发明创造名称：N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐
外观设计名称：
决定号：194352
决定日：2019-11-04
委内编号：1F263984
优先权日：2013-11-13
申请（专利）号：201480061455.2
申请日：2014-11-11
复审请求人：葛兰素史克知识产权第二有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王加松
合议组组长：李勇
参审员：杨永明
国际分类号：C07D211/54;A61K31/4462,A61P11/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。如果该本领域技术人员根据现有技术的启示容易将该区别特征引入到最接近的现有技术中，并能够预期其所取得的技术效果，则相应的权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480061455.2，名称为“N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐”的发明专利申请（下称本申请），申请人为葛兰素史克知识产权第二有限公司。本申请的申请日为2014年11月11日，优先权日为2013年11月13日，公开日为2016年06月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月06日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-14不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为申请人于2017年07月21日提交的权利要求第1-14项，于2016年05月10日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-74段、说明书附图以及说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 化合物，其为N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物。
2. 根据权利要求1的化合物，用于治疗。
3. 根据权利要求1的化合物，用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
4. 根据权利要求3所用的化合物，其中所述疾病或状况为COPD。
5. 药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
6. 根据权利要求1的化合物在制备药物上的用途，所述药物用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
7. 根据权利要求6的用途，其中所述疾病或状况为COPD。
8. 组合产品，其包含根据权利要求1的化合物和至少一种另外的治疗剂。
9. 根据权利要求8的组合产品，用于治疗。
10. 根据权利要求8的组合产品，用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
11. 根据权利要求10所用的组合产品，其中所述疾病或状况为COPD。
12. 根据权利要求8的组合产品在制备药物上的用途，所述药物用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况。
13. 根据权利要求12的用途，其中所述疾病或状况为COPD。
14. 药物组合物，其包含根据权利要求8的组合产品以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。”
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1（CN101472477A，公开日为2009年07月01日）的区别在于：权利要求1限定的是化合物的氢溴酸盐的半水合物，而对比文件1公开的是化合物的游离碱。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种溶解性和溶出度更好的N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物。对于该区别特征，对比文件1中公开了化合物可制备为合适的可药用盐，如氢溴酸盐，其次，对比文件2（STEPHEN M. BERGE等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of?Pharmaceutical Sciences，第66卷第1期，第1-19页，公开日为1977年01月31日）公开了药用化合物的盐往往会较游离碱有更好的溶解性能，相应的会获得更优的溶出度，本领域技术人员在此基础上容易想到将N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲制备成氢溴酸盐，以获得更好的溶解性和溶出度的化合物。进一步的，制备化合物盐的水合物如半水合物也是本领域技术人员的容易想到的。因此权利要求1相对于对比文件1和2不具备创造性；（2）权利要求2-4采用用途对化合物进一步限定，用途限定并不能带来化合物结构上的不同，权利要求2-4也不具备的创造性；（3）权利要求5的附加技术特征是本领域技术人员容易想到的，当组合物所涉及的化合物不具备创造性时，权利要求5也不具备创造性；（4）权利要求6-7请求保护权利要求1的化合物在制备药物上的用途，该附加技术特征已经被对比文件1所公开，当用途所涉及的化合物不具备创造性时，权利要求6-7也不具备规定的创造性；（5）权利要求8-11请求保护包含权利要求1化合物的组合产品，该附加技术特征被对比文件1所公开，当组合产品所涉及的化合物不具备创造性时，权利要求8-11也不具备创造性；（6）权利要求12-13请求保护权利要求1的组合产品在制备药物上的用途，权利要求14请求保护包含根据权利要求8的组合产品的药物组合物，基于上述相同的评述理由，权利要求12-14也不具备创造性。
申请人葛兰素史克知识产权第二有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月19日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。复审请求人认为：①本申请在说明书中提及了半水合物，并且实施例中明确公开了“将产物在50±5℃下真空干燥。该HBr盐是半水合物”；确定某一产物是否含有结晶水和产物中的结晶水分子的个数是本领域技术人员通过常规实验即可容易实现的，并且提交复审请求时提交了本申请所获得的化合物的卡尔.费歇尔滴定法的测试数据，结果证实了本申请确实获得了N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物。②虽然对比文件2公开了“通常，药用盐在相等的pH显示出比相应的共轭酸或碱更高的溶出度”，但是对比文件2同时也公开了一些成盐后溶出度反而减少的例子，并且认为“至于溶出度，盐形成并不总是赋予更大的溶解度……选择展现出所需的溶解度性质的盐形式是关键的”，因此不能认为对比文件2给出了成盐会增加溶出度或溶解度的技术教导；③本申请发现HBr盐要优于甲磺酸盐和游离碱。而驳回决定中所断言的“无机盐倾向于具有比有机酸盐更低的溶解度”仅仅是针对特定化合物胺苯蝶啶，并不能推及任意的碱性药物。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：将游离碱制备成相应的盐从而获得化合物溶解性或溶出度的改变是本领域技术人员可以预期的，本申请说明书中没有任何证据证明本申请的氢溴酸盐相对于现有技术的无机盐类具有更好的技术效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年04 月15 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1请求保护的是以氢溴酸盐的半水合物存在的N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲；而对比文件1公开了N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲，并没有公开其具体的盐形式。根据对比文件1实施例1所公开的制备方法，本领域技术人员有理由相信，对比文件1中获得了N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的盐酸盐。对于该区别特征，对比文件1公开了可药用盐的选择范围，其中就包含了氢溴酸盐，同时对比文件1也给出了形成溶剂化物或溶剂合物的技术启示，而水是常见的溶剂，至于溶剂分子的具体数量是本领域技术人员通过常规手段可以容易地获得的，而且本申请说明书中并没有记载不同溶剂分子及其个数对溶解度和溶出度的影响。本领域技术人员在对比文件1的启示下，有能力获得如权利要求1的氢溴酸盐化合物。并且根据对比文件2所公开的内容，本领域技术人员能够预料所获得的氢溴酸盐的半水合物相对于游离碱具有更好的溶解性能。因此，权利要求1相对于对比文件1不具备创造性；（2）权利要求2-4采用用途对化合物作了进一步限定，然而其用途限定并不能带来化合物结构上的不同；权利要求5请求保护包含权利要求1化合物的组合物，对比文件1公开了组合物的构成；权利要求6-7请求保护权利要求1的化合物在制备药物上的用途，对比文件1公开了化合物的用途；权利要求8-11请求保护包含权利要求1化合物的组合产品，对比文件1公开了可将通式化合物与一种或多种其他治疗成分组合，可用于治疗趋化因子介导的疾病；在权利要求1所请求保护的化合物不具备创造性的情况下，权利要求2-11同样不具备创造性；（3）权利要求12-13请求保护权利要求1的组合产品在制备药物上的用途，权利要求14请求保护包含根据权利要求8的组合产品的药物组合物，如前所述，在权利要求1所请求保护的化合物不具备创造性的情况下，权利要求12-14同样不具备创造性。（4）对于复审请求人所陈述的理由，合议组认为：①在对比文件1给出了明确技术启示下，本领域技术人员在对比文件1的基础上有能力获得N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物，并且根据对比文件2所公开的内容能够合理预期所获得的化合物的药用盐具有更好的溶解性能，同时本申请说明书中没有记载氢溴酸盐的半水合物相对于对比文件1中所给出的其他可药用盐化合物是否具有更好的技术效果；②对于化合物盐的溶解度和溶出度的改善，对比文件2已经给出了明确教导，复审请求人所指出的相反教导仅仅是一些个例，并不能将此作为化合物盐的溶出速率或溶解度不可预期的证据；③从对比文件1实施例中可以看出对比文件1获得了化合物的盐酸盐，同时本申请说明书中没有记载化合物的氢溴酸盐的半水合物相对于对比文件1中所给出的其他可药用盐化合物是否具有更好的技术效果，因此不能认为本申请的技术方案相对于对比文件1获得了预料不到的技术效果。对于复审请求人所陈述的理由，合议组不予采纳。
复审请求人于2019 年07 月30 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：①对比文件1实施例1的标题表明目标产物是danirixin游离碱，所得到的化合物是游离化合物，而不是盐形式。另外，对比文件1中没有其它证据能够证明对比文件1中的实施例1的产物是盐酸盐。因此，并不能从本申请的公开内容中合理地推断对比文件1中的实施例1的产物是盐酸盐。更重要的是，对比文件1没有教导制备任何danirixin盐的水合物，更不用说半水合物。即使假设实施例1确实公开了HCl盐的制备，实施例1也没有公开任何HCl盐的水合物；②复审请求人发现了与在高于平均胃pH的pH下的danirixin游离碱的不良溶解度和溶出特性相关的技术问题。该问题的发现是本发明的一部分。对比文件1没有教导或暗示danirixin游离碱的任何缺点。因此，在没有得自本申请的后见之明引导的情况下，本领域普通技术人员没有动机要去改善danirixin的药物性质；③与包括HCl盐的其它盐相比，所要求保护的danirixin HBr盐的半水合物具有预料不到的优异性能。参见Bloomer等人，“Identification and characterization of a salt from Danirixin with reduced pharmacokinetic variability in patient populations”，European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals 117: 224-231 (2017) (“Bloomer”)，第227页，表1，HBr盐与Danirixin游离碱和各种盐的溶解度的对比显示在所提供的图1中，包括HBr盐、HCl盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐，具有更高的溶解度；并且该文献指出基于优异的溶解度和化学稳定性而选择HBr盐用于未来开发（参见Bloom，第226页，右栏），HCl盐和HBr盐的稳定性数据示于所提供的表1中，显示HBr盐具有更高的纯度并且比HCl盐更稳定。
基于上述理由，权利要求1-14相对于对比文件1和2具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此本复审决定通知书所针对的文本与驳回文本相同，为：复审请求人于2017年07月21日提交的权利要求第1-14项，于2016年05月10日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书第1-74段、说明书附图以及说明书摘要。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。如果该本领域技术人员根据现有技术的启示容易将该区别特征引入到最接近的现有技术中，并能够预期其所取得的技术效果，则相应的权利要求不具备创造性。
2.1 具体到本案，权利要求1请求保护一种化合物，其为N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物。
根据本申请说明书的记载，“WO2007/124424公开了可用于治疗由IL-8介导的疾病状态的化合物，包括化合物N-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲及其对映异构体N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲。”（参见本申请说明书第0006段）；“在一个方面，提供了N-{4-氯-2-羟基-3-[-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的新型氢溴酸盐，特别是对映异构体N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐（本发明的化合物）”（参见本申请说明书第0008段）；“据发现，氢溴酸盐相对于游离碱显示出了多项优势，使其特别适用于治疗CXCR2拮抗剂所指示的疾病或状况，例如，慢性阻塞性肺病（COPD）。具体地讲，相比游离碱，氢溴酸盐在更高的pH下显示出改善的溶解度和溶出概况。许多COPD患者也服用质子泵抑制剂并因而可具有高于平均的胃部pH。此类患者将不会得到与健康患者相同的游离碱暴露量，并因此氢溴酸盐的增大的溶解度和溶出度使其在此类患者体内的暴露量增加。”（参见本申请说明书第0019-0020段）。
本申请实施例中记载了N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的合成：将N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲（其可如WO2007/124424中所述制备）在50±3℃下于IPA中混悬至少30分钟以上，然后加入48wt%HBr（水中）并用水清洗冲入。将反应混合物在50±3℃下放置至少180分钟，然后加热至75±3℃。将所得溶液澄清并置于干净容器中，接着在75±3℃加入10wt%水（IPA中）。将所得溶液冷却至40±3℃，然后加入氢溴酸盐作为晶种，混悬于已经超声处理至少2分钟的10wt%水（IPA中）中。然后将所得混悬液在40±3℃下放置至少48小时，然后以0.2℃/分钟冷却至0±3℃。然后将所得混悬液在0±3℃下放置至少24小时，然后经过滤收集固体并用10wt%水（IPA中）洗涤。晶种是通过向游离碱化合物的IPA混悬液中加入cHBr而制备的，其随后被用于接种后续的和更大的批次。将产物在50±5℃下真空干燥。该HBr盐是半水合物（参见本申请说明书第0071-0072段）。并测量了在更高pH下和模拟肠液中该HBr盐和游离碱的溶解度（参见本申请说明书第0073段）；以及在在pH=1.6的模拟胃液和pH=4的柠檬酸缓冲液中，该HBr盐和游离碱以及甲磺酸盐的溶出度（参见本申请说明书第0074段以及说明书附图1和图2）。从该结果可以看出，本申请所述的N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐相对于游离碱具有更好的溶解度；相对于游离碱和甲磺酸盐具有更好的溶出度。
综上可知，本申请解决的技术问题是：提高N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲药物的溶解度和溶出度，所采用的技术手段是形成N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐。
对比文件1公开了化合物N-(4-氯-2-羟基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲（参见对比文件1实施例1）。
权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1请求保护的是以氢溴酸盐的半水合物存在的N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲；而对比文件1公开了N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲，并没有公开其具体的盐形式。
对比文件1在其说明书第7-8页公开了示例性的化合物，其中在说明书第8页第18-21行公开了：“N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲；……或其可药用盐。适合地，所述盐为盐酸盐。”，根据对比文件1实施例1所公开的制备方法：将中间体8和4NHCl/二噁烷一起在室温搅拌过夜，脱去BOC氨基保护基团，由于该反应体系中存在氨基和盐酸，本领域技术人员有理由相信，对比文件1中获得了N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的盐酸盐。由于盐酸和氢溴酸均属于卤化氢酸，它们所形成的盐的性能也十分接近，同时本申请说明书中也没有记载本申请所获得的N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐相对于N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的盐酸盐是否具有更好的效果，因此，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供了N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物。
针对该区别，对比文件1公开了可药用盐的选择范围：“合适的可药用盐是本领域技术人员熟知的，且包括无机或有机酸的碱盐，所述的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸……”（参见对比文件1说明书第6-7页），由此可见，对比文件1给出了将N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲制备成氢溴酸盐的技术启示；至于半水合物则属于一种溶剂化物或溶剂合物，对比文件1在说明书第38页中公开了“本发明一个实施方案包括组合，其包括式（I）化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物……”，由此可见，对比文件1也给出了形成溶剂化物或溶剂合物的技术启示，而水是常见的溶剂，至于溶剂分子的具体数量是本领域技术人员通过常规手段可以容易地获得的，而且本申请说明书中并没有记载不同溶剂分子及其个数对溶解度和溶出度的影响。也就是说，本领域技术人员在对比文件1的启示下有能力获得N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐半水合物。至于其效果，对比文件2公开了通常药用化合物的盐在相等的pH下，显示出比游离碱有更好的溶解度（参见对比文件2第6页左栏首段），因此本领域技术人员能够预料所获得的N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐的半水合物相对于游离碱具有更好的溶解性能。
综上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上，根据对比文件1的技术启示能够获得如权利要求1所述的氢溴酸盐的半水合物，并且根据对比文件2所记载的内容，能够预料其具有更好的溶解性能，因此权利要求1请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2 权利要求2-4采用用途对化合物作了进一步限定，然而其用途限定并不能带来化合物结构上的不同，基于与权利要求1相同的评述理由，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.3 权利要求5请求保护包含权利要求1化合物的组合物，对比文件1中公开了含有N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲或其可药用盐的组合物，其中还含有可药用载体、稀释剂和赋形剂（参见对比文件1说明书第36-38页），在权利要求1请求保护的氢溴酸盐的半水合物不具备创造性的情况下，权利要求5请求保护的药物组合物也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.4 权利要求6-7请求保护权利要求1的化合物在制备药物上的用途，对比文件1公开了通式化合物可用于制备用于治疗趋化因子介导的疾病的药物中的用途，而趋化因子介导的疾病包含哮喘、COPD等（参见对比文件1权利要求23），当用途所涉及的化合物不具备创造性时，权利要求6-7请求保护的用途也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.5 权利要求8-11请求保护包含权利要求1化合物的组合产品，对比文件1公开了可将通式化合物与一种或多种其他治疗成分组合，可用于治疗趋化因子介导的疾病，而趋化因子介导的疾病包含哮喘、COPD等（参见对比文件1说明书第38页第4段），当组合产品所涉及的化合物不具备创造性时，权利要求8-11请求保护的组合产品也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.6 权利要求12-13请求保护权利要求1的组合产品在制备药物上的用途，权利要求14请求保护包含根据权利要求8的组合产品的药物组合物，基于上述2.3和2.4相同的评述理由，权利要求12-14也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人在复审阶段陈述了本申请具有创造性的理由（详见案由部分），对此，合议组认为：①虽然对比文件1实施例1的标题表明目标产物是danirixin游离碱，但从其反应流程中可以看出，在反应中存在HCl和氨基，并且反应过程中并没有涉及中和步骤，因此本领域技术人员根据整个反应流程有理由相信，对比文件1中能够获得N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的盐酸盐。同时对比文件1给出了制备氢溴酸盐以及溶剂化合物的技术启示（详见权利要求1的评述部分），本领域技术人员在对比文件1的启示下有能力获得N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐半水合物；②对比文件1中公开了danirixin的可药用盐，对比文件2中公开了通常药用化合物的盐在相等的pH下，显示出比游离碱有更好的溶解度，追求溶解度好、释放性好的药物是本领域的普遍追求，因此在对比文件2的启示下，本领域技术人员有动机去获得danirixin的可药用盐，并能够预期这些可药用盐相对于游离碱具有更好的溶解性能；③本申请记载了氢溴酸盐相对于游离碱显示出了多项优势（相比游离碱，氢溴酸盐在更高的pH下显示出改善的溶解度和溶出概况），并没有记载本申请所获得的N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氢溴酸盐相对于其他可药用盐化合物是否具有更好的技术效果，而且复审请求人所列举的证据文献公开于2017年，在本申请申请日之后，其不能用以证明本申请未提及的技术效果，因此不能认为本申请的技术方案相对于对比文件1获得了预料不到的技术效果。
综上所述，复审请求人所陈述的理由不具有说服力，权利要求1-14不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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