发明创造名称：具有较高碳水化合物抗原密度的疫苗及新颖皂素佐剂
外观设计名称：
决定号：194690
决定日：2019-11-07
委内编号：1F258058
优先权日：2013-01-04
申请（专利）号：201480003725.4
申请日：2014-01-06
复审请求人：台湾浩鼎生技股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王少华
合议组组长：刘桂明
参审员：付伟
国际分类号：C07H15/00，C07K16/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而且现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的要求。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480003725.4，名称为“具有较高碳水化合物抗原密度的疫苗及新颖皂素佐剂”的发明专利申请。申请人为台湾浩鼎生技股份有限公司。本申请的申请日为2014年01月06日，优先权日为2013年01月04日，公开日为2015年02月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年05月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：对比文件5（“Development of a new vaccine formulation that enhances the immunogenicity of tumor-associated antigen CaMBr1”，Maria Elisa Perico等，Cancer Immunol Immunother，第49卷，第296-304页，2000年08月31日）中公开了CaMBr1（Globo H）的最小决定抗原结构的免疫原性，其抗原决定部位包括四糖（Fuc(α1-2)Gal(β1-3)GalNAc(β1-3)Galα-O-spacer），该四糖即CaMBr1（Globo H）肿瘤相关的糖抗原的免疫原性片段。对比文件5中公开了载体蛋白结合物，包括了该四糖的抗原决定部位，以及CRM197载体蛋白（属于一种白喉毒素），可以对包含CaMBr1的细胞具有细胞毒作用，作为一种癌症疫苗。对比文件5还公开了该四糖与蛋白的比例，可为11:1，落入5:1-39:1范围内。权利要求1不符合专利法第22条第2款规定的新颖性。对比文件3（CN102215862A，公开日2011年10月12日）公开了一种含新颖糖脂质佐剂的癌症疫苗，对比文件3同样公开了一种癌症疫苗，其包含a一聚糖，由Globo H或其免疫原性片段构成，其中该聚糖经由一连接子与载体蛋白复合，以及一佐剂，包含可结合树状细胞上的CD1d分子的糖脂质，其中该免疫原性组合物可诱发一免疫反应，该反应可诱发相较于IgM同工型抗体的较高相对含量IgG同工型抗体；以及b一医药可接受的赋形剂。其中该载体蛋白是白喉毒素交叉反应性材料197(DT-CRM197)，且该佐剂是α-GalCer的合成类似物。对比文件3还限定了该α-GalCer佐剂是C34（即本申请权利要求10中化合物）。此外，对比文件3还公开了相应的globo H与载体蛋白复合的过程，得到相应的复合物,其中载体蛋白为白喉毒素DT CRM197时，n为2～4。二者区别在于：所述糖抗原与白喉毒素的比例不同。权利要求1实际解决的技术问题是提高疫苗的效价。根据本领域的普通技术知识，当糖抗原（碳水化合物）数量和密度较高时，免疫反应会较强，由此，本领域技术人员容易想到调整糖抗原与载体蛋白的比例，通过变换连接基团等方式，增加其比例，提高糖抗原的密度和数量，从而获得权利要求1中技术方案。此外，SSEA-3，SSEA-4同样属于肿瘤相关的糖抗原，且对比文件3权利要求11还公开了由globo H免疫原性组合物免疫反应产生的抗体也可中和SSEA-3和SSEA-4，由此，本领域技术人员容易想到同样使用SSEA-3和SSEA-4作为糖抗原制备相应的癌症疫苗。因此权利要求1不具有创造性。权利要求2-4同样不具有创造性。对比文件4（“中药作为疫苗佐剂的研究概况”，罗燕等，中国兽医杂志，第45卷第8期，第61-63页，2009年12月31日）中研究了中药作为疫苗佐剂的情况：多种中药成分可以作为疫苗的佐剂使用，如中药多糖、皂苷、蜂胶等等；如人参皂苷Rb1，其与抗原混合物免疫动物后，未见任何不良反应，Rb1组豚鼠血清抗体滴度比对照组滴度增加快，幅度显著提高……，是一种有效的免疫佐剂。因此，本领域技术人员为了提高疫苗效价，容易想到使用皂素类化合物作为佐剂制备相应的癌症疫苗，因此权利要求5-8不具有创造性。权利要求9-12相对于权利要求3不具有创造性。
驳回决定所依据的文本为2015年06月26日提交的说明书第1-8、10-29页、说明书附图图1-图7、说明书摘要；2016年01月21日提交的说明书第9页；2018年01月10日提交的权利要求第1-12项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种癌症疫苗，其特征在于，包含
(a)肿瘤相关的碳水化合物抗原或其免疫原性片段，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原是选自Globo H、SSEA-3或SSEA-4；及
(b)白喉毒素，
其中，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率在5:1至39:1范围内。
2. 如权利要求1所述的疫苗，其特征在于，所述碳水化合物抗原与所述DT的比率在8:1至24:1范围内。
3. 如权利要求1所述的癌症疫苗，其特征在于，所述白喉毒素为白喉毒素交叉反应性物质或白喉类毒素。
4. 如权利要求3所述的癌症疫苗，其特征在于，所述白喉毒素交叉反应性物质是选自CRM 30、CRM 45、CRM 176、CRM 197或CRM 228。
5. 如权利要求1所述的癌症疫苗，其特征在于，进一步包含皂素佐剂。
6. 如权利要求5所述的癌症疫苗，其特征在于，所述皂素佐剂为一种经分离的式(I)化合物，
或其医药学上可接受的盐，式(I)中，
R1选自β-D-芹菜糖或β-D-木糖；及
R2及R3选自H、烷基或
7. 如权利要求1所述的癌症疫苗，其特征在于，进一步包含α-半乳糖基-神经酰胺佐剂。
8. 如权利要求7所述的癌症疫苗，其特征在于，所述α-半乳糖基-神经酰胺佐剂具有以下结构：
9. 一种医药组合物，其特征在于，包含
(a)肿瘤相关的碳水化合物抗原或其免疫原性片段，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原是选自Globo H、SSEA-3或SSEA-4；及
(b)白喉毒素，
(c)OPT-821皂素佐剂，其包含一种经分离的式(I)化合物，
或其医药学上可接受的盐，式(I)中，
R1选自β-D-芹菜糖或β-D-木糖；及
R2及R3选自H、烷基或 及
(d)医药学上可接受的载剂,
其中，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率在5:1至39:1范围内。
10. 权利要求1所述的癌症疫苗在制备用于抑制癌细胞的药物中的用途。
11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述癌症为表现Globo H的癌症。
12. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述表现Globo H的癌症为乳癌、肺癌、肝癌、口腔癌、胃癌、结肠癌、鼻咽癌、皮肤癌、肾癌、脑瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或胰脏癌。”。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共4页12项），删除了权利要求1和9中的“或其免疫原性片段”。复审请求人认为：1）对比文件3在中性条件下制备的疫苗，Globo H和载体蛋白掺入效率5-10%之间，Globo H与DT比例是2-4:1；本申请在碱性pH下制备的疫苗，Globo H与载体掺入效率提高，比例增至8-24:1。根据对比文件3的方法无法获得本申请中比例为5-39:1的疫苗。引用附件一说明目前仍然难以获得及制备Globo H。2）对比文件5抗原使用4糖结构能够达到抗原:DT=4:1，但本申请使用6糖结构，二者结构不同，缀合反应性不同。此外，对比文件5结论提出“KLH缀合的四糖比CRM197缀合的四糖引发更高的抗体滴度，较高剂量的CRM197缀合的四糖会引起致耐受性效应”，由此，本领域技术人员将使用KLH而非DT作为载体蛋白。本申请实施例和图4显示，globo H/KLH比Globo H/DT(3:1)诱发更高的效价，而globo H/DT(8:1)和(16:1)与GH-KLH相当，具有预料不到的效果。3）本申请发现，不管载体蛋白的类型，OPT-821皂素相比C34佐剂效价更高，OPT-821佐剂以及抗原：毒素蛋白比例超过5:1的疫苗增强且诱发更长久的ADCC和CDC反应，具有预料不到的技术效果。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种癌症疫苗，其特征在于，包含
(a)肿瘤相关的碳水化合物抗原，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原是选自Globo H、SSEA-3或SSEA-4；及
(b)白喉毒素，
其中，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率在5:1至39:1范围内。
……
9. 一种医药组合物，其特征在于，包含
(a)肿瘤相关的碳水化合物抗原，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原是选自Globo H、SSEA-3或SSEA-4；及
(b)白喉毒素，
(c)OPT-821皂素佐剂，其包含一种经分离的式(I)化合物，
或其医药学上可接受的盐，式(I)中，
R1选自β-D-芹菜糖或β-D-木糖；及
R2及R3选自H、烷基或 及
(d)医药学上可接受的载剂,
其中，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率在5:1至39:1范围内。
……。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1）对于第1点，申请人强调的是Globo H与DT高比例（5:1-39:1）的癌症疫苗的制备方法的独特性，即碱性pH条件下的制备方法。然而首先，权利要求1主题是产品，其制备方法的难易程度，与产品本身的创造性并没有直接关系；其次，申请人也并未证实，现有技术方法确实无法制备得到抗原：载体蛋白>4:1的疫苗；例如继续提高糖抗原50:1的当量等。即使是制备方法本身，由于申请人提出的掺入效率更高的效果在原始申请文件中并未记载，也无法据此认可方法的创造性:2）对于第2点，在驳回决定中，审查员使用对比文件5评述本申请新颖性。三通中曾使用对比文件5评述本申请创造性，其公开了糖抗原决定部位（四糖）:DT=11:1的疫苗，而将四糖抗原决定部位还原为六糖亦属于本领域技术人员能够进行的。此外，本申请与对比文件5的区别改进点，与DT或KLH载体蛋白无关，即使对比文件5中说明了KLH为载体的效价更高，也并未否定DT作为载体蛋白的效果。在对比文件3或对比文件5已经明确公开Globo H与DT情况下，本申请的预料不到的技术效果应当基于其与现有技术的区别来体现，例如权利要求1中globo H:DT在5:1-39:1比例下，效价远优于对比文件3中4:1的情形；或权利要求1中使用globo H或SSEA-3/4的糖抗原疫苗，效价优于对比文件5中使用四糖的抗原表位的疫苗等。复审请求书中列举的效果比较数据，仅能够说明globo H:DT=8:1或16:1的疫苗效价优于3:1的情形，然而这也是申请人承认能够预期的（较高的糖抗原密度引起较强的免疫反应）。3）对于第3点，关于OPT-821皂素佐剂，说明书中仅给出了globo H与DT不同比例时，OPT-821作为佐剂情况，并未系统地平行比较不同糖抗原与OPT-821佐剂，不同globo H:DT比例疫苗与C34佐剂的情形。此外，权利要求6和8中关于限定的OPT-821皂素佐剂为通式，且为新结构化合物，说明书中制备来源是奎拉雅属皂树提取物，仅经过质谱分析和LC-UV层析图分析，亦难以确切说明所获得皂素即为权利要求6或8中结构的化合物。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月25日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件3并未公开如何能够制备得到Globo H和白喉毒素高于4:1比率的疫苗，复审请求人在2017年06月26日答复第二次审查意见通知书时，提供了依照对比文件3的制备方法（pH=7.2）制备的碳水化合物抗原与白喉毒素疫苗，表1中Globo H掺入比率为1分子DT上2-4个Globo H分子，无法获得更高的掺入比率。因此本领域技术人员根据对比文件3无法获得Globo H和DT更高掺入比率的疫苗。对比文件4也并未公开Globo H和DT结合的疫苗。对比文件5的碳水化合物是四糖，并不是本申请的Globo H六糖，对比文件5中使用的磷酸盐缓冲液pH=7.4而不是本申请的pH>8的碱性缓冲液，由于四糖和六糖结构不同，在与白喉毒素的结合中反应性不同，本领域技术人员根据对比文件5的方法无法制备得到本申请的Globo H和白喉毒素高于4:1比率的疫苗。由于对比文件3-5都没有给出如何获得本申请的Globo H和白喉毒素高于4:1比率的疫苗的技术启示，本申请说明书也没有公开Globo H和白喉毒素在8:1-24:1以外的比率结合的疫苗，本领域技术人员根据本申请说明书的内容无法预期Globo H和白喉毒素在8:1-24:1以外的比率结合的疫苗比较低Globo H/DT比率(3:1)的疫苗具有更好的抗体效价。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求2-12也不具备创造性。
复审请求人于2019年08月02日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书和说明书，将权利要求1中“肿瘤相关的碳水化合物抗原”描述为“Globo H”并且将肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率描述为“在8:1至24:1范围内”；类似地修改原权利要求9，删除原权利要求2，并修改说明书第16页的结构式。
复审请求人答复复审通知书时修改的权利要求书如下：
“1. 一种癌症疫苗，其特征在于，包含
(a)肿瘤相关的碳水化合物抗原，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原是Globo H；及
(b)白喉毒素，
其中，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率在8:1至24:1范围内。
2. 如权利要求1所述的癌症疫苗，其特征在于，所述白喉毒素为白喉毒素交叉反应性物质或白喉类毒素。
3. 如权利要求2所述的癌症疫苗，其特征在于，所述白喉毒素交叉反应性物质是选自CRM 30、CRM 45、CRM 176、CRM 197或CRM 228。
4. 如权利要求1所述的癌症疫苗，其特征在于，进一步包含皂素佐剂。
5. 如权利要求4所述的癌症疫苗，其特征在于，所述皂素佐剂为一种经分离的式(I)化合物，
或其医药学上可接受的盐，式(I)中，
R1选自β-D-芹菜糖或β-D-木糖；及
R2及R3选自H、烷基或。
6. 如权利要求1所述的癌症疫苗，其特征在于，进一步包含α-半乳糖基-神经酰胺佐剂。
7. 如权利要求6所述的癌症疫苗，其特征在于，所述α-半乳糖基-神经酰胺佐剂具有以下结构：
。
8. 一种医药组合物，其特征在于，包含
(a)肿瘤相关的碳水化合物抗原或其免疫原性片段，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原是Globo H；及
(b)白喉毒素，
(c)OPT-821皂素佐剂，其包含一种经分离的式(I)化合物，
或其医药学上可接受的盐，式(I)中，
R1选自β-D-芹菜糖或β-D-木糖；及
R2及R3选自H、烷基或 及
(d)医药学上可接受的载剂,
其中，所述肿瘤相关的碳水化合物抗原与所述白喉毒素的比率在8:1至24:1范围内。
9. 权利要求1所述的癌症疫苗在制备用于抑制癌细胞的药物中的用途。
10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症为表现Globo H的癌症。
11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述表现Globo H的癌症为乳癌、肺癌、肝癌、口腔癌、胃癌、结肠癌、鼻咽癌、皮肤癌、肾癌、脑瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或胰脏癌。”
复审请求人认为：提交了修改的权利要求书，本申请证明了权利要求1的癌症疫苗比3:1结合的疫苗产生的抗体效价高，取得了意料不到的技术效果，具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改的权利要求书（共4页，11项权利要求）和说明书（共29页），经审查，所进行的修改符合专利法33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审通知书所针对的文本是：复审请求人于2019年08月02日提交的权利要求第1-11项，说明书第1-29页，2015年06月26日提交的说明书摘要，说明书附图图1-图7（下称复审决定文本）。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，而且现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且要求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款关于创造性的要求。
就本申请而言，权利要求1要求保护一种癌症疫苗。
对比文件3公开了一种含新颖糖脂质佐剂的癌症疫苗，其中权利要求31公开了一种癌症疫苗，其包含a一聚糖，由Globo H或其免疫原性片段构成，其中该聚糖经由一连接子与载体蛋白复合，以及一佐剂，包含可结合树状细胞上的CD1d分子的糖脂质，其中该免疫原性组合物可诱发一免疫反应，该反应可诱发相较于IgM同工型抗体的较高相对含量IgG同工型抗体；以及b一医药可接受的赋形剂。对比文件3权利要求32进一步限定了该载体蛋白是白喉毒素交叉反应性材料197(DT-CRM197)，且该佐剂是α-GalCer的合成类似物。对比文件3说明书第5页第0036-0037段还公开了：“本发明涉及一种对抗乳癌干细胞的治疗剂，该治疗剂包含：经由对-硝基苯基连接子而与白喉毒素交叉反应性材料197（DT-CRM197）载体蛋白复合的SSEA-3；及一佐剂，其包含可结合树状细胞上的CD1d分子的糖脂质C34。本发明涉及一种对抗乳癌干细胞的治疗剂，该治疗剂包含：经由对-硝基苯基连接子而与白喉毒素交叉反应性材料197（DT-CRM197）载体蛋白复合的SSEA-4；及一佐剂，其包含可结合树状细胞上的CD1d分子的糖脂质C34。”。对比文件3还公开了相应的globo H与载体蛋白复合（参见实施例6和说明书附图14），得到相应的复合物：
其中，Globo H与CRM197的比例是2-4:1。权利要求1与对比文件3的复合物14的区别在于所述碳水化合物抗原与白喉毒素的比例不同，权利要求1是8:1-24:1，对比文件3是2-4:1。
对比文件4中研究了中药作为疫苗佐剂的情况：多种中药成分可以作为疫苗的佐剂使用，如中药多糖、皂苷、蜂胶等等；如人参皂苷Rb1，其与抗原混合物免疫动物后，未见任何不良反应，Rb1组豚鼠血清抗体滴度比对照组滴度增加快，幅度显著提高……，是一种有效的免疫佐剂（参见第62页左栏2.3.2）。权利要求1与对比文件4的区别在于：对比文件4中并未具体公开使用碳水化合物抗原与白喉毒素以特定比例制备癌症疫苗。
对比文件5中公开了CaMBr1（Globo H）的最小决定抗原结构的免疫原性，其抗原决定部位包括四糖（Fuc(α1-2)Gal(β1-3)GalNAc(β1-3)Galα-O-spacer），该四糖即CaMBr1（Globo H）肿瘤相关的糖抗原的免疫原性片段。对比文件5中公开了载体蛋白结合物，包括了该四糖的抗原决定部位，以及CRM197载体蛋白，可以对包含CaMBr1的细胞具有细胞毒作用，作为一种癌症疫苗（参见第297页左栏第2-3段）。此外，对比文件5还公开了该四糖与蛋白的比例，可为11:1（参见第299页右栏第2段）。权利要求1与对比文件5的区别在于：权利要求1的Globo H是六糖，对比文件5是Globo H抗原决定部位的四糖，以及SSEA3（六糖）和SSEA4（戊糖）与Globo H四糖的结构不同。
本申请在说明书中记载：“由于癌症碳水化合物抗原的低免疫原性及许多合成疫苗主要诱发IgM及较低程度的IgG抗体，该癌症疫苗的有效性仍为低的。已探索不同的方法(诸如使用佐剂)以促进免疫识别及活化。目前仍存在一种未满足的需要，即开发一种具有改良免疫反应(尤其为IgG反应)的癌症疫苗及有效佐剂。”。本申请说明书实施例1中制备了Globo H与BSA、DT-CRM197、TT以及BaMV的糖复合物，并制备了碳水化合物抗原分子：毒素蛋白分子的比率超过5:1的疫苗，还制备了OPT-821皂素并分析了其中的具体化合物。实施例2制备了4种含不同蛋白质、佐剂的疫苗，结果为：来自Globo H/DT(比率为8:1)免疫的小鼠的IgG 效价显著高于具有C34佐剂的Globo H/KLH的IgG效价。来自Globo H/DT(比率为8:1)免疫的小鼠的IgG效价高于具有OPT-821皂素佐剂的Globo H/KLH的IgG效价。OPT-821皂素相比于C34佐剂引起统计学上显着更高的IgG效价。实施例3制备了4种疫苗，结果是：如图2B及图2D中所说明，在第24天G3疫苗(具有OPT-821皂素佐剂)的ADCC及CDC活性比G2疫苗(不具有皂素佐剂)的ADCC及CDC活性高。如图2B及图2D中所说明，在第24天G4疫苗(Globo H/DT比率为24:1)的ADCD 及CDC活性比G3疫苗(Golbo H/DT比率为8:1)的ADCD及CDC活性高。此等结果显示OPT-821皂素佐剂及碳水化合物抗原/毒素蛋白比率超过5:1的疫苗增强且诱发更长久的ADCC及CDC反应。实施例4制备了8种疫苗，结果是：具有OPT-821皂素佐剂的疫苗相比于具有C34佐剂的疫苗诱发统计学上显着更多的抗Globo H IgM及抗Globo H IgG(参见图3A、图3B及图4)。具有较高Globo H/DT比率(Globo H与DT的分子比率为8:1或16:1)的疫苗相比于具有较低Globo H/DT比率(3:1)的疫苗诱发更高且持续时间更长的IgM及IgG效价。本申请Globo H和蛋白质以8:1、16:1和24:1比率结合的疫苗比3:1结合的疫苗产生的抗体效价高，具有OPT-821皂素佐剂的疫苗比C34佐剂的疫苗产生的抗体效价高（参见本申请第20-29页）。
复审请求人在2017年06月26日答复第二次审查意见通知书时，提供了依照本申请制备方法（pH=8.46）产生的碳水化合物抗原与白喉毒素疫苗，并提供了依照对比文件3的制备方法（pH=7.2）制备的碳水化合物抗原与白喉毒素疫苗。根据本申请的方法，表1中Globo H与白喉毒素疫苗的比率为3.97-6.95。根据对比文件3的方法，表1中Globo H掺入比率为1分子DT上2-4个Globo H分子，无法获得更高的掺入比率。由表中结果可见，根据对比文件3的方法，疫苗中无法加入更多的Globo H，Globo H与白喉毒素疫苗的比率也无法超出4:1，因此本领域技术人员无法获得本申请Globo H与所述白喉毒素为8:1至24:1 的疫苗。因此，本申请权利要求1相对于对比文件3是非显而易见的。
对比文件4也并未公开Globo H和DT结合的疫苗。对比文件5的碳水化合物是四糖，并不是本申请的Globo H六糖，对比文件5中使用的磷酸盐缓冲液pH=7.4而不是本申请的pH>8的碱性缓冲液，由于四糖和六糖结构不同，在与白喉毒素的结合中反应性不同，本领域技术人员根据对比文件5的方法无法制备得到本申请的Globo H和白喉毒素高于4:1比率的疫苗。
由于对比文件3-5都没有给出如何获得本申请权利要求1的Globo H和白喉毒素所述比率的疫苗的技术启示，以及本申请说明书中具体公开了所述比率疫苗比低Globo H/DT比率疫苗的抗体效价高，综上所述，根据说明书公开的上述内容，结合本领域的普通技术知识以及对对比文件3-5的了解，本领域技术人员也难以预见权利要求1的疫苗。因此，权利要求1是非显而易见的，具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-11引用或包含权利要求1的疫苗，在权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2-11也具备创造性，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
针对驳回意见和前置意见，合议组认为：1）复审请求人已经删除了驳回针对的权利要求书中的“免疫原性片段”，对比文件5公开的四糖结构的疫苗不再落入权利要求1范围内，不能破坏其新颖性。2）复审请求人最新提交的权利要求书中已经进一步限定了Globo H与白喉毒素的比率在8:1至24:1之间，这个比率范围内的疫苗的制备方法和高效价已经被说明书充分公开，不存在无法制备或者未经说明书证实效价范围外的比率的疫苗，因此目前权利要求书范围内的疫苗具备创造性。3）修改后的权利要求1中已经删除了SSEA-3和SSEA-4，因而不涉及需要比较此类疫苗的效价的问题。本申请的Globo H是六糖结构，对比文件5是四糖结构，即便对比文件5的四糖结构是Globo H的抗原决定簇，抗原决定簇与抗原在疫苗中发挥的作用是不能等同的。本申请的疫苗是通过Globo H的六糖结构和DT以特定比例形成复合物，与对比文件5的疫苗在抗原结构、复合物结构上有显著区别，且本申请这种特定比例的疫苗取得了比其他载体蛋白或佐剂更好的效价，复审请求书中的效果比较数据证实了这一点。且根据对比文件5中关于KLH和CRM197缀合效果的教导，本领域技术人员更容易想到在癌症疫苗中使用KLH而不是DT作为载体蛋白来抑制癌细胞。另外，本发明Globo H使用六糖结构，与对比文件5的四糖结构不同，因此缀合反应性不同，根据对比文件5的方法无法获得本申请所述比率的疫苗。由此可见，抗原和载体蛋白的特定比率对疫苗效价的影响以及获得该比率疫苗的难度使本领域技术人员无法预期能够获得权利要求1的疫苗。4）最新权利要求书中已经删除了除Globo H外的其他抗原，本申请说明书已经证实了OPT-821皂素佐剂的效果（参见图1A），不需要进一步与不同糖抗原或佐剂比较效果。在天然产物提取领域，提取物经常作为混合物出现并且进行使用。本申请说明书中已指明OPT-821皂素佐剂是奎拉雅属皂树提取物，并提供了质谱、LC-UV和LC-MS数据，说明书中也给出了使用OPT-821皂素佐剂的疫苗的良好效果，可见，本申请实际获得了所述提取物，该提取物具有权利要求5的通式结构，实施例中使用的OPT-821皂素佐剂是权利要求5中通式化合物的混合物，因此权利要求5通式即所述皂素的事实是清楚的。综上，目前的权利要求书具有创造性。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月16日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
