发明创造名称：用于处理基因组数据的方法
外观设计名称：
决定号：194286
决定日：2019-11-07
委内编号：1F269899
优先权日：2011-01-19
申请（专利）号：201280005927.3
申请日：2012-01-19
复审请求人：皇家飞利浦电子股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈学元
合议组组长：陈安安
参审员：富瑶
国际分类号：G06F19/22
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果一项权利要求请求保护的技术方案与作为最接近的现有技术的对比文件相比存在多个区别技术特征，若这些区别技术特征均为本领域的惯用手段，或者这些区别技术特征的一部分被其他对比文件公开，其他部分是本领域的惯用手段，并且在最接近的现有技术基础上结合本领域的惯用手段或结合其他对比文件以及本领域的惯用手段而得到该权利要求的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，则该权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280005927.3，名称为“用于处理基因组数据的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为皇家飞利浦电子股份有限公司。本申请的申请日为2012年01月19日，优先权日为2011年01月19日，进入中国国家阶段日为2013年07月19日，公开日为2013年09月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月12日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。其中权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件6（WO2009/108802A2，公开日为2009年09月03日）相比，区别技术特征在于：步骤（a）中使用下一代测序方法获得基因组序列；步骤（c）以能够快速检索的形式存储步骤（b）的所述基因组序列信息。基于以上区别技术特征，可以确定该权利要求相对于对比文件1实际解决的技术问题是：如何获得基因组序列及如何方便临床人员存储裁剪后的基因组。然而，采用下一代测序方式，即高通量测序，是能一次对几十万至几百万DNA分子进行测序的方式，是本领域的公知常识，这样的方式能够对较长的基因组进行测序得到结果。因此根据实际处理的DNA长度，选择下一代测序方式来获得受试者的基因组序列信息是本领域技术人员的常规选择。另外，将已经裁剪好的基因组序列进行存储，并且采用数据结构领域常用的快速检索的方法进行存储，对本领域技术人员来说是惯用手段。因此在对比文件6的基础上结合公知常识以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。关于从属权利要求2-11，从属权利要求2、4-11的附加技术特征或者被对比文件6公开，或者属于本领域的公知常识或常规选择，或者是本领域技术人员容易想到的；从属权利要求3的附加技术特征被对比文件5（“High-Resolution Mapping of DNA Breakpoints to Define True Recurrences Among Ipsilateral Breast Cancers”，Nicolas Servant，Journal of the National Cancer Institute，公开日为2008年02月29日）公开，对比文件5给出了技术启示，在对比文件6的基础上结合对比文件5及公知常识而得到权利要求3的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的；因此从属权利要求2-11不具备创造性。关于权利要求12，其请求保护一种临床决策支持和存储系统，基于权利要求1-9或11均不具备创造性，为了对上述权利要求的方法进行实现，选择输入设备来输入受试者的基因组序列信息和功能遗传信息，使用程序产品执行已知的减小信息复杂性的步骤，并采用输出设备输出比对结果并进行存储，是本领域技术人员的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求12也不具备创造性。关于权利要求13，其是权利要求12的从属权利要求，然而采用不同的存储方式进行信息的存储，例如电子图片或者数据存档，并且该系统与其他系统进行通信，是本领域技术人员能够根据实际需要进行的常规选择，因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求13也不具备创造性。驳回决定所依据的文本为：进入中国国家阶段日2013年07月19日提交的说明书第1-167段、说明书附图图1-7、说明书摘要、摘要附图；2018年08月27日提交的权利要求第1-13项。
驳回决定所针对的权利要求书为：
“1.一种用于处理受试者的基因组数据的方法，包括：
(a)使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息；
(b)减小所述基因组序列信息的复杂性和量，其包括剪切除特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述基因组序列信息；并且
(c)以能够快速检索的形式存储步骤(b)的所述基因组序列信息。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述基因组序列获得自受试者的样品，优选地获得自组织、器官、细胞和/或它们的碎片的混合物，或者获得自组织或器官特异性的样品，例如获得自阴道组织、舌头、胰腺、肝脏、脾脏、卵巢、肌肉、关节组织、神经组织、胃肠组织、肿瘤组织、体液、血液、血清、唾液或尿液的组织活检。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(a)包括受试者的基因组序列的重复采集，并且其中，执行初始采集中获得的基因组序列信息和第二次或进一步采集中获得的基因组序列信息之间的比较。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在额外的步骤中，以能够快速检索的形式存储增量数据，所述增量数据包括在初始获得的基因组序列信息和第二次或进一步采集中获得的基因组序列信息之间不同的信息。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，通过将受试者的基因组序列与参考序列比对来执行步骤(b)，其中所述参考序列包括特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据，并且其中，所述比对通过使用反向互补序列来执行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述特征数据是从包括如下项的组中选择的对疾病或失调特异的至少一种变化：错义突变、无义突变、单核甘酸多态性(SNP)、拷贝数变化(CNV)、剪接变化、调控序列的变化、小缺失、小插入、小插入缺失、总缺失、总插入、复杂遗传重排、染色体间重排、染色体内重排、杂合性缺失、重复序列插入和重复序列缺失。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括步骤：(d)获得所述受试者的功能遗传信息，(e)减小这种信息的复杂性和/或量，以及(f)以能够快速检索的形式存储所述功能遗传信息，其中，减小所述功能基因信息的复杂性和/或量的所述步骤通过剪切除特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述功能基因信息来执行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述功能遗传信息包括(i)关于基因表达的信息，优选地是关于一种或多种RNA种类、一种或多种蛋白质种类、所述受试者的转录组或其部分、所述受试者的蛋白质组或其部分、或它们的混合物的存在的信息；和/或(ii)甲基化测序信息，优选地是针对每个个体核甘酸(C或A)的甲基化测序信息；和/或(iii)指示活性基因和/或沉默基因的组蛋白标记的信息，所述信息优选地是H3K4甲基化和/或H3K27甲基化的信息。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其中，将基因组信息和/或功能遗传信息的变化编码为矩阵，并且其中，基于马尔可夫链过程对与基因、基因组区域、调控区、启动子、外显子或通路的状态相关的信息进行解码和表示，优选地，所述状态是在疾病或失调背景下的状态。
10.根据权利要求1至9获得和/或存储的基因组序列信息的用途，所述基因组序列信息任选地与基因表达信息组合，所述用途为制备受试者的分子历史，优选地通过在定义的一段时间内捕获完整基因组的功能方面，调控物组的功能方面，或以下项的调控状态的功能方面：基因组、基因组区域、基因、启动子、内含子、外显子、通路、通路成员或甲基化状态。
11.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，或根据权利要求10所述的用途，其中，所述疾病是癌症疾病，优选地是乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。
12.一种临床决策支持和存储系统，包括：
输入设备，其用于提供受试者的基因组序列信息，任选地提供受试者的基因组序列信息与受试者的功能遗传信息的组合；
计算机程序产品，其用于使得处理器能够执行根据权利要求1至9或权利要求11中任一项所述的方法的步骤(b)以及任选地步骤(e)，
输出设备，其用于输出受试者的基因组改变、增量基因组变化或基因表达变化模式，以及
用于存储所输出的信息的介质。
13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述系统是电子图片/数据存档及通信系统。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月27日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：权利要求1与对比文件6的区别特征为：(1)使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息；(2)剪切除特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述基因组序列信息；(3)以能够快速检索的形式存储基因组序列信息。并且认为：①对比文件6仅教导了有限且特定的SNP被预先选择用于基因分型和分析（通过DNA芯片），而这些SNP并非提取自基因组测序数据，这些SNP本身是测序数据。对比文件6使用人类基因型数据库（HGD）模块预测患者对一或多种药物的不良药物反应风险，没有教导或提示从基因组测序数据中提取相关数据，也不涉及通过剪切除与疾病或失调相关的特征数据之外的基因组序列信息来减小基因组序列信息的复杂性和量。②对比文件6与本申请的目的不一致，前者针对某些已知SNP，后者是全基因组测序；二者出于解决不同的技术问题需要采用存在实质性区别的技术构思。对比文件6的基因型数据来源于直接DNA测序，这种基因组序列信息获取方法与本申请权利要求1中的下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息的方法有实质性区别。而且对比文件6仅消除特定SNP位点之外的侧翼DNA序列，本申请面对全基因组原始序列信息，是特定功能导向的。对比文件6仅教导“消除不构成SNP数据的DNA序列”，未公开或教导对带有冗余序列的DNA序列进行剪切，保留特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）对比文件6说明书第[0035]段公开了“对于DNA测序或来自更多数据富集来源的基因型数据的情况，将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP”，即其公开了针对富集来源的基因型数据，意为针对存在冗余序列的数据，进行冗余数据的消减，仅保留SNP，因此本领域技术人员都知晓的，该方式势必能够解决“减小基因组序列复杂度和量”的问题。（2）在对比文件6中不仅提高了DNA测序，还提到了来自更多数据富集来源的基因型数据的情况，因此对比文件6中的DNA原始序列并不仅涉及包括SNP侧翼及SNP位点的DNA序列，还可以是包括更多其他冗余数据的DNA序列。本申请的权利要求5进一步限定了“特征数据”可以是SNP，在本领域中SNP常用于发现疾病相关的基因突变，而本申请权利要求并未进一步限定剪切的具体方式和步骤，因此认为对比文件6公开了上述特征。（3）对比文件6公开了“消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP”，本领域技术人员知晓，这种消减的过程势必涉及的是DNA序列的剪切，其保留的SNP数据即为特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据，因此申请人认为权利要求1的步骤（b）已经被对比文件6公开。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-13不具备专利法第22条第3款规定的创造性。其中权利要求1与对比文件6相比，区别特征在于：（1）受试者的基因组序列信息是使用下一代测序方法获得的；（2）减小复杂性和量的手段是剪切除；（3）以能够快速检索的形式存储基因组序列信息。基于该区别特征可以确定，权利要求1相对于对比文件6实际解决的技术问题是：如何获得和处理基因组序列信息，以及如何提高临床人员检索基因组序列信息的效率。然而，对于区别特征（1），正如本申请背景技术中提到的“随着新的或者下一代测序技术的引入，获得序列信息的成本以及提供这一信息所需的时间已经继续下降”，可知下一代测序技术已经广泛用于获得序列信息，因而使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息是本领域的惯用手段（例如，自2005年以来，以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术为标志的下一代测序技术相继出现，已经比较成熟和商品化，并在多个领域得到了广泛引用，如全基因组测序研究基因突变和基因多态性等）。对于区别特征（2），对比文件6公开了将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP，即已经公开减小基因组序列信息的复杂性和量以及消减特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的基因组序列信息。而在本领域中，剪切除是常见的基因组序列信息消减方式，因此采用剪切除来减小复杂性和量是本领域的惯用手段。对于区别特征（3），为了提高临床人员检索基因组序列信息的效率，将已经裁剪好的基因组序列进行存储，并且采用数据结构领域常用的快速检索的方法进行存储，这是本领域的惯用手段。因此在对比文件6的基础上结合本领域的惯用手段而获得权利要求1的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。关于从属权利要求2-11，从属权利要求2、4-10的附加技术特征或者被对比文件6公开，或者属于本领域的惯用手段，或者是本领域技术人员容易想到的；从属权利要求3的附加技术特征被对比文件5公开，对比文件5给出了技术启示，在对比文件6的基础上结合对比文件5和本领域的惯用手段而得到权利要求3的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的；从属权利要求11的附加技术特征部分被对比文件5公开，部分属于本领域的惯用手段；因此从属权利要求2-11不具备创造性。关于权利要求12，包括输入设备、输出设备、用于使得处理器能够执行权利要求1至9或权利要求11中任一项的方法步骤的计算机程序产品、以及存储输出的信息的介质。由权利要求1-9或11的评述可知，权利要求1至9或权利要求11的方案不具备创造性；此外，为了实现上述权利要求的方法或用途，选择输入设备来输入受试者的基因组序列信息和功能遗传信息，使用程序产品执行已知的减小信息复杂性的步骤，并采用输出设备输出比对结果并进行存储，这是本领域的惯用手段。因此权利要求12也不具备创造性。关于权利要求13，其是权利要求12的从属权利要求，然而采用不同的存储方式进行信息的存储，例如电子图片或者数据存档，并且该系统与其他系统进行通信，属于本领域的惯用手段。因此权利要求13也不具备创造性。
针对复审请求人的复审理由，合议组回应如下：①对比文件6说明书公开与患者基因型相关的数据，所以公开了获得受试者的基因组序列信息；说明书还公开单核苷酸多态性(SNP)包括已确认与疾病之风险相关的详细信息，将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP，即公开了减小基因组序列信息的复杂性和量以及消减与疾病或失调相关的特征数据之外的所述基因组序列信息；此外在本领域中，剪切除是常见的基因组序列信息消减方式之一，因此采用剪切除来减小基因组序列信息的复杂性和量是本领域的惯用手段。②首先，尽管对比文件6未公开使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息，但是本领域中公知的是：自2005年以来，以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术为标志的下一代测序技术相继出现，已经比较成熟和商品化，并在多个领域得到了广泛引用，如全基因组测序研究基因突变和基因多态性等；并且根据本申请的背景技术中的记载也表明下一代测序方法已经用于获得序列信息，因此使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息是本领域的惯用手段。其次，对比文件6说明书公开了与特定表型或疾病风险相关的一个或多个SNP的发现使用来源于个体基因型记录(包括他们健康记录的其他方面)的大人类基因型数据库(HGD)。对于DNA测序或来自更多数据富集来源的基因型数据的情况，将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP。因此对比文件6并未公开消除特定SNP位点之外的侧翼DNA序列，同时权利要求1也未限定其针对的是全基因组测序和全基因组原始序列信息。另外，权利要求并未限定对带有冗余序列的DNA序列进行剪切，因此不能用来解释权利要求的保护范围。
复审请求人于2019年09月29日针对复审通知书提交了意见陈述书，并且修改了权利要求书，进一步限定权利要求1中的基因组序列信息具有至少90%的覆盖，并将原权利要求6的附加特征部分地并入权利要求1，限定其中的特征数据包括两种或更多种变化，而且删除原权利要求6。复审请求人认为：权利要求1与对比文件6的区别在于：(1)使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息，其中所述基因组序列信息具有至少90%的覆盖；(2)通过剪切除特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述基因组序列信息减小所述基因组序列信息的复杂性和量；并且(3)以能够快速检索的形式存储步骤(b)的所述基因组序列信息；和(4)所述特征数据包括两种或更多种所述变化。解决的技术问题是获得并减小包括至少两种所述变化的整个基因组序列信息的复杂性以及改善医务人员检索基因组序列信息的效率。新的权利要求1涉及具有至少90%覆盖的基因组序列信息有关，特征数据包括至少两种变化，新修改的权利要求1涉及全基因组测序，以及剪切具有冗余序列的基因组序列。对比文件6的方法没有教导或提示从基因组测序数据中提取相关数据或减小基因组序列信息的复杂性和量，其仅涉及SNP，并未涉及权利要求1中特异于疾病或失调的其它变化。对比文件5未教导或提示全基因组测序和保留及存储通过剪切基因组序列信息获得的特征数据。本领域技术人员根据对比文件6和5不能得到权利要求1-13的技术方案。新修改的权利要求书如下：
“1.一种用于处理受试者的基因组数据的方法，包括：
(a)使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息，其中所述基因组序列信息具有至少90％的覆盖；
(b)减小所述基因组序列信息的复杂性和量，其包括剪切除特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述基因组序列信息；并且
(c)以能够快速检索的形式存储步骤(b)的所述基因组序列信息；
其中所述特征数据包括从如下项的组中选择的两种或更多种：错义突变、无义突变、单核甘酸多态性(SNP)、拷贝数变化(CNV)、剪接变化、调控序列的变化、小缺失、小插入、小插入缺失、总缺失、总插入、复杂遗传重排、染色体间重排、染色体内重排、杂合性缺失、重复序列插入和重复序列缺失。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述基因组序列获得自受试者的样品，优选地获得自组织、器官、细胞和/或它们的碎片的混合物，或者获得自组织或器官特异性的样品，例如获得自阴道组织、舌头、胰腺、肝脏、脾脏、卵巢、肌肉、关节组织、神经组织、胃肠组织、肿瘤组织、体液、血液、血清、唾液或尿液的组织活检。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(a)包括受试者的基因组序列的重复采集，并且其中，执行初始采集中获得的基因组序列信息和第二次或进一步采集中获得的基因组序列信息之间的比较。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在额外的步骤中，以能够快速检索的形式存储增量数据，所述增量数据包括在初始获得的基因组序列信息和第二次或进一步采集中获得的基因组序列信息之间不同的信息。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，通过将受试者的基因组序列与参考序列比对来执行步骤(b)，其中所述参考序列包括特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据，并且其中，所述比对通过使用反向互补序列来执行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括步骤：(d)获得所述受试者的功能遗传信息，(e)减小这种信息的复杂性和/或量，以及(f)以能够快速检索的形式存储所述功能遗传信息，其中，减小所述功能基因信息的复杂性和/或量的所述步骤通过剪切除特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述功能遗传信息来执行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述功能遗传信息包括(i)关于基因表达的信息，优选地是关于一种或多种RNA种类、一种或多种蛋白质种类、所述受试者的转录组或其部分、所述受试者的蛋白质组或其部分、或它们的混合物的存在的信息；和/或(ii)甲基化测序信息，优选地是针对每个个体核甘酸(C或A)的甲基化测序信息；和/或(iii)指示活性基因和/或沉默基因的组蛋白标记的信息，所述信息优选地是H3K4甲基化和/或H3K27甲基化的信息。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其中，将基因组信息和/或功能遗传信息的变化编码为矩阵，并且其中，基于马尔可夫链过程对与基因、基因组区域、调控区、启动子、外显子或通路的状态相关的信息进行解码和表示，优选地，所述状态是在疾病或失调背景下的状态。
9.根据权利要求1至8获得和/或存储的基因组序列信息的用途，所述基因组序列信息任选地与基因表达信息组合，所述用途为制备受试者的分子历史，优选地通过在定义的一段时间内捕获完整基因组的功能方面，调控物组的功能方面，或以下项的调控状态的功能方面：基因组、基因组区域、基因、启动子、内含子、外显子、通路、通路成员或甲基化状态。
10.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，或根据权利要求9所述的用途，其中，所述疾病是癌症疾病，优选地是乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌。
11.一种临床决策支持和存储系统，包括：
输入设备，其用于提供受试者的基因组序列信息，任选地提供受试者的基因组序列信息与受试者的功能遗传信息的组合；
计算机程序产品，其用于使得处理器能够执行根据权利要求1至8或权利要求10中任一项所述的方法的步骤(b)以及任选地步骤(e)，
输出设备，其用于输出受试者的基因组改变、增量基因组变化或基因表达变化模式，以及
用于存储所输出的信息的介质。
12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述系统是电子图片/数据存档及通信系统。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年09月29日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文修改替换页。经审查，上述修改符合专利法第33条及专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定所依据的文本为：2019年09月29日提交的权利要求第1-12项；进入中国国家阶段日2013年07月19日提交的说明书第1-167段、说明书附图图1-7、说明书摘要、摘要附图。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求请求保护的技术方案与作为最接近的现有技术的对比文件相比存在多个区别技术特征，若这些区别技术特征均为本领域的惯用手段，或者这些区别技术特征的一部分被其他对比文件公开，其他部分是本领域的惯用手段，并且在最接近的现有技术基础上结合本领域的惯用手段或结合其他对比文件以及本领域的惯用手段而得到该权利要求的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，则该权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
本复审决定引用的对比文件与驳回决定和复审通知书引用的对比文件相同，即：
对比文件6：WO2009/108802A2，公开日为2009年09月03日；
对比文件5：“High-Resolution Mapping of DNA Breakpoints to Define True Recurrences Among Ipsilateral Breast Cancers”，Marc A. Bollet等，Journal of the National Cancer Institute，第48-59页，公开日为2008年02月29日；
其中，对比文件6是最接近的现有技术。
（2.1）权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求1请求保护一种用于处理受试者的基因组数据的方法，对比文件6是最接近的现有技术，其公开一种用于患者基因分型的方法，并具体公开以下特征（参见说明书第[0013]、[0071]、[0077]、[0085]段）：本发明提供的系统和方法包括数字化设备、患者的电子健康记录(EHR)、患者的基因型记录、人类基因型数据库(HGD)模块、RISK数据库模块。本发明获得患者EHR和基因型记录(可匿名添加至HGD)，并将患者EHR中的数据与HGD进行比较101。将信息发送到RISK模块，在该模块中数据库带有关于已确认SNP、基因型风险关联的数据和关于每种疾病或风险的详细信息104。人类基因型数据库来源于确认对健康风险之新遗传关联的大量的人和患者。根据数以千计的已知单核苷酸多态性(SNP)对一大群患者进行基因分型，所述单核苷酸多态性包括已确认与不良药物反应和疾病之风险相关的SNP。与特定表型或疾病风险相关的一个或多个SNP（公开了特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据）的发现使用来源于个体基因型记录(包括他们健康记录的其他方面)的大人类基因型数据库(HGD)。与患者基因型相关的数据（相当于：(a)获得受试者的基因组序列信息）包括在每个SNP位置处的核苷酸碱基鉴定和配型，还可包括侧翼基因组序列信息(取决于所使用的技术)。例如，使用针对基因型筛选的DNA芯片技术基本上仅限于给定SNP位点的纯合或杂合数据，而来源于直接DNA测序的基因型数据则可提供一个或多个SNP侧翼的数百个DNA碱基(其代表可获取的一大段DNA序列)。在所用技术或方法的上下文中识别基因型数据获取，并且在基因型数据记录中识别所用方法或技术(见图3)。对于DNA测序或来自更多数据富集来源的基因型数据的情况，将DNA序列数据消减（公开了(b)减小所述基因组序列信息的复杂性和量）成存在(保存)于风险关联数据库中（公开了(c)存储步骤(b)的所述基因组序列信息）的SNP（公开了消减特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的基因组序列信息）。
权利要求1与对比文件6相比，区别特征在于：（1）受试者的基因组序列信息是使用下一代测序方法获得的，基因组序列信息具有至少90%的覆盖；（2）减小复杂性和量的手段是剪切除；特征数据包括两种或更多种变化；（3）以能够快速检索的形式存储基因组序列信息。基于该区别特征可以确定，权利要求1相对于对比文件6实际解决的技术问题是：如何获得、筛选和处理基因组序列信息并选择特征数据，如何提高临床人员检索基因组序列信息的效率。
然而对于区别特征（1），正如本申请背景技术中提到的“随着新的或者下一代测序技术的引入，获得序列信息的成本以及提供这一信息所需的时间已经继续下降”，可知下一代测序技术已经广泛用于获得序列信息，因而使用下一代测序方法获得受试者的基因组序列信息是本领域的惯用手段（例如，自2005年以来，以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术为标志的下一代测序技术相继出现，已经比较成熟和商品化，并在多个领域得到了广泛引用，如全基因组测序研究基因突变和基因多态性等）。此外，本领域公知：获得基因组序列时覆盖越高，越能忠实地代表基因组结构，并且读取深度越大，则错误率越低；因此选择选择至少90%的覆盖属于本领域中测序的常规选择，是本领域的惯用手段。
对于区别特征（2），对比文件6公开了将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP，即已经公开减小基因组序列信息的复杂性和量以及消减特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的基因组序列信息。而在本领域中，剪切除是常见的基因组序列信息消减方式，因此采用剪切除来减小复杂性和量是本领域的惯用手段。此外，将特征数据选择和包括至少两种变化，这属于本领域的惯用手段。
对于区别特征（3），为了提高临床人员检索基因组序列信息的效率，将已经裁剪好的基因组序列进行存储，并且采用数据结构领域常用的快速检索的方法进行存储，这是本领域的惯用手段。
因此在对比文件6的基础上结合本领域的惯用手段而获得权利要求1的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。
（2.2）权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，然而采用不同部位或来源的人体活检样品来获得基因组序列，例如获得自组织、器官、细胞和/或它们的碎片的混合物，或者获得自组织或器官特异性的样品，例如获得自阴道组织、舌头、胰腺、肝脏、脾脏、卵巢、肌肉、关节组织、神经组织、胃肠组织、肿瘤组织、体液、血液、血清、唾液或尿液的组织活检，这是本领域中获得基因组序列的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.3）权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3是权利要求1或2的从属权利要求，其附加技术特征进一步构成与对比文件6的区别技术特征，基于该区别技术特征可以确定，权利要求3相对于对比文件6实际解决的技术问题是如何获得基因的变化。然而对比文件5公开以下技术特征（参见摘要，第52页第1栏倒数第1段）：同侧乳癌的本质(实质的复发VS新的原发瘤)被定义为基于临床特性，使用聚类算法和部分等同得分来比较。自由变化的残留被在患者的原发瘤和实质复发中被比较，被定为使用部分等同得分且根据临床特性。根据DNA CNAs的分级聚类（参见图2）和断点（参见图3），五个和六个同侧乳癌患者分别是新的原发癌。可见对比文件5公开了将实质的复发及原发瘤的基因序列进行对比，即公开了受试者的基因组序列的重复采集，并且其中，执行初始采集中获得的基因组序列信息和第二次或进一步采集中获得的基因组序列信息之间的比较，并且上述特征在对比文件5中所起的作用与在权利要求3中相同，均为获得基因的变化。因此对比文件5给出了将上述特征用于对比文件6的启示。在对比文件6的基础上结合对比文件5和本领域的惯用手段而得到权利要求3的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求3不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。
（2.4）权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4是权利要求3的从属权利要求，然而在本领域中，基因组序列信息的变化能够有助于观察到功能遗传变异过程，估计发展速率并且帮助选择适当的治疗，这是本领域的惯用手段，因此以能够快速检索的形式存储增量数据，所述增量数据包括在初始获得的基因组序列信息和第二次或进一步采集中获得的基因组序列信息之间不同的信息是本领域的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.5）权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5是权利要求1或2的从属权利要求，然而对比文件6还公开以下特征（参见说明书第[0086]段）：一旦更新了所述患者的记录，所述系统就访问RISK数据库以确定患者的更新SNP谱图是否包括与已知健康风险相关的特定基因型。因此对比文件6公开了将受试者的基因组序列与参考序列比对来执行步骤(b)，其中所述参考序列包括特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据。而采用反向互补序列的方式来进行基因比对是本领域的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.6）权利要求6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6是权利要求1-5任一项的从属权利要求，然而对比文件6公开以下特征（参见说明书第[0013]、[0071]、[0077]、[0085]段）：将信息发送到RISK模块，在该模块中数据库带有关于已确认SNP、基因型风险关联的数据和关于每种疾病或风险的详细信息104。人类基因型数据库来源于确认对健康风险之新遗传关联的大量的人和患者。根据数以千计的已知单核苷酸多态性(SNP)对一大群患者进行基因分型，所述单核苷酸多态性包括已确认与不良药物反应和疾病之风险相关的SNP。与特定表型或疾病风险相关的一个或多个SNP的发现使用来源于个体基因型记录(包括他们健康记录的其他方面)的大人类基因型数据库(HGD)。与患者基因型相关的数据包括在每个SNP位置处的核苷酸碱基鉴定和配型，还可包括侧翼基因组序列信息(取决于所使用的技术)。例如，使用针对基因型筛选的DNA芯片技术基本上仅限于给定SNP位点的纯合或杂合数据，而来源于直接DNA测序的基因型数据则可提供一个或多个SNP侧翼的数百个DNA碱基(其代表可获取的一大段DNA序列)。在所用技术或方法的上下文中识别基因型数据获取，并且在基因型数据记录中识别所用方法或技术(见图3)。对于DNA测序或来自更多数据富集来源的基因型数据的情况，将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP。可见对比文件6公开了获得受试者的功能遗传信息，减小这种信息的复杂性和/或量，存储功能遗传信息，减小所述功能基因信息的复杂性和/或量的步骤通过削减特异于疾病或失调的遗传或基因组变化的特征数据之外的所述功能基因信息来执行。尽管对比文件6未公开减小复杂性和/或量的手段是剪切除和以能够快速检索的形式存储功能遗传信息；但是在本领域中，剪切除是常见的基因组序列信息消减方式之一，因此通过剪切除来减小基因信息的复杂性和/或量是本领域的惯用手段；而将已经裁剪好的基因组序列采用数据结构领域常用的快速检索的形式进行存储也是本领域的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.7）权利要求7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7是权利要求6的从属权利要求，然而本领域公知的是：功能遗传信息包括：关于基因表达的信息，优选是关于一种或多种RNA种类、一种或多种蛋白质种类、所述受试者的转录组或其部分、所述受试者的蛋白质组或其部分、或它们的混合物的存在的信息；甲基化测序信息，优选地是针对每个个体核甘酸(C或A)的甲基化测序信息；指示活性基因和/或沉默基因的组蛋白标记的信息，所述信息优选地是H3K4甲基化和/或H3K27甲基化的信息。因此选择这些信息均作为功能遗传信息是本领域的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.8）权利要求8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8是权利要求1或7的从属权利要求，然而将基因组信息和/或功能遗传信息的变化编码为矩阵是本领域的惯用手段；马尔可夫链是常见的编码技术，采用马尔可夫模型进行基因的编解码也是本领域的惯用手段。在此基础上，本领域技术人员容易想到基于马尔可夫链过程对与基因、基因组区域、调控区、启动子、外显子或通路的状态相关的信息进行解码和表示，状态是在疾病或失调背景下的状态。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.9）权利要求9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9是根据权利要求1至8获得和/或存储的基因组序列信息的用途，由权利要求1-8的评述可知，权利要求1至8的方案不具备创造性；此外，在获得并存储基因组序列后，特别是获得了不同时间段多个相关数据，将这些遗传信息按照时间的顺序进行整理存储，作为历史记录，这是本领域的惯用手段。而选择与基因组相关的不同信息，例如基因组、基因组区域、基因、启动子、内含子、外显子、通路、通路成员或甲基化状态的信息是本领域的常规选择，也是本领域的惯用手段。因此权利要求9不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。
（2.10）权利要求10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10是权利要求5-8任一项的从属权利要求，然而对比文件5公开了身体同侧的乳腺癌之间定义真实复发的DNA断点。尽管未公开疾病是卵巢癌或前列腺癌，但是将对比文件6中对基因的存储分析方法用于卵巢癌或前列腺癌，属于本领域的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
（2.11）权利要求11不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11请求保护一种临床决策支持和存储系统，包括输入设备、输出设备、用于使得处理器能够执行权利要求1至8或权利要求10中任一项的方法步骤的计算机程序产品、以及存储输出的信息的介质。由权利要求1-8或10的评述可知，权利要求1至8或权利要求10的方案不具备创造性；此外，为了实现上述权利要求的方法或用途，选择输入设备来输入受试者的基因组序列信息和功能遗传信息，使用程序产品执行已知的减小信息复杂性的步骤，并采用输出设备输出比对结果并进行存储，这是本领域的惯用手段。因此权利要求12也不具有突出的实质性特点和显著地进步，不具备创造性。
（2.12）权利要求12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12是权利要求11的从属权利要求，然而采用不同的存储方式进行信息的存储，例如电子图片或者数据存档，并且该系统与其他系统进行通信，属于本领域的惯用手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，该权利要求也不具备创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组经过讨论，对复审请求人的意见（详见案由部分）答复如下：
首先，关于区别技术特征的认定，参见权利要求1的评述。权利要求1未限定其针对的是全基因组测序和保留以及剪切具有冗余序列的基因组序列，因此不可以用来解释权利要求的保护范围。而权利要求1相对于对比文件6实际解决的技术问题是：如何获得、筛选和处理基因组序列信息并选择特征数据，如何提高临床人员检索基因组序列信息的效率。
其次，针对新增的至少90%覆盖的基因组序列信息的区别特征，本领域公知：获得基因组序列时覆盖越高，越能忠实地代表基因组结构，并且读取深度越大，则错误率越低；因此选择选择至少90%的覆盖属于本领域中测序的常规选择，是本领域的惯用手段。特征数据包括至少两种变化也属于本领域的惯用手段，例如可参见《医学基础》，赵群 等主编，上海科学技术出版社，2008年4月出版，第440页：“基因若存在不适当的时空表达或其产物量的异常都能引起疾病。基因的突变包括碱基置换，分为四种突变：错义突变；同义突变；无义突变；终止密码突变。”
此外，对比文件6说明书第[0085]段公开与患者基因型相关的数据，所以公开了获得受试者的基因组序列信息；说明书第[0077]段公开单核苷酸多态性(SNP)包括已确认与疾病之风险相关的详细信息，将DNA序列数据消减成存在(保存)于风险关联数据库中的SNP，即公开了减小基因组序列信息的复杂性和量以及消减特异于疾病或失调相关的特征数据之外的所述基因组序列信息。而且在本领域中，剪切除是常见的基因组序列信息消减方式之一，因此采用剪切除来减小基因组序列信息的复杂性和量是本领域的惯用手段。
综上所述，复审请求人的陈述意见不具有说服力，权利要求1-12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下决定：
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本复审决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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