发明创造名称：二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法
外观设计名称：
决定号：194861
决定日：2019-11-11
委内编号：1F261269
优先权日：2013-10-08
申请（专利）号：201480055342.1
申请日：2014-10-08
复审请求人：明治制果药业株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵贞贞
合议组组长：刘桂明
参审员：付伟
国际分类号：C07D471/08，A61K31/43，A61K31/439，A61K31/545，A61P31/04，A61P43/00，C07B61/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480055342.1，发明名称为“二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为明治制果药业株式会社，申请日为2014年10月08日，优先权日为2013年10月08日，公开日为2016年05月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年06月05日发出驳回决定，以权利要求第1-34不具备创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为2016年04月07日提交的国际申请进入中国国家阶段的中文译文的说明书第1-69页、说明书附图、说明书摘要；2017年07月13日提交的权利要求第1-34项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物后，在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物后，交替加入式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，加入不良溶剂，进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，
[化学式80]
上述各式中，OBn表示苄氧基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R3表示C1-6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代；在此，R4为C1-6烷基、杂环基、R5(R6)N-或保护基；此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成杂环基；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环。
2. 一种下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示 的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，
上述各式中，R1、R3及OBn如权利要求1所述。
3. 一种下述式(VI)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(IV)表示的化合物在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物，
上述各式中，R3和OBn如权利要求1所述。
4. 一种下述式(VII-CR)表示的粗化合物的制备方法，其特征在于，下述式(VI)表示的化合物在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入酯系不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物，
上述各式中，R3如权利要求1所述。
5. 一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，交替加入下述式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，加入醇系不良溶剂， 进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，
上述各式中，R3如权利要求1所述。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，制备式(IV)、(VI)、(VII-CR)、(VII)中R3为选自下述基团的化合物，
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、
2-氨基乙基、
2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、
2-(甲基氨基)乙基、
2-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)乙基、
2-(异丙基氨基)乙基、
2-(二甲基氨基)乙基、
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
(2S)-2-(氨基)丙基、
(2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
(2R)-2-(氨基)丙基、
3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
3-(氨基)丙基、
(2S)-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲基、
(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基、
(2R)-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基
(2R)-吡咯烷-2-基甲基
(3R)-叔丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、
(3R)-哌啶-3-基甲基、
(3S)-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、
(3S)-吡咯烷-3-基、
1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、
氮杂环丁烷-3-基。
7. 一种下述式(VII-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物在碱存在下与2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯反应，形成下述式(IV-1)表示的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，与硫酸氢四丁基铵进行处理，形成下述式(VI-1)表示的化合物后，用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基(Boc)，接着，在反应液中滴加乙酸乙酯，由此使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物后，交替加入式(VII-1-CR)表示的粗化合物和冰冷的磷酸缓冲液形成pH4-5.5的溶液，根据需要用合成吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入异丙醇进行结晶化，形成下述式(VII-1)表示的化合物，
[化学式93]
上述各式中，R1及OBn如权利要求1所述。
8. 一种下述式(IV-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表 示的化合物在碱存在下与2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯反应，形成下述式(IV-1)表示的化合物，
上述各式中，R1及OBn如权利要求1所述。
9. 一种下述式(VI-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(IV-1)表示的化合物在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，与硫酸氢四丁基铵进行处理，形成下述式(VI-1)表示的化合物，
上述各式中，OBn如权利要求1所述。
10. 一种下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(VI-1)表示的化合物用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基(Boc)，接着，在反应液中滴加乙酸乙酯，由此使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物，
11. 一种下述式(VII-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，交替加入下述式 (VII-1-CR)表示的粗化合物和冰冷的磷酸缓冲液，形成pH4-5.5的溶液，根据需要用合成吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入异丙醇进行结晶化，形成下述式(VII-1)表示的化合物，
12. 一种式(VII-1)表示的化合物的I型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图中，在晶面间距(d)7.34、5.66、5.53、5.30、5.02、4.66、4.37、4.28、4.06、3.68、3.62、3.47、3.36、3.30、3.16、3.11、3.03、2.99及具有特征峰，
[化学式102]
13. 根据权利要求1-11中任意一项所述的制备方法，其中，制备权利要求12所述的上述式的I型结晶。
14. 一种权利要求12所述的I型结晶的制备方法，其特征在于，将式(VII-1)表示的化合物的溶液调温至20-25℃，接种I型结晶，搅拌后进一步加入异丙醇。
15. 一种权利要求12所述的I型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
16. 一种权利要求12所述的I型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢洛扎、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南和氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素、和根据需要的医学上容许的载体而成的医 药组合物。
17. 一种式(VII-1)表示的化合物的II型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图中，在晶面间距(d)9.46、5.62、5.23、5.10、5.00、4.91、4.67、4.45、4.29、3.96、3.78、3.71、3.52、3.24、3.18、3.10、3.02、2.88、2.81、2.77、2.67、2.50及具有特征峰，
[化学式103]
18. 根据权利要求1-11中任意一项所述的制备方法，其中，制备权利要求17所述的II型结晶。
19. 一种权利要求17所述的II型结晶的制备方法，其特征在于，将式(VII-1)表示的化合物的溶液调温至10-15℃，加入异丙醇进行搅拌。
20. 一种权利要求17所述的II型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
21. 一种权利要求17所述的II型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢洛扎、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南和氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素、和根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
22. 一种式(VII-1)表示的化合物的III型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图中，在晶面间距(d)8.32、6.10、5.98、5.51、5.16、5.07、4.85、4.70、4.61、4.35、4.20、4.06、4.00、3.95、3.77、3.73、3.65、3.42、3.39、3.36、3.26、3.23、3.13、3.09、2.99、2.81及具有特征峰，
[化学式104]
23. 根据权利要求1-11中任意一项所述的制备方法，其中，制备权利要求22所述的III型结晶。
24. 一种权利要求22所述的III型结晶的制备方法，其特征在于，将式(VII-1)表示的化合物的溶液调温至20-25℃，接种III型结晶，加入异丙醇进行搅拌。
25. 一种权利要求22所述的III型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
26. 一种权利要求22所述的III型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢洛扎、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南和氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素、和根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
27. 一种式(VII-1)表示的化合物的IV型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图中，在晶面间距(d)7.88、6.41、5.20、4.67、4.50、4.02、3.81、3.75、3.70、3.62、3.38、3.23、3.20及具有特征峰，
[化学式105]
28. 根据权利要求1-11中任意一项所述的制备方法，其中，制备权利要求27所述的IV型结晶。
29. 一种权利要求27所述的IV型结晶，其特征在于，将式(VII-1)表示的化合物的溶液调温至20-25℃，加入甲醇进行搅拌。
30. 一种权利要求27所述的IV型结晶的制备方法，其特征在于，将权利要求12、17或22所述的I、II或III型结晶在甲醇、乙醇或异丙醇中搅拌。
31. 一种权利要求27所述的IV型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
32. 一种权利要求27所述的IV型结晶的应用，其特征在于，用于制备含有选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢洛扎、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南和氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素、和根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
33. 一种权利要求12、17、22或27所述的I、II、III或IV型结晶的混合物的应用，其特征在于，用于制备含有根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。
34. 一种权利要求12、17、22或27所述的I、II、III或IV型结晶的混合物的应用，其特征在于，用于制备含有选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢洛扎、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南和氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素、和根据需要的医学上容许的载体而成的医药组合物。”
驳回决定认为：1. 权利要求1与对比文件1（US2013225554A1，公开日2013年08月29日）相比，区别在于：权利要求1产物、原料和中间体R3位置还可以为叔丁氧羰基氨乙基以外的其他多种基团；权利要求1原料式（III）化合物R1取代基为多种不同取代基，对比文件1原料化合物1相应位置为氢；权利要求1硫酸化条件与对比文件1不同，权利要求1还包含硫酸氢四丁基铵处理得到式(VI)化合物步骤；权利要求1包含加入不良溶剂沉淀出粗产物和粗产物重结晶步骤，对比文件1没有公开上述步骤。由此可见，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种替代的二氮杂二环辛烷衍生物制备方法。由于R3为制备过程中不参与反应的基团，因此本领域技术人员为了获得结构相近衍生物，有动机将R3替换为多种结构不同的取代基。R1为反应中的离去基团，本领域技术人员为了使反应顺利进行，有动机将对比文件1中的氢替换为其他多种不同结构的离去基团，如权利要求1限定的基团。对于硫酸化条件和硫酸氢四丁基铵处理的不同，对比文件2（WO2012172368A1，公开日2012年12月20日）给出了使用三氧化硫-三甲基胺络合物在异丙醇水溶液和三乙胺存在下进行硫酸化反应，以及使用乙酸四丁基铵处理的技术启示，还公开了使用硫酸氢四丁基铵成盐。加入不良溶剂进行沉淀和对粗产物进行重结晶处理是本领域技术分离和提冲过程中常用技术手段，本领域技术人员为了获得纯度高的产物有动机采用上述分离和重结晶方法对反应产物进行处理。权利要求1相对于对比文件1和对比文件2的结合不具备创造性。类似的，权利要求2-11不具备创造性。2.权利要求12、17、22、27请求保护一种式(VII-1)所示化合物的I型、II型、III型、IV型结晶，并使用X射线衍射峰进行限定。对比文件1公开了化合物9，即本申请（VII-1)所示化合物，然而其没有公开上述化合物的具体晶型结构。在药物化学领域，将一种药物化合物制备成其特定的晶型结构，以改善其药物活性是本领域的常规技术手段，因此，本领域技术人员有动机将对比文件1公开的化合物9制备权利要求12、17、22、27所限定的晶型化合物。由此可见，权利要求12、17、22、27不具备创造性。类似的，相关的其他权利要求不具备创造性。3.关于申请人的意见，审查员认为：a.本申请说明书第600-621段实施例1记载，在IV-1化合物制备过程中，虽然R1为氢时，产率较低，但是R1为氢时的制备例为千克级别，而R1为其他离去基团时的制备例为毫克或克级别；对于不同级别的反应，产率不具备可比性；因此，本申请记载的实施例无法证明R1的替换提高了制备反应收率；申请人虽然在答复意见中指出，在先申请CN105555787A记载了克级别的实施例1化合物的收率与本申请千克级别的收率相当，但是两者的制备条件，如搅拌时间、加热时间等均存在不同，因而上述证据仍然不能证明本申请实施例1a-1e之间的可比性。b.申请人认为本申请采用“采用三氧化硫-三甲基胺络合物，在进行氢化脱苄基时也进行硫酸化反应”解决了-CO-NH-OR3基团的存在会导致脱苄基化合物V容易降解的技术问题，然而对比文件2已经公开了上述反应体系，其虽然没有-CO-NH-OR3基团，但是-CO-NH-OR3基团是不参与反应的基团，本领域技术人员为了脱去化合物IV的苄基，有动机借鉴对比文件2公开的制备方法，得到本申请的制备步骤，并预期能够解决相同的技术问题。c.本申请原料式（III）表示的化合物与对比文件1公开的1原料化合物1区别仅在于权利要求1原料式（III）化合物R1取代基为多种不同取代基，而对比文件1原料化合物1相应位置为氢； R1为反应中的离去基团，本领域技术人员为了使反应顺利进行，有动机将对比文件1中的氢替换为其他多种不同结构的离去基团，并预期以替换后的化合物作为原料，同样能够制备得到目标产物。D.本申请式（VII-1）表示的化合物的晶型虽然提高了稳定性，但是在药物化学领域，将一种已知药物化合物制备成其特定的晶型结构，以改善其药物稳定性是本领域的常规技术手段；此外，本申请也没有记载上述晶型稳定性的提高能够带来何种产业应用上述技术效果，因此上述晶型并没有解决产业应用上的技术问题，不具备创造性。
申请人明治制果药业株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共9页，34项），相对于驳回决定涉及的权利要求1，补入不良溶剂种类“醇系”、“酯系”。复审请求人认为：同意驳回决定中对区别特征的认定。对于区别1，三氧化硫-三甲基胺络合物脱苄基时硫酸化，可以缩减步骤，直接得到VI避免分离损失，避免脱苄基产物V降解。提供式V的稳定性试验及数据。对于区别2，认为原料不同（R1），本申请的原料式III带来更高收率和纯度。用量级别的差异并不会对收率造成太大的影响，级别越高收率会稍微高一点。本申请实施例1a，R1为H，收率低可能是位阻降低混合酸酐激活羧基的活性，异丁酯形成副产物。实施例1b-1e，R1不为H，稳定不易降解，选择性高，释放的羟亚胺高溶解，易除去，基本不含副产物和杂质，TLC板没有杂质点。对比文件1中式 V、VI和螯合剂反应，中间体不稳定，难分离。本申请式III为授权的新化合物，具有新颖性和创造性，因此采用式III的制备方法也应有创造性。对于区别3，采用SO3-三甲基胺和硫酸氢四丁基胺要比其他的SO3源和四丁基离子源更有效。不引起R3侧链的硫酸盐化。对于区别4，本申请得到稳定性良好的晶体，因此对应的纯化方法不属于常规手段，如超出pH 4-5.5无法结晶。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物后，在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入酯系不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物后，交替加入式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，加入醇系不良溶剂，进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，
[化学式80]
上述各式中，OBn表示苄氧基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R3表示C1-6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代；在此，R4为C1-6烷基、杂环基、R5(R6)N-或保护基；此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成杂环基；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月28日日向复审请求人发出复审通知书，指出：1. 权利要求1与对比文件1相比，区别在于：a.式III的羧基活化基团R1不同；b. 脱苄基保护的产物是否分离出来再进行硫酸化不同；c.硫酸化试剂及是否包括成盐的步骤不同；d.纯化方法不同。本申请实施例中的各步骤的产率与对比文件1基本相当。并且权利要求1中仅限定了试剂的种类，不包括任何反应操作的细节，不能认为权利要求1保护范围内均能够实现上述实施例的产率水平。因此权利要求1实际解决的技术问题仅是在现有收率的水平上如何制备式VII所述二氮杂二环辛烷衍生物。本申请中使用的羧基活化基2,5-二氧代吡咯烷-1-基等，均是活化羧酸成活泼酯常用的活化基种类。是否将中间产物分离出来再进行后续反应，还是不分离直接连续反应均是生产中常见的处理方式。对比文件2的实施例4a、4b中涉及类似的二氮杂二环辛烷同样侧链位置的脱苄基保护与硫酸化过程，同样采用了硫酸化试剂三氧化硫-三甲基胺络合物，并通过硫酸氢四丁基铵处理得到对应四丁基铵盐形式。基于本申请式VII结构中既有基团-OSO3H，又有-NH2部分的特点，本领域技术人员有能力依据本领域的普通技术知识，选择合适的pH范围和合适的试剂结晶式VII产品。因此权利要求1不具备创造性。依据同样的理由，权利要求2-11不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2.权利要求12、17、22、27分别请求保护具体化合物式(VII-1)的四种晶体I型、II型、III型、IV型。对比文件1实施例9公开了化合物9，即本申请式（VII-1)，对比文件1并未明确指明产物是否为晶体形式。本申请说明书中并未直接比较本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1存在形式有哪些优势。I-IV型晶体相对于无定型的吸湿性或稳定性不能证明本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1也存在同样的优势。因此这些权利要求实际解决的技术问题是提供式VII-1的晶体形式。在药物化学领域，本领域技术人员会常规性研究并筛选活性化合物的优势晶型或其无定型，以获得更适合成药的性能。因此权利要求12、17、22、27不具备专利法第22条第3款规定的创造性。在此基础上，权利要求13-14、18-19、23-24、28-30和制药用途权利要求15-16、20-21、25-26、31-34也不具备创造性。2.针对复审请求人的意见，合议组认为：a.步骤中脱苄基保护和硫酸化无论是通过一步还是连续反应，本质上均是先得到了脱掉苄基的中间体式V，因此本申请和对比文件1在这一步的区别仅在于是否将式V分离出来。将中间产物分离出来再进行后续反应，还是不分离直接连续反应均是生产中常见的处理方式，综合考虑副反应的比例、中间体的稳定性、分离的难度，分离损失大小等因素来选择最适宜的方式。且本申请不分离式V的步骤，对应的实施例3b-3c的产率分别为91%、85%；对比文件1中将脱苄基保护的中间体粗分离之后再进行硫酸化处理的两步产率可达100%×92%，可见无论是否分离式V，对产率没有明显影响。b.实施例1a与实施例1b-1e的产率对比不能代表本申请相对于对比文件1的产率提高。因为说明书中实施例1a相当于羧基被氯甲酸酯活化成酸酐，再引入侧链，产率76%。对比文件1和本申请请求保护的技术方案中，羧基均被活化成活泼酯，仅是活化基团不同，均为羧基活化成活泼酯的常见基团。对比文件1中活化基团为苯并三唑，活化和引入侧链两步产率89%与本申请引入侧链的一步产率（83%-98%）相当。可见本申请活化羧基的类型相同（活化为活泼酯形式），且常规活化基团的选择没有相对于对比文件1提高产率。本申请的创造性需要依据请求保护的技术方案、申请文件的记载和现有技术水平来判断。c.本申请的硫酸化试剂是本领域的常见硫酸化试剂，对比文件1的硫酸化试剂也未引起R3侧链的硫酸盐化，也没有证据表明本申请硫酸化试剂的选择相对于对比文件1有任何技术优势。d.没有证据表明本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1存在形式有哪些优势。说明书中I-IV型晶体相对于无定型的吸湿性或稳定性不能证明本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1也存在同样的优势。在药物化学领域，本领域技术人员会常规性研究并筛选活性化合物的优势晶型或其无定型，以获得更适合给药的性能。
复审请求人于2019年09月12日提交了意见陈述书，但未修改申请文件，提交了一份参考材料1（共24页）。复审请求人认为：1）不能将本申请的实施例1b至1e的产率与来自对比文件1的化合物1的化合物42的产率进行比较。因为对比文件1中的化合物1不能应用该式（III）化合物作为起始原料。对比文件1的化合物1对应于式（III）化合物，其中R1 = OH。
2）本申请的特定活性酯的优点：对比文件1的化合物1与HOBT反应形成的该活性酯对应于本申请的式（III）化合物，所述活性酯是不稳定的并且不能分离。本申请作为原料的式（III）化合物可以分离、储存和处理；对比文件1中，由于HOBT不能通过后处理（如在反应完成后用水洗涤）除去，硅胶柱纯化是必需的。硅胶柱不适合商业生产；EDC-HOBT法的酰胺化需要使用具有高环境负荷的卤素类溶剂以溶解EDC，卤素类溶剂在下一步骤中通过催化氢解对脱苄基步骤产生不利影响，难以商业化采用；本申请释放的R1-OH是水溶性的，因此在反应后通过用水洗涤能够容易地除去，并且提供的式（IV）的化合物具有高纯度。作为反应溶剂，本申请可以采用不影响下一步骤的酯类溶剂如乙酸乙酯，因此可以简化制备方法。
3）WO2013/180197的实施例59：84％×100％（定量）×91％×57％= 43.57％，关于对比文件1的实施例9，化合物9以第[0566]段中化合物44的产率30％提供。因此，对比文件1的实施例9：89％×100％（定量）×92％×30％= 24.56％。本申请式（VII）化合物能够由式（III）化合物在实施例1e，2,3和4a中以73.3％的产率制备。与WO2013/180197的43.57％和对比文件1的24.56％的产率相比，这是一个了不起的效果。
4）对比文件1公开了实施例9中的化合物9，对应于本申请说明书中段落[0221]中表9中提供的无定形形式。在对比文件1的实施例9中提供的化合物9，通过HPLC分馏粗产物，其中用于分离的展开溶剂是含水体系，因此可以将提供的化合物9冻干成无定形物。上述问题的基础是化合物9是水溶性物质，因为用于获得对比文件1的段落[0567]中提供的NMR数据的溶剂是D2O。WO2013 / 180197的实施例59中公开了与对比文件1的化合物9相同的化合物，该实施例59步骤3的柱色谱法纯化后通过冷冻干燥提供的化合物是无定形的。因此，对比文件1的化合物9对应于本申请说明书中表9中提供的无定形物质。
5）表9的无定形形式在开始时具有99.4％的含量，并且根据对比文件1的段落[0568]，对比文件1的化合物9具有90.18％的含量。因此，可以预期对比文件1的化合物9在3个月后的含量低于表9的无定形形式的3个月后的87.5％的含量。因此所有本申请的I-IV型晶体都非常稳定。与结晶化合物相比，式（VII-1）化合物是如此不稳定以至于需要在更严格的条件下储存，并且在更短期内应用，并且进一步地，在制造管理，分配条件和医疗设施的商店中均会受到影响。另一方面，晶体可以容易地生产放大，并且作为稳定的晶形可以配制成药物。这种药物的制造可以很容易地管理，在温和的条件下储存并长期使用。因此，包含晶体的药物可以容易地在分配过程和医疗机构中处理和储存。
6）本领域的技术人员公知的是，在晶体化学领域中，晶体多晶现象是难以预测的，并且，既没有标准方法也没有用于获得所需多晶型类型的常规技术。一开始，本领域技术人员不知道式（VII）化合物是否可能具有多态性类型，因此没有动机进行伴随试验和错误的检索。参考材料1中提到“目前没有一种通用的方法可用于预测或解释复杂的多态或伪多态系统的性质”、“预测化合物的溶剂化物或水合物的形成以及结合到化合物的晶格中的水或溶剂的分子数是复杂而困难的。每种固体化合物对溶剂化物或水合物的可能形成都有独特的响应，因此不能对一系列相关化合物进行概括”、“结晶多晶型具有相同的化学组成但具有不同的内部晶体结构，因此具有不同的物理化学性质”。在本申请的技术方案公开以前，即使考虑到被引的参考文献1的任何描述，本领域技术人员也不能预期本申请的技术方案具有这种突出特征。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了修改的权利要求书（共9页，34项），经审查，复审请求人所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本次复审决定针对的文本是2016年04月07日提交的说明书第1-58页、说明书附图、说明书摘要，2018年09月20日提交的权利要求第1-34项。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，要求保护的技术方案不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法（将权利要求1中的每一步编号为1-4，且将各步所涉及的结构式附后），其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，其中R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R3表示C1-6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以连续地取代；在此，R4为C1-6烷基、杂环基、R5(R6)N-或保护基；此外，R5和R6各自独立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成杂环基；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环，
在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物，
在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入酯系不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物，
交替加入式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，加入醇系不良溶剂，进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，。
对比文件1（US2013225554A1，公开日2013年08月29日）中的实施例9公开了化合物9（即本申请式VII-1）的制备方法，具体公开了以下技术内容：
化合物1（即本申请中的式1）中序贯加入化合物41（即本申请R3ONH2的下位概念，）、1-羟基苯并三唑（对应于本申请羧基活化基R1）、1-乙基-( 3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐( EDC )和DMAP于室温下搅拌过夜，得到白色泡沫化合物42（即本申请式IV-1），产率89％。即对比文件1公开了先将化合物1的羧基经苯并三唑活化形成活泼酯，再引入BOC保护的侧链，两步总产率89%。本申请步骤对应于活化后引入BOC保护的侧链的后一步。
将化合物42和Pd/C于甲醇、室温、1atm下氢化。混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，定量收率得到浅黄色泡沫化合物43(即本申请V-1)。对应于本申请步骤中连续反应方式中的氢化脱苄基步骤。
向化合物43于吡啶中的混合物中加入三氧化硫吡啶复合物，室温搅拌23h并浓缩得到白色固体44(即本申请式VI-1的游离形式) ，产率92％。对应于本申请步骤中连续反应方式中的硫酸化处理步骤。可见对比文件1中将脱苄基保护的中间体粗分离之后再进行硫酸化处理，两步产率可达100%×92%，侧链也未被硫酸化。
于0℃下，向化合物44于DCM中的混合物中加入三氟乙酸。将混合物于0℃搅拌1h、浓缩并用乙醚洗涤。白色固体经离心收集。粗产物经制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物9(即本申请式VII-1) (44mg，计算脱保护反应及纯化的产率为31%)。对比文件1并未明确指明产物是否为晶体形式，由“制备型HPLC”的纯化手段和“白色固体”的状态描述也不能推断其存在状态。对应于本申请步骤和。
可见对比文件1公开了由化合物1，经苯并三唑活化其羧基，连接BOC保护的侧链，连续脱苄基保护并硫酸化，脱去BOC保护，最后纯化制备式VII-1的过程。
权利要求1与对比文件1公开的制备方法相比，制备的终产物相同，区别在于：1.式III的羧基活化基团R1不同，本申请为2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，对比文件1中为苯并三唑；2. 脱苄基保护的产物是否分离出来再进行硫酸化不同，本申请步骤无论采用同时或连续反应的方式，不分离脱苄基保护的产物直接继续进行硫酸化反应，对比文件1中脱苄基保护的产物分离出来之后，再硫酸化；3.硫酸化试剂及是否包括成盐的步骤不同，本申请硫酸化试剂为三氧化硫-三甲基胺络合物，还通过硫酸氢四丁基铵处理得到四丁基铵盐形式的式(VI)，对比文件1硫酸化试剂为三氧化硫-吡啶复合物，未加入硫酸氢四丁基铵，得到的是式(VI)的游离形式；4.纯化方法不同，本申请通过加入酯系不良溶剂沉淀出粗产物，调pH和醇系溶剂重结晶纯化式VII-1，对比文件1通过制备型HPLC纯化。
依据说明书第22-23段的记载，式(VII)特别是式(VII-1)制备上的困难包括避免式(V)硫酸化中侧链R3ONHC(＝O)-基也被硫酸化；式(V) 浓缩反应溶剂中稳定性低，分离损耗；式(IV)收率不满意等。因此本申请想要解决的技术问题是不影响式(VII)结晶化的高纯度的制备方法。依据说明书第150-156段的记载，本申请采用了选择活化基团R1活化羧基，式IV一步或连续生成式VI，避免V的制备与分离，且采用三氧化硫-三甲基胺络合物硫酸化，粗品式(VII-1)通过调整pH和醇系溶剂结晶的关键技术手段。说明书中实施例1b-1e涉及制备式IV-1的步骤，起始原料为羧基已经分别被2,5-二氧代吡咯烷-1-基、3,5-二氧代-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基活化的式III，产率83%-98%（对应的对比文件1中苯并三唑活化羧基再引入BOC保护的侧链的两步总产率89%）。实施例3b、3c分别涉及一步或连续反应制备式VI-1的步骤，产率分别为91%、85%（对应对比文件1中将脱苄基保护的中间体粗分离之后再进行硫酸化处理的两步产率可达100%×92%）。实施例4a-4b涉及制备式VII-1-CR的步骤，产率98%-99%；实施例5-8涉及式VII-1的步骤结晶过程，以实施例5a为例，产率为4.7%（计算式为1.68g/36g，本申请步骤对应于对比文件1中脱BOC保护并制备型HPLC纯化的过程，对比文件1中脱保护反应及纯化的产率为31%）。可见本申请上述实施例中的各反应步骤的产率与对比文件1基本相当，结晶纯化步骤产率大大低于对比文件1。且权利要求1中仅限定了试剂的种类，不包括任何反应操作的细节，不能认为权利要求1保护范围内均能够实现上述实施例的产率水平。因此权利要求1实际解决的技术问题仅是在现有收率的水平上如何制备式VII所述二氮杂二环辛烷衍生物。
虽然本申请的方法与对比文件1存在一些不同，但这些区别均是有机领域常见的方式，且采用了上述诸多技术特征的技术方案，整体上与对比文件1的产率基本相当，甚至更低。如对比文件1中用于活化羧基的苯并三唑与本申请中使用的羧基活化基2,5-二氧代吡咯烷-1-基等，均是活化羧酸成活泼酯常用的活化基种类。是否将中间产物分离出来再进行后续反应，还是不分离直接连续反应均是生产中常见的处理方式，通常综合考虑副反应的比例、中间体的收率、稳定性、分离的难度，分离损失大小、中间体与后续反应条件是否适应等因素来选择最适宜的方式。本申请硫酸化试剂三氧化硫-三甲基胺络合物与对比文件1中的硫酸化试剂三氧化硫-吡啶均为常用硫酸化试剂，如对比文件2（WO2012172368A1，公开日2012年12月20日）的实施例4a、4b中涉及类似的二氮杂二环辛烷同样侧链位置的脱苄基保护与硫酸化过程，同样采用了硫酸化试剂三氧化硫-三甲基胺络合物，并通过硫酸氢四丁基铵处理得到对应四丁基铵盐形式。基于本申请式VII结构中既有基团-OSO3H，又有-NH2部分的特点，本领域技术人员有能力依据本领域的普通技术知识，选择合适的pH范围和合适的试剂结晶式VII产品。因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-5分别请求保护式(IV)、(VI)、(VII-CR)、(VII)所示化合物的制备方法，即分别请求保护权利要求1中的步骤-；权利要求6进一步限定了R3取代基的种类，对比文件1公开了其中的2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；权利要求7请求保护具体化合物式VII-1；权利要求8-11分别请求保护具体化合物式(IV-1)、(VI-1)、(VII-CR-1)、(VII-1)的制备方法，依据同样的理由，权利要求2-11不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12、17、22、27分别请求保护具体化合物式(VII-1)的四种晶体I型、II型、III型、IV型。对比文件1实施例9公开了化合物9，即本申请式（VII-1)，对比文件1并未明确指明产物是否为晶体形式，由“制备型HPLC”的纯化手段和“白色固体”的状态描述也不能推断其存在状态。因为产品的存在状态与获得产品的最后一步处理方法直接相关，对比文件1中从制备型HPLC纯化到得到白色固体，本申请省略掉了具体的操作，可能是冻干、旋干、快速旋干，也可能是萃取或结晶，不同的操作直接影响产物是无定型、晶体或混晶，在省略了具体操作步骤的基础上，不能确定对比文件1获得的产品是无定型还是晶形，也不能由补充了后处理信息的其他文献来佐证产品形态。
本申请说明书中并未直接比较本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1存在形式有哪些优势。虽然本申请实施例9a，表1、9对比了式VII-1的I-IV型晶体在40℃/75％RH、气密容器中与无定型相比，吸湿性更小、含量更稳定；实施例9b表10-12还提供了III型晶体在内袋单层低密度聚乙烯袋，尼龙制捆扎带，外袋单层铝箔袋，热封下，在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃的稳定性。但I-IV型晶体相对于无定型的吸湿性或稳定性不能证明本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1也存在同样的优势。因此这些权利要求实际解决的技术问题是提供式VII-1的晶体形式。在药物化学领域，本领域技术人员会常规性研究并筛选活性化合物的优势晶型或其无定型，以获得更适合成药的性能。因此权利要求12、17、22、27不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13-14、18-19、23-24、28-30涉及权利要求12、17、22、27所述的I型、II型、III型、IV型结晶的制备方法。上述权利要求中的结晶方法，如接种晶种、搅拌析晶、加入不良溶剂析晶是晶体领域用于结晶的常规方法，本领域技术人员按照结晶的技术知识，有能力选择合适的条件，如pH范围和结晶溶剂等。在权利要求12、17、22、27的晶型不具备创造性的基础上，权利要求13-14、18-19、23-24、28-30也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15-16、20-21、25-26、31-34请求保护权利要求12、17、22、27所述的I型、II型、III型、IV型结晶的制药用途，对比文件1公开了化合物9所述的二氮杂双环化合物单独或与β-内酰胺抗生素和/或其他非β-内酰胺抗生素组合，可用于治疗人类或动物哺乳动物细菌感染（参见对比文件1说明书第9段）。因此权利要求15-16、20-21、25-26、31-34不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述。
合议组认为：1）仅因使用了稳定的活化酯为原料不能使本申请的方法具备创造性。因为首先，通常将“羧基”活化再与“氨基”反应，因此综合考虑成本、产率、操作的便宜程度等因素，选择以“羧基”为原料或“活化酯”为原料都是合理可行的，并非一定要选择活化酯为原料，因此活化酯是否稳定存在也并未提供产业上的任何优势；其次，步骤产率上相对对比文件1没有优势。2）对比文件1中对应于本申请的式（III）化合物的是与HOBT反应形成的活性酯，而非化合物1。本申请使用的HOSU及其衍生物活性酯与对比文件1中的HOBT活化酯本质上是一致的，均是活化羧基使其更容易与氨基反应，且均是最常使用的羧基活化酯。从效果看，产率相当，操作类似。复审请求人声称的EDC-HOBT方法带来的废水后处理困难和环保压力既在对比文件1中均无体现，如对比文件1中每一反应后经简单的处理，如浓缩、过滤等直接进行下一步反应，最终产品经制备型HPLC纯化，获得了理想的产率和纯度；也没有有利证据证实，如并非HOBT、HOSU副产物在水相就比在有机溶剂中更容易处理，二氯甲烷是生产上常用的溶剂，没有其可能对下一步氢化产生影响的证据。3）复审请求人计算本申请产率时未考虑结晶化的步骤，因此并不能真实反映本申请完整技术方案的收率。本申请实施例5a结晶化产率仅4.7%，因此从产率上看，本申请相对对比文件1没有优势。4）对比文件1中产品不能确定是无定型。对比文件1省略掉了从制备型HPLC纯化到得到白色固体具体的操作，不同的操作直接影响产物是无定型、晶体或混晶，因此不能确定对比文件1获得的产品是无定型还是晶形，均有可能。WO2013 / 180197的实施例59经冷冻干燥得到了无定形，处理过程是明确的，与省略了具体操作的对比文件1没有可比性。不能由补充了后处理信息的WO2013 / 180197来佐证对比文件1产品形态，因其后处理过程不清楚是否一样。5）由于不能确定对比文件1中的式VII-1是无定型，因此本申请请求保护的晶体比无定型的稳定性好不能代表本申请的晶体比对比文件1中的式VII-1稳定性好。6）晶体获得的不可预期性与晶体创造性的判断没有必然联系。不能证明本申请的I-IV型晶体相比对比文件1中的式VII-1存在任何优势。因此这些权利要求实际解决的技术问题是提供式VII-1的晶体形式。在药物化学领域，本领域技术人员会常规性研究并筛选活性化合物的优势晶型或其无定型，以获得更适合成药的性能。因此晶体及相关权利要求不具备创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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