发明创造名称：在2-位上被一个季碳原子取代的1H-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物是有效的PARP抑制剂
外观设计名称：
决定号：196557
决定日：2019-11-05
委内编号：1F252589
优先权日：2005-04-11
申请（专利）号：201510145560.0
申请日：2006-04-11
复审请求人：艾伯维爱尔兰无限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨轶
合议组组长：吴红权
参审员：王俊
国际分类号：C07D401/04,C07D403/04,C07D401/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求所要求保护的化合物相对于最接近的已知化合物存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的化合物中以解决其存在的技术问题的启示，则该发明是非显而易见的；同时，如果该发明取得了有益的技术效果，则认为权利要求所要求保护的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510145560.0，名称为“在2-位上被一个季碳原子取代的1H-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物是有效的PARP抑制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为艾伯维爱尔兰无限公司（由“艾伯维巴哈马有限公司”变更而来）。本申请的申请日为2006年04月11日，优先权日为2005年04月11日，公开日为2015年10月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月08日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：分案递交日2015年03月30日提交的说明书第1-72页、说明书摘要，和2017年08月17日提交的权利要求第1-7项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 一种式(I)化合物
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2和R3是氢；
A选自以下基团：
n是0；
R6选自氢，C1-10烷基，苯基C1-10烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-10烷基，3-8元杂环，5-6元杂芳基C1-10烷基和(NRCRD)磺酰基；且
RC和RD独立地选自氢和C1-10烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中A选自
3. 权利要求1的化合物，其中A选自
4. 权利要求1的化合物，其中A选自
5. 权利要求1的化合物，其中A选自
6. 一种化合物，选自：
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-1-丙基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-丙基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[3-甲基-1-(1-甲基-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基氮杂环丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丙基-2-甲基氮杂环丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-2-甲基氮杂环丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-2-甲基氮杂环丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-2-甲基氮杂环丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-丙基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丁基-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲基氮杂环丁-3-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-1-丙基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-甲基哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
7. 一种化合物，选自：
2-[(2R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；和
2-[(2R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
驳回决定指出：对比文件1（CN1332731A，公开日为2002年01月23日）公开了一类具有结构式Ia的用作PARP抑制剂的苯并咪唑衍生物（参见说明书第1页第1段，权利要求1），并且还具体公开了多个具体化合物，例如2-（N-异丙基哌啶-4-基）苯并咪唑-4-甲酰胺（参见说明书第12页化合物3、第33页实施例21）以及2-（N-丙基哌啶-4-基）苯并咪唑-4-甲酰胺（参见说明书第29页实施例4）等。将本申请权利要求1与对比文件1公开的上述化合物相比较，区别特征为：本申请苯并咪唑环的2-位杂环取代基与苯并咪唑环相连的碳原子被甲基取代，从而使碳原子成为季碳原子，而对比文件1化合物上的相应位置未被取代。在活性效果方面，本申请说明书认为，在2-位上被季碳原子取代的苯并咪唑化合物增加了对PARP酶的亲和性（参见说明书第1页第6段）。对此，本申请说明书在“生物活性测定”部分给出了多种活性实验数据。其中，表2-5的实验数据不能表明权利要求1的技术方案相对于对比文件1公开的化合物具有改善的技术效果，表1中存在多组季型化合物的Ki值高于或等于相对应的非季型化合物Ki值的情况，如实施例8、10、20、39-41、43、44等化合物。由此可见并非权利要求1所要求保护的所有化合物均具有比甲基取代前PARP亲和性明显提高的技术效果。本申请实际解决的技术问题是提供一类与对比文件1化合物用途相同、结构相近的替代化合物。针对上述区别特征，甲基是化合物结构的常用取代基，并且上述取代位置也是常见的结构修饰位点。在寻找更多的新化合物时，对现有技术中的相同活性化合物进行简单的取代基替换，属于本领域常规的技术手段，并且本领域技术人员也可以预见到经此结构修饰后的化合物活性效果类似或者大体相当。本领域技术人员在对比文件1化合物的母体结构保持不变的情况下，根据所掌握的常规技术手段对化合物进行结构修饰，得到本申请权利要求1中的化合物是显而易见的。综上所述，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-7也不具备创造性。
申请人艾伯维爱尔兰无限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月21日向国家知识产权局提出了复审请求，并于2018年06月05日提交了修改后的权利要求书的全文替换页（共2页2项），相对于驳回决定所针对的文本，删除了权利要求1-5。复审请求人认为：修改后的权利要求中仅保留原权利要求6和7，即请求保护具体的实施例化合物(即，实施例1、3-7、9、11-19、21-38和42)。本申请说明书中的表1已经证实上述具体实施例化合物的Ki值低于其去甲基类似物，即取得了预料不到的技术效果。因此，修改后的权利要求相对于对比文件1具备创造性。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种化合物，选自：
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-1-丙基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-丙基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[3-甲基-1-(1-甲基-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基氮杂环丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丙基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丁基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰]-3-甲基氮杂环丁烷-3-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-1-丙基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰]-4-甲基哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。
2. 一种化合物，选自：
2-[(2R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；和
2-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：表1记载了部分本申请化合物与相对应的非季型化合物的Ki值对照结果，然而其中存在多组季型化合物的Ki值与相对应的非季型化合物Ki值类似的情况，如实施例5（即权利要求1第4个化合物）与其去甲基类似物Ki值分别为6.2与7.3，实施例12（即权利要求1第9个化合物）与其去甲基类似物Ki值分别为5与5.2，实施例15-18、21（即权利要求1第12-15，17个化合物）的相应组别Ki值则分别为4与6.8、3.4与5.5、5.8与7、7.2与8.2、12与13.2，诸如此类，不一一列举。由此可见，首先，无法由本申请记载的信息确定季型结构会使得该类化合物产生更好的效果；其次，权利要求1所要求保护的具体化合物中涵盖了上述效果类似的化合物，不能证明其均具有比甲基取代前PARP亲和性明显提高的技术效果，即由上述数据不能得出权利要求1范围内的化合物均能够取得预料不到的技术效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：将本申请权利要求1的化合物与对比文件1公开的具体化合物2-（N-异丙基哌啶-4-基）苯并咪唑-4-甲酰胺（参见说明书第12页化合物3、第33页实施例21）以及2-（N-丙基哌啶-4-基）苯并咪唑-4-甲酰胺（参见说明书第29页实施例4）相比较，区别特征为：本申请苯并咪唑环的2-位杂环取代基与对比文件1中相应位置的杂环取代基不完全相同，而且本申请苯并咪唑环的2-位杂环取代基与苯并咪唑环相连的碳原子被甲基取代，从而使碳原子成为季碳原子，而对比文件1化合物上的相应位置未被取代。在活性效果方面，本申请说明书中仅表1的测试数据能表明本申请化合物与相对应的非季碳型化合物的Ki值对照结果，根据表1记载的数据，实施例12的季碳型化合物的Ki值为5与其相对应的非季碳型化合物Ki值5.2的相近，并未显示出比甲基取代前PARP亲和性明显提高的技术效果。对本申请说明书记载的技术效果的分析，本申请权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是提供更多可供选择的新的PARP抑制化合物。针对上述区别特征，作为取代基团的甲基是药物化学领域的普通技术人员在对药物化合物进行结构修饰的常见取代基，在寻找更多的新的PARP抑制化合物时，对现有技术中已知的相同活性的化合物结构上进行简单的取代基替换，属于药物化学领域的普通技术人员常用的技术手段。对比文件1公开了通式化合物Ia，其中A可以是饱和的或单饱和的4-8元杂环，其中含有一或两个氮原子（参见对比文件1权利要求1），由此可见，对比文件1给出了苯并咪唑环的2-位杂环取代基可以为各种含氮杂环基的启示，在此基础上，本领域技术人员在对比文件1化合物的母体结构保持不变的情况下，根据所掌握的常规技术手段对化合物进行结构修饰或对化合物中的基团进行适当的替换，从而得到本申请权利要求1中的化合物是显而易见的。综上所述，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2请求保护的具体化合物均未在表1中给出测试数据，其中实施例5的季碳型化合物的Ki值为6.2与其相对应的非季碳型（2R）构型化合物Ki值7.3的相近，不能确定实施例5的化合物经拆分后其（2R）构型的化合物就一定具有比甲基取代前PARP亲和性明显提高的技术效果，对于实施例6的化合物也是同样考虑，虽然表1数据显示其比非季碳型（2S）构型化合物Ki值要低，但不能确定拆分后R/S构型的化合物各自的Ki值是否会低于对应的非季碳型化合物。因此基于上述评述权利要求1的同样理由，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人提出的理由，合议组认为：表1记载了部分本申请化合物与相对应的非季型化合物的Ki值对照结果，然而权利要求1的实施例12的化合物的Ki值与相对应的非季碳型化合物Ki值相差无几，权利要求2的化合物均未在表1中记载测试数据，且由实施例5、6的化合物也不能确定推导出这些化合物均具有比甲基取代前PARP亲和性明显提高的技术效果。因此复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-2不具备创造性。
复审请求人于2019年08月12日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书全文替换页（共2页1项）。复审请求人认为：已将实施例12化合物从权利要求1中删除，并删除了权利要求2。修改后的权利要求1请求保护具体的实施例化合物（即，实施例1、3-7、9、11、13-19、21-38和42），本申请说明书中的表1已经证实上述具体实施例化合物的Ki值低于其去甲基类似物，即取得了预料不到的技术效果。因此，修改后的权利要求相对于对比文件1具备创造性。修改后的权利要求1如下：
“1. 一种化合物，选自：
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-1-丙基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-丙基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[3-甲基-1-(1-甲基-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丙基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-异丁基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环丁基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环戊基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(1-环己基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰]-3-甲基氮杂环丁烷-3-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-(2-甲基-1-丙基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰]-4-甲基哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；和
2-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的修改替换页（共2页1项）。经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第60条第1款的规定。因此，本复审通知书针对的文本为：复审请求人于2019年08月12日提交的权利要求第1项，分案递交日2015年03月30日提交的说明书第1-72页和说明书摘要（下称复审决定文本）。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前的已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
如果权利要求所要求保护的化合物相对于最接近的已知化合物存在区别特征，同时现有技术中没有给出将上述区别特征应用到该最接近的化合物中以解决其存在的技术问题的启示，则该发明是非显而易见的；同时，如果该发明取得了有益的技术效果，则认为权利要求所要求保护的化合物具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护多个具体化合物（详见案由部分），对比文件1公开了一类具有下述结构式Ia的用作PARP抑制剂的苯并咪唑衍生物（参见对比文件1说明书第1页第1段，权利要求1），并且还具体公开了多个具体化合物，例如2-（N-异丙基哌啶-4-基）苯并咪唑-4-甲酰胺（参见对比文件1说明书第12页化合物3、第33页实施例21）以及2-（N-丙基哌啶-4-基）苯并咪唑-4-甲酰胺（参见对比文件1说明书第29页实施例4）等。将本申请权利要求1的化合物与对比文件1公开的上述化合物相比较，区别特征为：本申请苯并咪唑环的2-位杂环取代基与对比文件1中相应位置的杂环取代基不完全相同，而且本申请苯并咪唑环的2-位杂环取代基与苯并咪唑环相连的碳原子被甲基取代，从而使碳原子成为季碳原子，而对比文件1化合物上的相应位置未被取代。
在活性效果方面，根据本申请说明书的记载，在2-位上被季碳原子取代的苯并咪唑化合物增加了对PARP酶的亲和性（参见本申请说明书第1页第6段）。对此，本申请说明书在“生物活性测定”部分给出了PARP抑制的测试方法及结果，在表1中列出了部分本申请具体化合物与相对应的非季碳型化合物的Ki值对照结果。根据表1记载的数据，并在本申请说明书第17页最后两行记载“表1的数据表明，本发明的季型化合物比非季型化合物对PARP酶有更高的亲和性”。可见，本申请要解决的技术问题是寻找对PARP酶有更高亲和性的化合物，所采用的技术手段是在苯并咪唑2-位上被季碳原子取代。
与此相应，合议组考察了权利要求1中请求保护的季碳型化合物以及与其相对应的非季碳型化合物在表1中的Ki值，注意到目前权利要求1请求保护的具体化合物及其对应的非季碳型化合物均已在表1中给出了PARP抑制Ki数据，以nM表示，表中测试结果显示这些化合物对PARP酶抑制的Ki值均低于其对应的非季碳型化合物的Ki值，可见权利要求1的化合物由于在2-位上被季碳原子取代而增加了对PARP酶的亲和性。
因此，由本申请说明书公开的内容，权利要求1请求保护的化合物能解决本申请说明书声称要解决的技术问题。
从现有技术来看，对比文件1公开了用作PARP抑制剂的通式化合物Ia，其中A可以是饱和的或单饱和的4-8元杂环，其中含有一或两个氮原子（参见对比文件1权利要求1），由此可见，对比文件1给出了苯并咪唑环的2-位杂环取代基可以为各种含氮杂环基的启示，但对比文件1未给出在苯并咪唑2-位上被季碳原子取代可提高化合物对PARP酶的亲和性的启示。尽管在寻找更多的新的PARP抑制化合物时，对现有技术中已知的相同活性的化合物结构上进行简单的取代基替换，属于药物化学领域的普通技术人员常用的技术手段，并且甲基是对药物化合物进行结构修饰的常见取代基，本领域技术人员也可以尝试对其取代位置进行选择。然而本领域技术人员仅能预期到经此结构修饰后的化合物活性效果类似或者大体相当，并不能确定在对比文件1化合物母体结构保持不变的情况下，根据所掌握的惯用技术手段对化合物进行甲基取代的结构修饰或对化合物中的基团进行适当的替换，即可得到PARP抑制作用提高的化合物。因此，本领域技术人员由对比文件1公开的内容无法推断出这样结构改变得到的化合物的PARP抑制作用是提高还是降低的，也无法从对比文件1中获得对此类化合物进行这样结构改造和/或修饰以使其PARP抑制效果提高的教导或启示。
基于上述分析，本领域技术人员由本申请说明书公开的内容可以确定权利要求1的化合物能够获得本申请说明书中声称的对PARP酶的亲和性提高的效果，而对比文件1中不存在为解决本申请声称要解决的技术问题而对此类化合物进行结构变换的启示。在此基础上，权利要求1具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款规定的创造性。
对于驳回决定和前置审查意见，合议组认为：（1）根据本申请说明书的记载，本申请要解决的技术问题是寻找对PARP酶有更高亲和性的化合物，所采用的技术手段是在苯并咪唑2-位上被季碳原子取代。由于对比文件1旨在提供PARP抑制剂，当本领域技术人员面对本申请声称要解决的技术问题即寻找对PARP酶有更高亲和性的化合物，无法由对比文件1公开的内容获知如何改造或修饰此类化合物获得的衍生物将具有提高亲和性的PARP抑制效果。本申请表1中存在多组季型化合物的Ki值高于相对应的非季型化合物Ki值得情况，如实施例8、10、20等，这说明本领域技术人员虽然可能可以选择常见的甲基为取代基并在修饰位点选择可取代位置，但是并无法预期经这样结构改变后的化合物必然会对PARP酶的亲和性提高。（2）权利要求1化合物的Ki值与其非季型化合物Ki值相比均提高了至少1-2nM，如实施例5、18、21化合物，且这些化合物的Ki值基本在10nM以下，对PARP的具有很高的高亲和性。（3）本申请表1中的效果数据及其相应的化合物是本申请说明书中记载的内容，并非作为现有技术的对比文件1中公开的内容，从对比文件1出发，本领域技术人员并不能预期这些化合物将达到接近10nM或以下的Ki值，且也不能预期季型化合物的Ki值会更好；其次，对于Ki值在10nM及以下的化合物，其通常会认为已经具有非常好的技术效果，不能以技术效果数据的绝对值来衡量预料不到的技术效果，以本申请表1中实施例5的化合物为例，其具有季型甲基的化合物比不具有季型甲基的化合物的R构效和S构型都要好，这是本领域技术人员基于对比文件1公开的内容预料不到的；再例如，本申请表1中实施例15的化合物，现有技术中并没有给出将化合物变为季型必然能够改善Ki值的教导，而实施例15的化合物将其修饰为季型后效果变得更好。综上，合议组对于前置审查意见书中提及的具体理由，尚不予支持。
在上述事实，理由和证据的基础上，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年02月08日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定文本的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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