发明创造名称：选择性CDK4/6抑制剂的固态形式
外观设计名称：
决定号：194482
决定日：2019-11-04
委内编号：1F255279
优先权日：2013-02-21
申请（专利）号：201480009556.5
申请日：2014-02-08
复审请求人：辉瑞大药厂
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李勇
合议组组长：吴顺华
参审员：周元
国际分类号：C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护一种用粒径分布参数限定的已知化合物多晶型粒子时，如果要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，区别仅在于粒径不同以及因粒径不同导致产品分散性、流动性等性能的不同，而现有技术已经给出了通过调节多晶型化合物粒径分布改善其流动性和可压片性等性能的明确教导，则认为要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480009556.5，名称为“选择性CDK4/6抑制剂的固态形式”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为辉瑞大药厂。本申请的申请日为2014年02月08日，优先权日为2013年02月21日，公开日为2015年10月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月21日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-11不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定所依据的文本为：申请人于2017年11月09日提交的权利要求第1-11项，于2015年08月20日国际申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-56页（即第0001-0308段）、说明书附图图1-9和说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的游离碱的A型多晶型粒子，其具有特征为30±20％微米至65±20％微米的D90值的原生粒径分布，特征为15±20％微米至40±20％微米的D[4,3]值的体积平均直径，≤2平方米/克的比表面积以及包含在8.0±0.2、10.1±0.2和11.5±0.2衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图案。
2. 权利要求1的A型多晶型粒子，其具有≤1平方米/克的比表面积。
3. 权利要求1的A型多晶型粒子，其具有包含在衍射角(2θ)8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2及11.5±0.2的峰的粉末X射线衍射图案。
4. 权利要求1的A型多晶型粒子，其具有包含在实质上与图1中所示相同的衍射角(2θ)的峰的粉末X射线衍射图案。
5. 权利要求1～4任一项的A型多晶型粒子，其具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：12.5ppm±0.2ppm。
6. 权利要求5的A型多晶型粒子，其具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：12.5ppm及112.4ppm±0.2ppm。
7. 权利要求5的A型多晶型粒子，其具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：12.5ppm、112.4ppm及143.2ppm±0.2 ppm。
8. 权利要求1～4任一项的A型多晶型粒子，其具有5±10％微米至150±10％微米的原生粒径。
9. 权利要求1～4任一项的A型多晶型粒子，其具有特征如下所示的原生粒径分布：(i)5±20％微米至10±20％微米的D10值；(ii)30±20％微米至125±20％微米的D90值；或(iii)10±20％微米至45±20％微米的D50值；或(i)、(ii)及(iii)的组合。
10. 权利要求1～4任一项的A型多晶型粒子，其具有(D90-D10)/D50为2±20％至3±20％的原生粒径分布比。
11. 一种药物组合物，其包含权利要求1～10任一项的A型多晶型粒子，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（WO2005005426A1，公开日为2005年01月20日）相比，区别在于：权利要求1限定了粉末X射线衍射图案中包含的峰，以及原生粒径分布、体积平均直径、比表面积，而对比文件1没有限定。本申请实际解决的技术问题是提供降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的游离碱颗粒。然而，根据对比文件2（“药剂学”，毕殿洲，第77、345页，人民卫生出版社，2000年05月31日）的公开信息，本领域技术人员容易地想到当药物粒子的粒径太小而容易发生吸附和聚结时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积从而提高粒子的流动性以减少黏附和聚结，因此，为了解决所述技术问题，本领域技术人员有动机将对比文件1中的小粒径游离碱转变成大粒径的游离碱，确定其粉末X射线衍射图案，以及原生粒径分布、体积平均直径、比表面积等参数也是本领域技术人员能够实现的。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1对本领域技术人员显而易见因此权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2限定了比表面积，在对比文件2的教导下，本领域技术人员通过有限的试验可以确定合适的比表面积；权利要求3-7限定了X衍射数据以及固态13C-NMR数据，由于X衍射数据以及固态13C-NMR数据都属于晶型的固有性质，对比文件1已经公开了晶型A；权利要求8-10限定了结晶游离碱的原生粒径分布，根据对比文件2的公开信息，本领域技术人员容易地想到当药物粒子的粒径太小而容易发生吸附和聚结时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积从而提高粒子的流动性以减少黏附和聚结，在此教导下，本领域技术人员通过有限的试验可以确定合适的原生粒径分布和体积平均直径。因此权利要求2-10也不具备创造性。权利要求11请求保护药物组合物，然而将活性化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起制备成药物组合物属于本领域的常规技术手段。因此权利要求11不具备创造性。（3）申请人的意见陈述不具说服力：对于答复第三次审查意见通知书时的意见陈述，回应如下：虽然提供证据证明本申请的结晶粒子的过滤阻力小，但是对比文件2第77页“(三)改善流动性的方法”中第1项适当增加粒径：附着性和凝聚性大的粒子，其表面自由能高，产生自发的附着和凝聚，因此在制剂上应适当的控制粒度的大小，使其具有一定的流动性，以满足制剂质量的需要。此外，对比文件2第345页公开：固体药物的表面积与其粒度成反比，粒度及粒度的分布对流动性有很大影响，一般粒度太小，附着性大，流动性差，而当粒度较大时，流动性较好。根据对比文件2的公开信息，本领域技术人员容易地想到当药物粒子的粒径太小而容易发生吸附和聚结时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积从而提高粒子的流动性以减少黏附和聚结，在此基础上，过滤阻力有所减小，也是本领域技术人员可以预期的。综上所述，意见陈述不具有说服力。
申请人辉瑞大药厂（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月04日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：①本申请并不涉及帕泊西力A型多晶型物本身的发现，而涉及帕泊西力A型多晶型物的工程粒子，该粒子适合于用于药剂开发，请求人请求保护的是具有权利要求中所包含的所述粒子参数的工程粒子，对比文件1公开的帕泊西力的游离碱的水溶解性差，且在动物研究中的生物利用度低，对比文件1描述帕泊西力的羟乙磺酸盐比其游离碱形式的溶解度大20000倍，因此对比文件1教导使用盐形式的帕泊西力。②对比文件2中给出相反教导：“同等重量的药物，其粒度越小，表面积越大，则溶解越快，因此经常用减小粒度的方法来改善难溶性药物的溶出度以提高其生物利用度”。根据该教导，本领域技术人员有动机减小帕泊西力游离碱的粒度改善其溶出度以提高生物利用度；提供附件2（Khadka，Pharmaceutical particle technology：An approach to improve drug solubility，dissolution and bioavailability，Asian journal of Pharm．Sci．（2014）9：304-316）证明提高溶解性差的药物的溶解度和增加其生物利用度的一般策略是减小粒径，而不是增大粒径。因此，本领域技术人员根据对比文件1和对比文件2没有动机制备本申请中所请求保护的粒子，也不能预期在可生产性方面的优势，同时还具有可接受的溶解度和生物利用度。③本申请说明书中的实验数据和随本意见陈述书所提供的另外实验的数据证明本申请具有显著有益甚至预料不到的技术效果，另外的实验中重复对比文件1实施例4和本申请实施例5-7的条件以提供直接对比数据，其中表征了粉末X光衍射（PXRD）、SEM电子显微镜图、激光衍射粒径以及BET比表面积（SSA），还提供了附件3（Palbociclib(PD-0332991)，Pfizer）的可商业API资料，并指出，本申请说明书中的冲击黏附分析中没有使用现有技术中的游离碱物质产生直接排序数据，因为该物质高度粘结且由于聚结不适合于配制；过滤对比实验测得的过滤阻力值表明，本申请的游离碱粒子提供了显著改进的理化性质，因此权利要求1-11相对于对比文件1和2不是显而易见的，且具有显著有益和预料不到的技术效果，因而具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：首先，对比文件1公开的游离碱，同样为粒子。权利要求1与对比文件1公开的粒子的区别在于：权利要求1限定了粉末X射线衍射图案中包含的峰，以及原生粒径分布、体积平均直径、比表面积，而对比文件1没有限定。基于此区别特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向的游离碱颗粒。其次，对比文件2虽然教导经常用减小粒度的方法来改善难溶性药物的溶出度以提高其生物利用度，但是药物粒子在满足药物溶出度的同时，通常还需要满足药物产品制备期间的分散性、流动性等需求，因此在上述要求下，需要对粒径的大小进行控制。因此在对比文件2的教导下，在面对提供降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向的游离碱颗粒的技术问题时，本领域技术人员容易地想到当药物粒子的粒径太小而容易发生吸附和聚结时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积从而提高粒子的流动性以减少黏附和聚结，在此基础上，聚集方面取得更好的效果也是本领域技术人员可以预期的。因此坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月20日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1相比的区别特征在于：权利要求1限定了该化合物游离碱的A型多晶型粒子的原生粒径分布、体积平均直径、比表面积以及粉末X射线衍射图案的特征峰，而对比文件1没有明确指出制备得到是化合物的A型结晶且未给出相关的性能参数。本申请实际解决的技术问题是提供一种具有特定粒径分布和比表面积的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱A型多晶型颗粒以改进其理化性质及制备性质。即使如本申请所述，对比文件1中的帕泊西力确实存在因粒径小而导致冲压黏附而“不适于进一步开发”，需要进一步改善理化性质，对于理化性质的改善方法，对比文件2给出了明确的技术启示。在开发固体药物时，药物的粒径、结晶形态等理化性质是必须考虑的因素，这决定了后续给药途径、剂型、辅料、制剂处方及工艺的选择和确定因素，在对比文件2的教导下，本领域技术人员面对对比文件1公开的帕泊西力A晶型，为了后续的制剂开发，有动机在对比文件2的教导下继续研究和优化该晶型的粒径、比表面积等理化性质，在制剂上应适当的控制粒度的大小，使其具有一定的流动性，以满足制剂质量的需要。对比文件2公开了在进行直接压片之前应当对药物的粒径、流动性和可压性进行优化，并教导了可通过重结晶的方法来实现上述优化，以更好地进行压片。本领域技术人员在对比文件2的教导下，有动机将对比文件1中的小粒径游离碱A晶型通过本领域常规的技术手段，如重结晶等转变成大粒径的游离碱A晶型以降低其表面积，从而解决粒径过小所导致的容易黏附和聚结的技术问题，进而降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向。在获得所需理化性能的化合物1的A结晶后，通过常规测定方法测定其粉末X射线衍射图，以及原生粒径分布、体积平均直径、比表面积等参数对本领域技术人员则是不言而喻的，即使提供了对比试验数据来证明因粒径增大而带来的减少黏附和聚结的技术效果，该技术效果也处于对比文件2的正向教导范围内，属于本领域技术人员根据现有技术可以实现并完全可以预期的。因此权利要求1不具备创造性。（2）在引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2-10也不具备创造性。独立权利要求11请求保护包含A型多晶型粒子的药物组合物，然而将活性化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起制备成药物组合物属于本领域的常规技术手段。因此，在其活性成分A性多晶型粒子不具有创造性的前提下，权利要求11也不具备创造性。（3）针对复审请求人意见陈述，合议组认为：①首先，尽管对比文件1中指出了帕泊西力游离碱的水溶性差以及动物生物利用度差的问题，而且给出了其盐的水溶性更好的明确记载，但这并不足以给出“只能开发其盐形式而不能开发游离碱形式的帕泊西力”的教导，因为水溶性并非药物开发的唯一考虑因素，且本申请也也并未针对其水溶性进行改进，也没有提供证据证明其具有适宜的水溶性。虽然对比文件1没有公开或暗示帕泊西力的小粒径晶型A具有流动性差从而导致冲压黏附的技术问题，但是药物粒径是筛选原料药晶型过程中通常需要考虑的，对药物晶体的粒径测定、研究和优化对于后续给药途径、剂型、辅料、制剂处方及工艺的选择和确定具有重要指导作用，根据对比文件2公开的内容和给出的教导，本领域技术人员容易知晓：当药物粒子的粒径太小而容易发生黏附和聚结时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积，从而提高粒子的流动性以减少黏附和聚结，例如可通过重结晶的方法来调整和优化药物的粒径及其分布，例如转变成大粒径而降低其表面积，从而解决粒径过小所导致的容易黏附和聚结的技术问题，进而降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向，以更好地进行压片，本申请解决的是其冲压黏附性问题，而非其水溶性，对比文件2给出了明确教导，即增大粒径以改善其冲压黏附性，本申请正是在对比文件2的教导下改进帕泊西力A结晶工程粒子的粒径分布等性能的，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到要求保护的帕泊西力工程粒子，对本领域技术人员是显而易见的。②对比文件2虽然未教导用减小粒度的方法来改善难溶性药物的溶出度以提高其生物利用度，但是药物粒子在满足药物溶出度的同时，通常还需要满足药物产品制备期间的分散性、流动性、可压片性等需求，因此对粒径的大小进行控制需要综合考虑多方面需求而不是仅仅考虑其水溶性。对比文件2已经就改善流动性和可压片性而言给出了教导和启示，因此，对比文件2以及附件2关于流动性和可压片性方面均未给出相反的教导。③复审请求人所提供的实验的数据以及附件3的可商业API资料并不是原始申请文件所记载的内容，而且，如以上关于权利要求1的评述，确定晶型的粉末X射线衍射图案以及原生粒径分布、体积平均直径、比表面积等参数是本领域技术人员根据常规试验方法容易实现的，因粒径增大而带来的减少黏附和聚结的技术效果也处于对比文件2的正向教导范围内，属于本领域技术人员根据现有技术可以合理预期的情况。因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
复审请求人于2019年07月01日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：①本申请涉及帕泊西力游离碱A型多晶型物的工程粒子，该工程粒子适合用于药剂开发，具有所述粒子参数，解决了制造和使用游离碱形式的帕泊西力的重大技术问题。对比文件1和对比文件2没有教导或提示本领域技术人员得到本申请所需的具体实验，而化学领域是高度不可预测的技术领域，进行所需的实验且得到本申请需要进行广泛深入的实验。对比文件1公开了帕泊西力游离碱的水溶解性差，且在动物研究中的生物利用度低，还描述了帕泊西力的羟乙磺酸盐比其游离碱形式的溶解度大20000倍，因此对比文件1教导使用盐形式的帕泊西力；②所提供的附件2（Khadka等人的论文）证明，提高溶解性差的药物的溶解度和增加其生物利用度的一般策略是减小粒径，而不是增大粒径。对比文件2教导：“同等重量的药物，其粒度越小，表面积越大，则溶解越快，因此经常用减小粒度的方法来改善难溶性药物的溶出度以提高其生物利用度”。根据该教导，本领域技术人员有动机减小帕泊西力游离碱的粒度改善其溶出度以提高生物利用度，而不是相反；因此，本领域技术人员根据对比文件1和对比文件2没有动机制备本申请的粒子，也没有合理的成功预期在可生产性方面的显著优势，同时还具有可接受的溶解度和生物利用度。因此本申请具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人未修改申请文件，因此，本复审决定所依据的文本为：复审请求人于2017年11月09日提交的权利要求第1-11项，于2015年08月20日国际申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-56页（即第0001-0308段）、说明书附图图1-9和说明书摘要。
（二）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护一种用粒径分布参数限定的已知化合物多晶型粒子时，如果要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，区别仅在于粒径不同以及因粒径不同导致产品分散性、流动性等性能的不同，而现有技术已经给出了通过调节多晶型化合物粒径分布改善其流动性和可压片性等性能的明确教导，则认为要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因此不符合专利法第22条第3款的规定。
1.就本案而言，权利要求1要求保护6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（帕泊西力）的游离碱的A型多晶型粒子（详见案由部分）。
根据本申请说明书的记载，化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（本文中称为化合物1或帕泊西力(palbociclib)）是有效且具选择性的CDK4/CDK6抑制剂，但其以游离碱形式的使用对药物开发显示出挑战。由传统盐断裂程序所提供的游离碱容易产生静电且形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物，该聚结物难以通过筛分分散且不适于进一步开发。本申请提供具有较大原生粒径的化合物1游离碱，其证实有改良的理化性质及制备性质（参见本申请说明书第0006-0010段）。因此本申请提供化合物1的结晶游离碱，其具有比通过传统盐断裂方法所提供的游离碱更大原生粒径、减少的比表面积及更低的表面能测量值（参见本申请说明书第0013段）。
在本申请说明书合成实施例中，通过实施例1、2、3制备化合物1的中间体化合物，进一步在实施例4中制得化合物1的甲酸叔丁酯，即4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代 -7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，实施例5通过盐断裂法制备小粒径化合物1游离碱，实施例6由所述化合物1的小粒径游离碱通过在1-丁醇和茴香醚中悬浮加热最后转化成为大粒径游离碱，实施例7将实施例4制备得到的化合物1的甲酸叔丁酯通过一锅法水解直接制备得到大粒径化合物1游离碱，测定了大粒径化合物1游离碱的核磁数据以及XRD数据，说明书中还测定其粒径分布数据，并对化合物1游离碱的小原生粒径化合物及化合物1大粒径化合物 PSA（粒径分析）、SSA（比表面积）及表面能数据进行了比较，数据显示，本申请制备得到的大粒径化合物1游离碱具有更小的分散表面能、和更小的使用N2的BET SSA数值（参见本申请说明书实施例1-7以及第0264-0307段）。
虽然本申请指出：化合物1游离碱(A型)在药物粒子制备程序中具有高度冲压黏附倾向，由于冲压黏附与API表面积相关，故API粒径控制是最小化药物产品制备期间的黏附的关键（参见本申请说明书第0121段），但在本申请的黏附分析试验（参见本申请说明书第0272-0275段）中仅提及“已发现该测试方法将新API批料的黏附倾向相对于已知物质的黏附做排序”，而没有记载排序的具体试验结果，仅根据上述实验方法的描述，本领域技术人员无法合理推断黏附试验的具体结果，因此说明书中未记载本申请的具有30±20％微米至65±20％微米的D90值的原生粒径分布，特征为15±20％微米至40±20％微米的D[4,3]值的体积平均直径以及比表面积范围≤2平方米/克的大粒径化合物1的A型多晶型物是否具有减少冲压黏的技术效果，更无法确认其能减少冲压黏附的具体程度。
对比文件1公开了帕泊西力的游离碱，其是将帕泊西力的中间体4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在HCl/二氯甲烷中进行酸水解形成帕泊西力盐酸盐后，再用NaOH中和得到所述帕泊西力的游离碱，并公开了其水吸附/解吸等温线（参见对比文件1说明书实施例3-4，附图17），该制备方法与本申请实施例7的方法基本相同，不同仅在于反应使用的溶剂不同。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别在于：权利要求1限定了该化合物游离碱的A型多晶型粒子的原生粒径分布、体积平均直径、比表面积以及粉末X射线衍射图案的特征峰，而对比文件1没有明确指出制备得到是化合物的A型结晶且未给出相关的性能参数。
基于上述区别特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种具有特定粒径分布和比表面积的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮游离碱A型多晶型颗粒以改进其理化性质及制备性质。
虽然本申请说明书指出“由传统盐断裂程序所提供的游离碱（例如在WO 2005/005426（也即对比文件1）的实施例4中）非常容易产生静电且 形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物，该聚结物难以通过筛分分散且不适于进一步开发”，但对比文件1中并没有上述记载，因此并不能确认现有技术中的帕泊西力粒径小，流动性差进而导致冲压黏附的技术问题。然而，即使如本申请所述，对比文件1中的帕泊西力确实存在因粒径小而导致冲压黏附而“不适于进一步开发”，需要进一步改善理化性质，则对比文件2给出了这种技术启示，在对固体药物开发制成片剂的过程中，从节能、省时的原因考虑，直接压片法成为制剂工艺的最新发展方向，但该工艺要求药物具有适当的粒度、结晶形态和可压性（参见对比文件2第333页第6自然段），因此，在开发固体药物时，药物的粒径、结晶形态等理化性质是必须考虑的因素，这决定了后续给药途径、剂型、辅料、制剂处方及工艺的选择和确定因素，在对比文件2的上述教导下，本领域技术人员面对对比文件1公开的帕泊西力A晶型，为了后续的制剂开发，有动机从对比文件2给出的教导继续研究和优化该晶型的粒径、比表面积等理化性质，对比文件2为本领域的权威教科书，其第77页“(三)改善流动性的方法”中“1.适当增加粒径”指出：附着性和凝聚性大的粉体，其流动性极差，这是由于分散度大，表面自由能很高，产生自发的附着和凝聚。因此在制剂上应适当的控制粒度的大小，使其具有一定的流动性，以满足制剂质量的需要。对比文件2第345页第4-5段还公开：固体药物的表面积与其粒度成反比。粒度及粒度的分布对粉末的流动性有很大影响，一般粒度太小，附着性大，流动性差，而粒度较大时，其流动性较好。根据对比文件2公开的上述教导，本领域技术人员可以容易地知晓：当药物粒子的粒径太小而容易发生附着（黏附）和凝聚（聚结）时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积，从而提高粒子的流动性以减少附着（黏附）和凝聚（聚结）。
另外，对比文件2第333-334页还公开：直接压片法包括粉末直接压片法和结晶药物直接压片法。其中，粉末直接压片法系指药物粉末与适宜的辅料混合后，不经制粒而直接压片的方法（也即本申请说明书涉及的压片或片剂制备方法，参见本申请说明书第0161段的记载“片剂掺合物可直接压制形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分或 者可在制片前经湿式、干式或熔融粒化、熔融凝结或挤出。最终制剂 可包含一层或多层，且可具有包衣或无包衣。典型片剂含有至多约 80％的药物、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85 wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂及约0.25wt％至约 10wt％的润滑剂”以及第0272-275段的记载“……为了制备MASS冲压用的样品，将10g的API稀释于经稍微润滑的标准掺合物中(10％API，89.75％Avicel PH102及0.25％硬脂酸 镁)且在瓶(500mL琥珀色玻璃瓶)中旋转500次掺合的……”。该法在生产上存在一些问题，如药物粉末需有适当的粒度、结晶形态和可压性，并应选用有适当粘结性、流动性和可压性的辅料。因此，为了改善压片用物料的性能，一般可通过适当手段如重结晶法、喷雾干燥法等以改变药物粒子大小及其分布或改变形态等来改善其流动性和可压性。结晶药物直接压片法也要求结晶性或颗粒型药物具有适宜的流动性和可压性，筛出适宜大小的晶体或颗粒，再加入崩解剂和润滑剂混合均匀，不经制粒直接压片。可见，对比文件2已经公开了在进行直接压片之前应当对药物的粒径、流动性和可压性进行优化，并教导了可通过重结晶的方法来实现上述优化，以更好地进行压片。
因此，本领域技术人员在对比文件2的教导下，有动机将对比文件1中的小粒径游离碱A晶型通过本领域常规的技术手段，如重结晶等转变成较大粒径的游离碱A晶型以降低其表面积，从而解决粒径过小所导致的容易黏附和聚结的技术问题，进而降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向。在获得所需理化性能的化合物1的A结晶后，通过常规测定方法测定其粉末X射线衍射图，以及原生粒径分布、体积平均直径、比表面积等参数对本领域技术人员则是不言而喻的，即使提供了对比试验数据来证明因粒径增大而带来的减少黏附和聚结的技术效果，该技术效果也处于对比文件2的正向教导范围内，属于本领域技术人员根据现有技术可以实现并完全可以预期的。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1请求保护的技术方案，对于本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
2、权利要求2引用权利要求1，进一步限定了A型多晶型粒子的比表面积。该参数是化合物1的A结晶固有的性质，与权利要求1同理，在权利要求2相对于对比文件1和22也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求3-7直接或间接引用权利要求1，进一步限定了A型多晶型粒子的X衍射数据以及固态13C-NMR数据。由于X衍射数据以及固态13C-NMR数据均是该化合物结晶固有的性质，与权利要求1同理，权利要求3-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、权利要求8-10直接或间接引用权利要求1，进一步限定了A型多晶型粒子的原生粒径及其分布或分布比以及体积平均直径。这些参数也是化合物1的A结晶固有的性质，与权利要求1同理，权利要求8-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5、权利要求11请求保护一种包含权利要求1～10任一项的A型多晶型粒子的药物组合物。然而将活性化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起制备成药物组合物属于本领域的惯用手段。因此，在其活性成分A性多晶型粒子不具有创造性的前提下，权利要求11要求保护的药物组合物也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时的主张（详见案由部分），合议组认为：①尽管对比文件1中指出了帕泊西力游离碱的水溶性差以及动物生物利用度差，并记载其盐的水溶性更好，但这并不足以给出“只能开发其盐形式而不能开发游离碱形式的帕泊西力”的教导，因为水溶性并非药物开发的唯一考虑因素，而且水溶性也可以通过改变晶型来改善，成盐并非唯一的改进方向，而且本申请要求保护的帕泊西力工程粒子也并未针对其水溶性进行改善，也就是说，如果帕泊西力游离碱因水溶性差而不适于作为药物使用，而本申请要求保护的帕泊西力游离碱工程粒子仅仅改进了其制备性质，本申请说明书并未提供证据证明其具有适宜的水溶性，因而其同样也不具有适于作为药物的水溶性，即本申请也并未解决对比文件1中所述化合物水溶性差、生物利用度低的问题。对比文件1公开的游离碱晶型也是一种晶型粒子，虽然对比文件1没有公开或暗示帕泊西力的小粒径晶型A具有流动性差从而导致冲压黏附的技术问题，但是药物粒径是筛选原料药晶型过程中通常要加以考虑的，对药物晶体的粒径测定、研究和优化对于后续给药途径、剂型、辅料、制剂处方及工艺的选择和确定具有重要指导作用，根据对比文件2公开的内容和给出的教导，本领域技术人员容易知晓：当药物粒子的粒径太小而容易发生黏附和聚结时，可通过增大粒子粒径的方式来减小其表面积，从而提高粒子的流动性以减少黏附和聚结，例如可通过重结晶的方法来调整和优化药物的粒径及其分布，例如转变成大粒径而降低其表面积，从而解决粒径过小所导致的容易黏附和聚结的技术问题，进而降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向，以更好地进行压片，本申请解决的是其冲压黏附性，而非其水溶性，对比文件2给出了明确教导，粒径小，冲压黏附性差，因此需要增大粒径以改善其冲压黏附性，本申请正是在对比文件2的教导下改进帕泊西力A结晶工程粒子的粒径分布等性能的，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到要求保护的帕泊西力工程粒子，对本领域技术人员而言是显而易见的，至于粒径的具体数值，是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2的教导经过简单试验即可确定的。②对比文件2虽然未教导用减小粒度的方法来改善难溶性药物的溶出度以提高其生物利用度，但是如上所述，本申请解决的并非药物水溶性的问题，解决的是其加工性能。在药物制剂领域，药物粒子在满足药物溶出度的同时，通常还需要满足药物产品制备期间的分散性、流动性、可压片性等需求，因此对粒径的大小进行控制需要综合考虑多方面需求。对比文件2就改善流动性和可压片性而言给出了明确的教导和启示，例如可通过重结晶的方法来调整和优化药物的粒径及其分布，转变成大粒径而降低其表面积，从而解决粒径过小所导致的容易黏附和聚结的技术问题，进而降低药物产品制备期间的冲压黏附倾向，以更好地进行压片。因此，附件2以及对比文件2关于流动性和可压片性方面均未给出相反的教导，而且如上所述，本申请也并未针对水溶性进行改进，对比文件1和2中有关水溶性的记载与本申请是否具有创造性无关。因此复审请求人的意见陈述不具有说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月21日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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