求书、说明书和说明书附图。其中将权利要求的“奥多诺苷A、奥多诺苷H和夹竹桃苷”限定为“夹竹桃源强心苷”；在说明书全文中将“强心苷”修改为“夹竹桃源强心苷”；在背景技术部分新增内容：“发明人对夹竹桃源的多种强心苷类化合物进行了抗污损活性检测，发现了奥多诺苷A等多种夹竹桃源强心苷在防止海洋生物污损中的新用途”（参见修改后的说明书第4段）；在具体实施部分，将原实施例1中的“强心苷对幼体的EC50(抑制50％幼体附着的对应浓度，此值越小，表示防污活性越高)均小于0.3μgmL-1”修改为“小于 30ng mL-1”（参见修改后的说明书第28段）；将原实施例2中的“对翡翠贻贝的EC50均小于2μg mL-1”修改为“小于0.3μg mL-1”（参见修改后的说明书第32段）；将原实施例3中的“对沙筛贝的EC50均小于1μg mL-1”修改为“小于0.07μg mL-1”（参见修改后的说明书第36段）；新增“从表1可看出，奥多诺苷A、夹竹桃苷和奥多诺苷H的防污活性存在明显差异，这三个化合物在取代基和糖部分的结构上有所不同，可见取代基和糖的不同对于强心苷类物质在海洋防污性能方面具显著影响”（修改后的参见说明书第39段）；将原说明书附图3（即强心苷类化合物夹竹桃苷对白脊藤壶附着的抑制作用）：
修改为新的附图2（夹竹桃苷对白脊藤壶附着的抑制作用）：
复审请求人认为：该申请的强心苷来源于夹竹桃，而对比文件1中来源于蟾蜍或毛地黄。该申请的奥多诺苷A、奥多诺苷H和夹竹桃苷与对比文件1公开的蟾毒灵等强心苷的糖和取代基等化学结构上不同，防污活性差别大，即不同的糖和取代基的不同对强心苷类物质在海洋防污性能具有显著影响，本领域技术人员无法从一种强心苷类化合物具有较高防污活性推导出另一种不同结构的强心苷化合物也具有较高防污活性。此次修改的权利要求书如下：
“1. 夹竹桃源强心苷在防止海洋生物污损中的应用，其特征在于所述强心苷包括以下三个化合物：
2. 如权利要求1所述夹竹桃源强心苷在制备海洋防污剂中的应用，其特征在于所述海洋防污剂含有至少一种权利要求1或2所述的夹竹桃源强心苷。
3. 如权利要求1或2所述夹竹桃源强心苷在制备海洋防污涂料中的应用，其特征在于所述海洋防污涂料中含有至少一种权利要求1或2所述的夹竹桃源强心苷。”
合议组于2019年7月15日再次向复审请求人发出复审通知书，指出：修改后的权利要求1-3、说明书和说明书附图2的修改超出原说明书和权利要求记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019年8月30日提交了意见陈述书，和经修改的权利要求书，其中在权利要求1中将强心苷类物质限定为“奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷、夹竹桃苷”；并提请以申请日2015年12月2日提交的说明书为审查文本。复审请求人认为：该申请的奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷和夹竹桃苷与对比文件1公开的蟾毒灵等强心苷的糖和取代基等化学结构上不同，防污活性差别大，即不同的糖和取代基的不同对强心苷类物质在海洋防污性能具有显著影响，本领域技术人员无法从一种强心苷类化合物具有较高防污活性推导出另一种不同结构的强心苷化合物也具有较高防污活性。此次修改的权利要求书如下：
“1. 下列化合物在防止海洋生物污损的用途：奥多诺苷A(Odoroside A)、奥多诺苷H(Odoroside H)、铃兰毒苷(Convallatoxin)、夹竹桃苷(Oleandrin)。
2. 如权利要求1所述化合物在制备海洋防污剂中的应用，其特征在于所述海洋防污剂含有至少一种权利要求1所述的化合物。
3. 如权利要求1所述强心苷类化合物在制备海洋防污涂料中的应用，其特征在于所述海洋防污涂料中含有至少一种权利要求1所述的化合物。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年8月30日提交了权利要求书的全文修改替换页，并提请以申请日2015年12月2日提交的说明书为审查文本。合议组经审查后认为，其中所作的修改符合专利法第33条的规定和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的文本是：2019年8月30日提交的权利要求第1-3项，申请日2015年12月2日提交的说明书第1-88段、说明书附图图1-图37和说明书摘要。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果本领域的技术人员根据现有技术的启示，在现有技术的基础上通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验可以获得发明所要求保护的技术方案，则该发明不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（1）独立权利要求1
权利要求1请求保护化合物奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷、夹竹桃苷这四个化合物在防止海洋生物污损的用途。对比文件1（“Natural product antifoulants: One perspective on the challenges related to coatings development”，Dan Rittschof，“Biofouling: The Journal of Bioadhesion and Biofilm Research”，第15卷，第119-127页，公开日为2000年12月31日）公开了天然产物防污剂在涂料发展方面的挑战，并具体公开了（参见摘要、Toxic Mechanisms和Table Ⅰ）：非生物和生物物质对表面的污染有分子、微生物和宏观生物水平的组织，污染涉及分子键合和生物吸附，现有的商业解决方案是抗污或污垢释放，广谱杀菌剂通过氧化或有毒金属离子杀死污垢，但有毒防污涂料所带来的后果是环境所不能接受的，特别是在生物体中发现的有机锡防污剂引起了人们的兴趣，实验室现在使用目标生物污染组织来直接纯化和鉴定防污化合物，天然防污剂是最常见的，包括毒素、麻醉剂、表面活性剂、附着和/或变态反应抑制剂和驱虫剂。如果研究的最终结果是毒素是防污的必要组分化合物，一些毒性最大的生物化合物已被人们所熟知，表Ⅰ中列举了蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾酥毒基、异羟黄毒苷元、地高辛的毒性和抗附着研究，其中蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾酥毒基、异羟黄毒苷元、地高辛对藤壶幼虫的防污活性EC50（ngl-1）分别为10、162、2600、＞50000和6300，以EC50（ngml-1计）分别为0.01、0.162、2.6、＞50和6.3。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：权利要求1中限定的强心苷类化合物的具体类型不同。基于上述区别特征，权利要求1请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种强心苷类化合物在防止海洋生物污损应用中的替代技术方案。
针对上述区别特征，根据对比文件1的描述可知，对比文件1已经公开了甲型强心苷（异羟黄毒苷元和地高辛）和乙型强心苷（蟾毒灵和华蟾酥毒基）具有良好的抑制海洋污损生物（抗藤壶）的作用，而本领域技术人员熟知，强心苷由强心苷元和糖两部分构成，苷元部分是由甾体母核和取代基构成，甾体母核包含A、B、C、D四个环的稠合方式，其中A/B环为顺、反两种形式，甾核母核的C-10、C-13、C-17位上各有一个侧链，C-3、C-10、C-14、C-4、C-5、C-6等位置上均具有取代基，根据C-17位侧链的不饱和内酯环的不同，强心苷元可分为甲型强心苷元（C-17侧链为五元不饱和内酯环）和乙型强心苷元（C-17侧链为六元不饱和内酯环）（参见 “天然药物化学”，董小萍等，第271-274页，中国医药科技出版社，2015年2月），并且本领域公知的是具有防污作用的生物活性物质包括有机酸、无机酸、内酯、萜类、甾醇类和吲哚类等天然化合物（参见“海水网箱健康养殖技术”，关长涛等，第89页倒数第1段，山东科学技术出版社，2008年11月）。因此，在对比文件1公开的5种强心苷类物质（蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾酥毒基、异羟黄毒苷元和地高辛）具有防止海洋生物污损的作用的基础上，本领域技术人员是有动机去测试并且确定其他类型的强心苷类物质是否同样具有防止海洋生物污损的作用的，进而可以得到权利要求1所限定的四种具体物质（奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷和夹竹桃苷）在防止海洋生物污损方面的作用的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段从而得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员是显而易见的。所以，权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）独立权利要求2
权利要求2请求保护化合物奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷和夹竹桃苷这四个化合物在制备海洋防污剂中的应用，参见对权利要求1的评述可知，对比文件1公开了蟾毒灵等五种物质在抗藤壶方面的作用；权利要求2与对比文件1的区别在于：权利要求2中限定的强心苷类化合物的具体类型不同,以及该化合物应用于海洋防污剂中。基于上述区别特征，权利要求2请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种强心苷类化合物在海洋防污涂料应用中的替代技术方案。而结合对权利要求1的评述可知，将奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷或夹竹桃苷这四个强心苷类化合物应用于防止海洋生物污损对本领域的技术人员是显而易见的，而将防止海洋生物污损作用的物质作为防污剂是本领域的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段从而得到权利要求2的技术方案对本领域技术人员是显而易见的。所以，权利要求2的技术方案不具有突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）独立权利要求3
权利要求3请求保护化合物奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷或夹竹桃苷这四个化合物在制备海洋防污涂料中的应用，参见对权利要求1的评述可知，对比文件1公开了蟾毒灵等五种物质在抗藤壶方面的作用；权利要求3与对比文件1的区别在于：权利要求3中限定的强心苷类化合物的具体类型不同,以及该化合物应用于海洋防污涂料中。基于上述区别特征，权利要求3请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种强心苷类化合物在海洋防污涂料应用中的替代技术方案。而结合对权利要求1的评述可知，将奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷或夹竹桃苷这四个强心苷类化合物应用于防止海洋生物污损对本领域的技术人员是显而易见的，而将防止海洋生物污损作用的物质作为防污剂，并应用到涂料中从而制备海洋防污涂料也是本领域的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段从而得到权利要求3的技术方案对本领域技术人员是显而易见的。所以，权利要求3的技术方案不具有突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（4）对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人于2019年8月30日提交的意见陈述，合议组经审查后认为：
首先，对比文件1公开了五种具体的强心苷类物质（蟾毒灵、华蟾酥毒基、羟基华蟾酥毒基、异羟基洋地黄毒苷元和地高辛）在抗藤壶方面的作用，虽然对比文件1没有公开权利要求1中所述的四种强心苷类型物质，但是，本领域公知的是：强心苷类物质由是一类甾体苷类化合物，由强心苷元和糖两部分构成，其中强心苷元由甾体母核和取代基构成（参见“天然药物化学”，董小萍等，第271-274页，中国医药科技出版社，2015年2月），并且天然产物提取物例如内酯、甾醇类等具有防污活性（参见“海水网箱健康养殖技术”，关长涛等，第89页倒数第1段，山东科学技术出版社，2008年11月），因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的公知常识，本领技术人员是有动机去尝试并确定其他类型的强心苷类物质是否同样具有防污性能，并进而得到该申请的技术方案的。其次，该申请与对比文件1的区别在于：糖和取代基不同；而由该申请的说明书并不能看出取代基和糖的不同对于强心苷类物质在海洋防污损性能具有显著的影响，即由该申请的说明书并不能看出权利要求1的四种强心苷类物质（奥多诺苷A、奥多诺苷H、铃兰毒苷和夹竹桃苷）相对于对比文件1公开的强心苷类物质（蟾毒灵等）在海洋防污方面具有意料不到的技术效果。综上所述，复审请求人的上述主张，合议组不予支持。
根据上述事实和理由，合议组依法作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月28日对该申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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