发明创造名称：β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途
外观设计名称：
决定号：194341
决定日：2019-11-05
委内编号：1F258600
优先权日：
申请（专利）号：201310377252.1
申请日：2013-08-26
复审请求人：复旦大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈矛
合议组组长：雷耀龙
参审员：韦轶
国际分类号：A61K45/00,A61K31/403,A61K31/138,A61P25/00,A61P25/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条、专利法实施细则第61条第1款、
决定要点：如果专利申请文件经复审请求人修改克服了驳回决定和复审通知书所指出的缺陷，则在修改文本的基础上可以撤销驳回决定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310377252.1，名称为“β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制药中的用途”的发明专利申请。申请人为复旦大学。本申请的申请日为2013年08月26日，公开日为2015年03月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月02日发出驳回决定，以权利要求1-5不具备新颖性、创造性为由驳回了本发明专利申请，其引用了对比文件1：“Carvedilol as a potential novel agent for the treatment of Alzheimer’s disease”，Jun Wang等，Neurobiology of Aging，第32卷第12期，第2321.e1-2321.e12页，公开日为2011年12月31日。驳回决定所依据的文本为：申请日2013年08月26日提交的说明书第1-59段（即第1-7页）、说明书附图图1-图7、说明书摘要，2017年12月25日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备促进中枢神经系统学习记忆的药物中的用途；所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂通过建立条件性恐惧记忆和新物体辨别记忆的两种不同小鼠记忆模型获得促进中枢神经系统陈述性学习记忆的用途。
2. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂选自卡维地洛或阿普洛尔。
3. 按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛增强小鼠条件性恐惧记忆的再巩固。
4. 按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂阿普洛尔增强小鼠条件性恐惧记忆的再巩固。
5. 按权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛或阿普洛尔对小鼠物体辨别记忆的再巩固无影响。”
驳回决定认为：① 对比文件1公开了卡维地洛是一种潜在的治疗阿尔茨海默病的新型药物，慢性口服卡维地洛能显著降低2个独立的AD小鼠模型中脑寡聚-β淀粉样蛋白含量和认知功能减退,保护树枝状细棘，可能有助于维持基底突触的传递，并因此改善认知功能，其中通过Morris水迷宫测试和新物体辨别记忆测试对认知功能（空间学习记忆）进行行为评估（参见摘要，第2321.e3页左栏2.7部分，第2321.e10页左栏第1段），权利要求1与对比文件1公开的上述内容实质相同，不具备新颖性。② 权利要求2中涉及卡维地洛的技术方案也已经被对比文件1公开，不具备新颖性；对于涉及阿谱洛尔的技术方案，阿谱洛尔是本领域常用的β-肾上腺素受体biased拮抗剂，因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识选择阿谱洛尔制备促进中枢神经系统学习记忆的药物是显而易见的，不具备创造性。③ 权利要求3-5中的附加技术特征并未使得药物自身及其制备过程有任何不同，因此，权利要求3不具备新颖性，权利要求4不具备创造性，权利要求5不具备新颖性和创造性。
申请人复旦大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月16日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页7项权利要求）。复审请求人认为：本申请与对比文件1相比，涉及的学科领域不同，对比文件1涉及神经病理学，本申请涉及神经生理学；对比文件1使用AD小鼠，通过水迷宫空间记忆、物体辨别模型研究发现卡维地洛能够改善AD小鼠空间记忆能力的缺失，减少β-淀粉样沉积，增加海马脑区场电位的斜率并增加额叶皮层神经元树突棘密度，而本申请使用年青健康的小鼠，通过条件性恐惧记忆模型研究卡维地洛促进记忆再巩固的作用机理是通过β-肾上腺素受体/β-arrestin偏向性信号通路偏向性激活介导了记忆的形成，记忆的巩固和再巩固是不同的记忆过程，分子机制和神经环路大不相同，因此，对比文件1既没有公开本申请所述的发明，也不能构成技术启示。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备促进正常健康个体情绪关联性学习记忆药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述促进正常健康个体情绪关联性学习记忆包括促进负性情感记忆如，疼痛记忆伤害性记忆，所述记忆利于个体产生趋利避害、知错就改正面行为；以及包括促进正性情感记忆，该记忆利于个体维持正常心理健康。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-肾上腺素受体biased拮抗剂促进青年健康小鼠的条件性恐惧记忆再巩固的形成，并且对物体辨别记忆的再巩固无明显影响，对青年健康个体的情绪记忆产生正面影响。
4. 根据权利要求1或3所述的用途，其特征在于，所述β-肾上腺素受体biased拮抗剂选自卡维地洛(Carvedilol)和阿普洛尔(Alprenolol)。
5. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物为含有β-肾上腺素受体biased拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制剂形式。
6. 一种用于促进正常健康个体情绪关联性学习记忆的药物组合物，其特征在于，含有β-肾上腺素受体biased拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
7. 根据权利要求1的用途，其中所述药物以无菌注射剂或滴注液形式使用。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1中“正常健康个体情绪关联性”、权利要求2中“促进负性情感记忆，如，疼痛记忆伤害性记忆，所述记忆利于个体产生趋利避害、知错就改正面行为；以及包括促进正性情感记忆，该记忆利于个体维持正常心理健康”、权利要求3中限定的“对青年健康个体的情绪记忆产生正面影响”、权利要求5和6中限定的“含有β-肾上腺素受体biased拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药”未记载在原始申请文件中，也不能由原说明书和权利要求书所记载的内容直接地、毫无疑义地确定，因此，权利要求1-7的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。此外，由于驳回决定所指出的本申请不具备新颖性和/或创造性的缺陷并未得到克服，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年04月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：① 复审请求人在提出复审请求时提交的权利要求书中，权利要求1和6中“正常健康个体情绪关联性”、权利要求2中“促进负性情感记忆，如，疼痛记忆伤害性记忆，所述记忆利于个体产生趋利避害、知错就改正面行为；以及包括促进正性情感记忆，该记忆利于个体维持正常心理健康”、权利要求3中限定的“对青年健康个体的情绪记忆产生正面影响”、权利要求5和6中限定的“含有β-肾上腺素受体biased拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药”在原始申请文件的说明书和权利要求书中均未记载，也不能由原说明书和权利要求书所记载的内容直接地、毫无疑义地确定，因此，上述修改不符合专利法第33条的规定。② 权利要求6要求保护药物组合物，属于产品权利要求，而驳回决定针对的权利要求书中所有的权利要求均为方法权利要求，因此，权利要求6是新增的权利要求，且改变了权利要求的类型，其不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。
复审请求人于2019 年07月01日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求），所作修改为：删除了原权利要求2-3和5-7；其余的权利要求根据说明书第[0008]段和第[0059]段进行修改，并调整了引用关系和编号。复审请求人提交了以下附件作为背景技术：
证据1：Karim Nader 等，“A single standard for memory: the case for reconsolidation”，NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE，第10卷第3期，第224-234页,公开日为2009年03月,英文复印件共11页；
证据2：Joshua P. Johansen等，“Molecular Mechanisms of Fear Learning and Memory”，CELL，第147卷第3期，第509-524页，公开日为2011年10月28日, 英文复印件共32页；
证据3：Natalie C. Tronson等，“Molecular mechanisms of memory reconsolidation”，NATURE REVIEWS NEUROSCHENCE，第8卷第4期，第262-275页, 公开日为2007年4月，英文复印件共14页。
复审请求人认为修改后的权利要求1-3具有新颖性和创造性，理由是：① 记忆的巩固和记忆的再巩固是两个不同的过程，在脑神经环路和分子机制上也不同，对比文件1测试的是卡维地洛对记忆的获得和记忆的巩固的影响，本申请涉及卡维地洛在记忆再激活之后对记忆再巩固的影响，因此，权利要求1与对比文件1的用途不同；② 对比文件1仅公开了卡维地洛降低AD小鼠模型中脑寡聚-β淀粉样蛋白含量和认知功能减退、树突状细棘数量改善AD小鼠神经传导，权利要求1解决的技术问题是促进记忆的再巩固，并通过实验证明卡维地洛和阿普洛尔作为β-肾上腺素受体biased拮抗剂具有优异的效果，因此，对比文件1不涉及本申请解决的技术问题，更未给出解决该问题的技术启示。
答复复审通知书时提交的权利要求书如下：
“1. β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备用于促进记忆再巩固的药物中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述β-肾上腺素受体biased拮抗剂选自卡维地洛和阿普洛尔。
3. β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备用于促进情感性记忆的再巩固，并且对陈述性记忆无明显抑制的药物中的用途，其中所述β-肾上腺素受体biased拮抗剂选自卡维地洛和阿普洛尔。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时对申请文件进行了修改。因此，本复审决定依据的文本为：申请日2013年08月26日提交的说明书第1-59段（即第1-7页）、说明书附图图1-图7、说明书摘要，2019年07月01日提交的权利要求第1-3项。
专利法第33条
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
根据该规定，原说明书和权利要求书记载的范围包括原说明书和权利要求书文字记载的内容和根据原说明书和权利要求书文字记载的内容以及说明书附图能直接地、毫无疑义地确定的内容。如果修改后的内容根据原说明书和权利要求书记载的内容以及说明书附图的内容直接地、毫无疑义地确定，则该修改符合专利法第33条的规定。
针对本案而言，前置意见和复审通知书中指出，提出复审请求时提交的权利要求1-7中部分技术特征的修改不符合专利法第33条的规定。复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求）。经查，说明书第[0008]段记载了“结果显示，在条件性恐惧记忆再次激活后脑内给予β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛或阿普洛尔能显著增强小鼠对条件性恐惧记忆的再巩固”，“结果证实了β-肾上腺素受体biased拮抗剂具有明确促进记忆再巩固的作用”，第[0059]段记载了“β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛和阿普洛尔干预可以有效促进学习记忆能力，尤其是情感性记忆的再巩固，并且对陈述性记忆无明显抑制”。修改后的权利要求1-3可以根据说明书的上述内容直接地、毫无疑义地确定，因此符合专利法第33条的规定。
专利法实施细则第61条第1款
专利法实施细则第61条第1款规定，请求人在提出复审请求或在对专利复审委员会的复审通知书作出答复时，可以修改专利申请文献；但是修改应当仅限于消除驳回决定或者复审通知书指出的缺陷。
根据上述条款，未改变权利要求的类型或者未增加权利要求的修改属于消除驳回决定指出的缺陷的修改。
针对本案而言，复审请求人已经产品权利要求6删除，现修改后的权利要求1-3均为制药用途方法权利要求，因此，符合专利法实施细则第61条第1款的规定。
4、关于专利法第22条第2款和专利法第22条第3款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该规定，如果发明与对比文件公开的技术方案相比，解决的技术问题不同、技术效果不同，则该发明具备新颖性。
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术相比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中不存在这种启示，并且发明取得了有益效果，则该发明具备创造性。
针对本案而言，权利要求1要求保护β-肾上腺素受体biased拮抗剂在制备用于促进记忆再巩固的药物中的用途，提供了β-肾上腺素受体biased拮抗剂的新用途，并取得了促进记忆再巩固的技术效果。
对比文件1公开了卡维地洛是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻断剂，长期口服卡维地洛能显著降低2个独立的AD小鼠模型TgCRND8和Tg2576中脑寡聚-β淀粉样蛋白含量和认知功能减退,保护树枝状细棘，可能有助于维持基底突触的传递，并因此改善认知功能，其中通过Morris水迷宫测试和新物体辨别记忆测试对认知功能（空间学习记忆）进行行为评估,认为卡维地洛通过干扰AD型Aβ-介导的脑损伤有益于AD型小鼠的空间记忆和一般记忆功能（参见摘要，第2321.e3页左栏2.7部分，第2321.e10页左栏第1段，第2321.e8右栏第1段）。
权利要求1要求保护的发明意在提供“促进记忆再巩固”的药物，对比文件1公开了卡维地洛“有益于空间记忆和一般记忆功能”。本领域已知，记忆的巩固和记忆的再巩固分属于记忆的不同阶段（参见本申请说明书[0003]段；证据1第224页左栏第2段、第226页左栏倒数第9-11行和第232页右栏第12-15行），在大脑系统/回路和分子机制上存在较大差异（参见证据2第15页第11-14行；证据1第231页左栏第9-11行；证据3第266页左栏倒数第8-10行和右栏最后一段第1-3行）。由此可见，尽管对比文件1公开的卡维地洛是权利要求1所述的β-肾上腺素受体biased拮抗剂，但是，对比文件1公开的卡维地洛有益于记忆的用途与权利要求1所述的促进记忆再巩固存在实质上的不同，对比文件1未公开权利要求1的所述的用途。因此，权利要求1相对于对比文件1具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。基于相同理由，从属权利要求2-3也具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
基于权利要求1与对比文件1的上述区别特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供β-肾上腺素受体biased拮抗剂的新用途。对比文件1公开了卡维地洛是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻断剂，通过干扰AD型Aβ-介导的脑损伤有益于AD型小鼠的空间记忆和一般记忆功能。如上所述，记忆的巩固和记忆的再巩固分属于记忆的不同阶段，在大脑系统/回路和分子机制上存在较大差异。因此，本领域技术人员不能从对比文件1获得将卡维地洛或阿普洛尔等β-肾上腺素受体biased拮抗剂用于促进记忆的再巩固的技术启示，也没有证据表明本领域的公知常识对这种转用存在教导。本申请说明书中的实施例显示，β-肾上腺素受体biased拮抗剂卡维地洛和阿普洛尔对环境诱导的小鼠僵住时间均显著高于对照组，即，促进了记忆再巩固。由此可见，在对比文件1的基础上得到权利要求1要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是非显而易见的，并且本发明取得了有益效果。因此，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。基于相同理由，从属权利要求2-3也具备创造性。
综上所述，修改后的权利要求1-3克服了驳回决定、前置审查意见和复审通知书指出的缺陷。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月02日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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