发明创造名称：5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法
外观设计名称：
决定号：194495
决定日：2019-11-01
委内编号：1F265383
优先权日：2007-07-09
申请（专利）号：201510520020.6
申请日：2008-07-07
复审请求人：艾尔建控股无限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨永明
合议组组长：吴顺华
参审员：尹晓娟
国际分类号：C07D233/64,A61K31/4164,A61P1/00,A61P29/00,A61P37/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果权利要求与最接近的现有技术存在区别技术特征，但该区别技术特征属于常规技术手段或者现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，并且该权利要求的技术方案也没有取得任何预料不到的技术效果，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510520020.6，名称为“5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请），申请人为艾尔建控股无限公司（由富里埃克斯制药公司变更而来）。本申请的申请日为2008年07月07日，优先权日为2007年07月09日，公开日为2015年12月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年07月11日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请人于分案申请递交日2015年08月21日提交的说明书第1-12页（即第[0001]-[0050]段）、说明书附图图1-6（即第1-6页）和说明书摘要，以及于2018年01月23日提交的权利要求第1-9项。
驳回决定针对的权利要求书如下：
“1.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，包括如下步骤：
将强可离子化酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐；
用无机碱洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下重结晶以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，
其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的步骤。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述无机碱是氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述可离子化酸是盐酸，并且其中所述盐是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。
5.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，包括如下步骤：
将盐酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；
用氢氧化钠洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子；
用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下重结晶以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，
其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
6.一种5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
7.根据权利要求6所述的α型晶体，其中所述晶体基本上由图2中的热重分析图谱表征。
8.根据权利要求6所述的α型晶体，其中所述晶体基本上由图3中的差示扫描量热法测量图谱表征。
9.5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体在制备治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。”
驳回决定指出：（1）权利要求6请求保护5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，其与对比文件1（CN1950342A，公开日为2007年04月18日）实施例9公开的化合物或权利要求44第5个化合物的区别在于：权利要求6中限定其为α型晶体，对比文件1没有公开该化合物是否为α型晶体，本申请权利要求6相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种已知化合物的两性离子的晶体。现有技术中已经存在两性离子化合物的晶体形式，而且本领域技术人员根据普通技术知识能够预期对比文件1实施例9的标题化合物的两性离子能够以固体形式获得。其作为原料药时，本领域技术人员必然会对其稳定性和存储条件进行研究，有动机去寻找更加稳定的形式即进行晶体研究。而且本申请的α型晶体仅仅是申请人在研究过程中发现的、在普通贮存条件下的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的存在形式，其获得无需付出创造性劳动，本申请说明书也没有公开任何证据证明该α型晶体具有任何预料不到的技术效果。综上所述，权利要求6是显而易见的，不具备创造性。其从属权利要求7和8，附加技术特征分别限定了热重分析图谱表征和差热扫描热法测量图谱表征，其请求保护的仍为权利要求6中的α型晶体。因此，基于评述权利要求6相似的理由，从属权利要求7和8也不具备创造性。（2）权利要求9请求保护5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的制药用途。对比文件1公开了其中化合物可用作阿片受体激动剂，用于治疗疼痛、胃肠疾病等病症（参见对比文件1说明书第51页第6段至第52页第2段）。因此，在其涉及的晶体不具备创造性进行，权利要求9也不具备创造性。（3）权利要求1请求保护制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法。对比文件1公开了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的制备方法（参见说明书实施例9），具体公开了四个步骤A、B、C和D，步骤D获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸二HCl盐。在对比文件1实施例9公开制备化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的基础上，由于该化合物同时具有酸性基团和碱性基团，本领域技术人员有动机通过与盐酸形成盐后用碱进行中和从而进行化合物的纯化，且将制备得到的原料药放置于相对湿度为0-40%的环境下（该环境是普通的存储条件），也是本领域技术人员在研究原料药的稳定性及贮存条件时有动机测试的相对湿度条件。因此本领域技术人员有动机并能够在上述湿度条件下获得本申请的α型晶体。综上，在其涉及的α型晶体不具备创造性时，权利要求1不备创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征是本领域公知常识，本申请也未提供任何证据证明上述附加技术特征带来了预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2-5也不具备创造性。（6）申请人的意见陈述不具有说服力：首先，对比文件1已经公开了化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，该化合物倾向于以内盐即两性离子形式存在。本领域技术人员能够预期该化合物以固体形式获得。其次，现有技术也没有教导对比文件1实施例9的标题化合物不适于制备药物，在药物化合物的研究中，成药化合物的研究优先于其盐的研究。因此，本领域技术人员并不会优先于化合物而选择其盐，也不会由于其中的盐的效果不好就放弃对化合物的研究。且药物用作原料药，其必须经过纯化过程以除去其中的杂质，因此，本领域技术人员有动机对对比文件1获得的产品进行纯化并且获得的产品较原料的纯度提高也是可以预期的。第三，对比文件1公开的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸中不存在水解发生的条件，因此在贮存和使用过程中也就避免了不期望的降解产物的产生。
申请人艾尔建控股无限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月26日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）晶型专利创造性的关键点在于，是否解决了技术问题，以及现有技术是否教导解决该技术问题的技术手段。本申请解决了现有技术中5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸（下称“5-甲基苯甲酸”）的结晶和纯度方面的确实存在的技术问题。首先，在以对比文件1为代表的现有技术中获得的并非5-甲基苯甲酸，而是5-甲基苯甲酸盐酸盐；其次，如Costello博士的声明所述：（i）对于5-甲基苯甲酸，100%除去Boc是不能实现的，虽然付出了大量努力，也未能将HCl盐结晶，而是仅仅分离为无定型材料；（ii）形成盐时将盐持续暴露于酸性条件导致形成不期望的降解产物，其作为杂质保留下来；（iii）基于Costello博士在本领域的知识以及与SSCI公司的日常进行大量化合物的结晶的技术人员的讨论，两性离子通常比盐形式更难以结晶；（iv）虽然所述化合物的盐形式不能结晶，但是本申请在适当的条件下中和盐产生5-甲基苯甲酸的晶体两性离子形式，同时得到水解停止的益处。（2）对比文件1完全未公开或教导将5-甲基苯甲酸的HCl盐转化为5-甲基苯甲酸的两性离子，更未进一步教导将该两性离子结晶，且如上所述，两性离子通常比盐形式更难以结晶，在通常的盐形成技术制备5-甲基苯甲酸的晶体形式失败的情况下，不能预期5-甲基苯甲酸的两性离子游离碱形式的结晶。（3）本申请还具有如下优势：（i）5-甲基苯甲酸的两性离子形式提供了作为晶体的益处，稳定且可溶于直接用于药物配剂中的水性介质，使得5-甲基苯甲酸的两性离子形式成为有用的药物物质；（ii）5-甲基苯甲酸的两性离子形式比盐形式具有更高等级纯度。综上所述，本申请相对于对比文件1是非显而易见的，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人的意见陈述与答复第二次审查意见通知书所提交的意见陈述相同，且其意见陈述不具有说服力，因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求6与对比文件1的区别在于：权利要求6要求保护5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸两性离子的α型晶体；对比文件1公开的是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸化合物。权利要求6相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种已知化合物的两性离子的新晶型。对比文件1公开的上述化合物同时含有酸性基团羧基和碱性基团氨基，因此本领域人员根据该化合物的结构就可以确定该化合物能够并且倾向于以内盐即两性离子的形式存在，即对比文件1公开了该化合物以两性离子形式存在。首先，根据公知常识，两性离子为极性，通常易溶于水，难溶于大部分有机溶剂，对比文件1公开了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸化合物，本领域技术人员根据其结构就可以确定该化合物能够且倾向于以内盐即两性离子形式存在，因为两性离子更稳定，虽然对比文件1实施例9得到的是该化合物的盐酸盐形式，但本领域技术人员根据该化合物的结构即可确定在盐酸盐中加碱必然能够得到该化合物，因此，对比文件1权利要求44第5个化合物明确要求保护该化合物本身，即对比文件1已经明确公开了以两性离子形式存在的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；其次，现有技术中已经存在两性离子化合物的晶体形式，本领域技术人员必然会对作为原料药的化合物的稳定性和存储条件进行研究以获得稳定性好的结晶形态，且该化合物的α型晶体是在常规存储条件下最稳定的形态，因此，本领域技术人员有动机并能够获得本申请的α型晶体，权利要求6是显而易见的，不具备创造性。同理，要求保护的仍为权利要求6的α型晶体的从属权利要求7和8也不具备创造性。（2）权利要求1请求保护上述化合物两性离子的α型晶体的制备方法，权利要求1与对比文件1相比，其目标产物具有相同的分子结构，区别在于对比文件1没有公开制备该化合物及其晶体的步骤，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种已知化合物的两性离子的晶体的制备方法。本领域的技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识和常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征是本领域的公知常识，本申请也未提供任何证据证明选择这些附加技术特征的技术方案具有预料不到的技术效果。因此，从属权利要求2-5也不具备创造性。（3）权利要求9请求保护上述化合物的两性离子的α型晶体在制备治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途。对比文件1公开了该化合物可用作阿片受体调节剂用于治疗疼痛、胃肠疾病等病症。因此，在上述化合物两性离子的α型晶体不具备创造性时，本领域的技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识和常规技术手段得到权利要求9请求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求9不具有备创造性。（4）复审请求人的陈述理由不具有说服力：首先，对比文件1公开的化合物5-甲基苯甲酸本身具有两性的性质，倾向于以稳定的内盐即两性离子形式存在。本领域技术人员有动机研究并根据本领域的普通技术知识能够预期对比文件1的实施例9的标题化合物的两性离子能够以晶体形式获得。其次，对比文件1实施例9获得的盐酸盐实际上为制备其标题化合物的中间体化合物，为了获得实施例9的标题产物必然要经过中和的步骤，所述步骤对本领域技术人员来说是显而易见的。并且，在药物化合物的研究中，当其具有成成药的性质时，本领域技术人员通常优先选择使用化合物的两性离子形式。第三，酸处理后用碱中和或者碱处理后用酸中和是纯化同时具有酸性基团和碱性基团的化合物时采用的常规技术手段，并且必须经过纯化过程以除去药物原料药的杂质，因此本领域技术人员有动机对对比文件1获得的产品进行纯化并且获得的产品较原料的纯度提高也是可以预期的。对比文件1公开的化合物5-甲基苯甲酸中不存在水解发生的条件，因此在贮存和使用过程中也就避免了不期望的降解产物的产生。
对于上述复审通知书，复审请求人于2019年09月11日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共2页包括7项权利要求）。相对于复审通知书依据的文本，复审请求人将从属权利要求3、4的附加技术特征并入权利要求1中，把可离子化酸限定为盐酸和将无机碱限定为氢氧化钠，并适应性地删除权利要求3、4以及修改了权利要求的编号和引用关系。
复审请求人于2019年09月11日提交的权利要求书如下：
“1.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，包括如下步骤：
将强盐酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；
用氢氧化钠洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下重结晶以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，
其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的步骤。
3.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，包括如下步骤：
将盐酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；
用氢氧化钠洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子；
用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下重结晶以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，
其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
4.一种5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
5.根据权利要求4所述的α型晶体，其中所述晶体基本上由图2中的热重分析图谱表征。
6.根据权利要求4所述的α型晶体，其中所述晶体基本上由图3中的差示扫描量热法测量图谱表征。
7.5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体在制备治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。”
复审请求人认为：（1）复审请求人不认同合议组所认定的本发明实际解决的技术问题，认为合议组过于具体地描述了所述问题，以至于该问题已包含了明显暗示的程度，属于“事后诸葛亮”式分析。对比文件1实施例中获得的是5-苯甲酸的盐酸盐，对比文件1没有公开5-甲基苯甲酸的两性离子。本申请实际解决的技术问题是在于寻找获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(“5-苯甲酸”)或其盐的晶体的方法，而不是提供已知化合物两性离子的晶型。本领域技术人员可以认识到，通过对5-苯甲酸的两性离子结晶可以解决该问题。（2）复审请求人认为合议组提出的“本申请的α型晶体仅仅是复审请求人在研究过程中发现的、在普通贮存条件下稳定的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的存在形式，其获得无需付出创造性劳动”的观点违反了《审查指南》第二部分第四章第6.1节“不管发明者在创立发明的过程中是历尽艰辛，还是唾手而得，都不应当影响对该发明创造性的评价”的相关规定，合议组也没有引用任何证据表明现有技术已提供了5-苯甲酸两性离子的结晶方法。因此，即使假设结晶条件是普通贮存条件，本领域技术人员也不会有动机使用所述条件来获得5-苯甲酸的两性离子晶体，且根据对比文件1和普通技术手段没有动机获得本申请的方法。（3）复审请求人不认同合议组的如下观点“复审请求人认为对比文件1获得的盐酸盐为无定形形式，但是并没有证据证明对比文件1步骤D的盐酸盐经碱中和获得的所述化合物的两性离子形式不能够形成固体或仅能够获得无定形态，并且现有技术也没有教导对比文件1实施例9的标题化合物不适于制备药物”，合议组单纯提出不存在获得动机的技术障碍并不能免除合议组的反对创造性的举证责任，也不能认为已经完成了举证的任务。（4）本申请化合物的两性离子是通过用盐酸处理化合物随后用氢氧化钠洗涤而形成的，合议组并没有引用任何公开了该两性离子制备方法的现有技术文献，而且合议组引用的《化学化工大辞典》和对比文件1都没有教导或提示如何获得化合物的两性离子晶体，更谈不上两性离子的任何晶型。根据对比文件1和《化学化工大辞典》本领域技术人员不会有动机获得本申请。因此，本申请不是显而易见的，具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人答复复审通知书时修改并提交了权利要求书修改替换页，经审查，上述修改符合专利法第33条及其实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定依据的文本为：复审请求人于分案申请递交日2015年08月21日提交的说明书第1-12页（即第[0001]-[0050]段）、说明书附图图1-6（即第1-6页）和说明书摘要，以及于2019年09月11日提交的权利要求第1-7项。
（二）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
如果权利要求与最接近的现有技术存在区别技术特征，但该区别技术特征属于常规技术手段或者现有技术中给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，并且该权利要求的技术方案也没有取得任何预料不到的技术效果，则该权利要求不具备创造性。
2.1就本案而言，权利要求1-3请求保护一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，权利要求4-6请求保护上述化合物的α型晶体，权利要求7要求保护上述化合物α型晶体用于制备药物的用途（详见案由部分），由于权利要求1-7要求保护的技术方法的核心在于权利要求4-6请求保护的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，因此，权利要求1-7是否有创造性取决于权利要求4-6的晶体是否有创造性。
权利要求4请求保护一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，对比文件1公开了化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸（参见对比文件1实施例9，以及权利要求44第5个化合物）。
权利要求4请求保护的技术方案与对比文件1相比，不同仅在于：权利要求4要求保护5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸两性离子的α型晶体；对比文件1公开的是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸化合物。
根据本申请说明书的记载，本申请的新型晶体具有改善的性质并且可纯化为较高纯度（参见本申请说明书第2页第10-23行）；本申请的晶体具有改善的稳定性（参见本申请说明书第10页第22行）。但是本申请说明书中仅公开了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子α型晶体的制备方法，以及α型晶体的粉末X衍射（PXRD）、热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）图谱，并未公开任何有关稳定性、吸湿性、生物利用率等性能数据以证明本申请获得的α型晶体具有明显改善的性质，特别是明显改善的稳定性，也没有证据证明其可以纯化为较高纯度。
因此，权利要求4相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种已知化合物的两性离子的新晶型。
对于上述区别特征，首先，关于两性离子（即：两性离子化合物，zwitterions)，《化学化工大辞典》中对于两性离子化合物的定义为：zwitterion在分子内同时含有酸性和碱性两种基团时，即可在分子内成盐，称为内盐。内盐分子中既有正离子，也有负离子。这种在同一分子内既有正离子，又有负离子的化合物称为两性化合物，例如氨基酸就是以内盐形式存在（参见：化学工业出版社辞书编辑部编，第一版，第1440页，化学工业出版社出版发行，2003年01月）。维基百科中对于两性离子的定义为：两性离子（zwitterion）是总电荷为0，电中性的化合物，又称内盐，但是带正电和负电的原子不同，化合物是否为两性离子是由其结构决定的。两性离子为极性，通常易溶于水，难溶于大部分有机溶剂。典型的两性离子包括大部分氨基酸，其在生理pH值环境中为两性离子。对比文件1公开的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的分子内同时含有酸性基团羧基和碱性基团氨基，因此，本领域人员根据该化合物的结构就可以确定该化合物能够并且倾向于以内盐即两性离子的形式存在，因为两性离子形式更稳定。虽然对比文件1实施例9最终制备得到的是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸盐酸盐形式，但本领域技术人员根据该化合物的结构可以确定对盐酸盐形式加碱中和后必然得到该化合物本身，即两性离子形式的该化合物，因此对比文件1权利要求44第5个化合物明确要求保护5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸化合物，即本领域技术人员可以确定，在实施例制备了该化合物的盐酸盐的情况下，无需在提供任何文字表述，就可以毫无疑义地获得该化合物的两性离子形式，因此，对比文件1已经明确公开了以两性离子形式存在的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。
其次，现有技术中已经存在两性离子化合物的晶体形式，例如L-谷氨酸、麦角酸等，对比文件1实施例9制备的化合物以固体形式获得，则本领域技术人员根据本领域的普通技术知识能够预期该化合物的两性离子能够以晶体形式存在；其作为原料药时，本领域技术人员必然会对其稳定性和存储条件进行研究以获得稳定性好的结晶形态。本申请的制备α型晶体的方法主要为：将5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸两性离子固体在0-25％相对湿度下贮存3天后得到α型晶体（参见本申请实施例2），说明该化合物的α型晶体是在常规存储条件下最稳定的形态，本领域技术人员在对该化合物结晶形态进行研究时首选会获得该结晶形态。因此，本领域技术人员有动机并能够获得本申请的α型晶体，也就是说，本申请的α型晶体仅仅是复审请求人在研究过程中必然发现的、在普通贮存条件下稳定的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的存在形式，其获得无需付出创造性劳动。因此，权利要求4请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的。
综上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识和常规技术手段得到权利要求4请求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求4不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.2从属权利要求5和6的附加技术特征分别为“所述晶体基本上由图2中的热重分析图谱表征”、“所述晶体基本上由图3中的差示扫描量热法测量图谱表征”。上述限定并没有改变要求保护的技术方案本身，即其要求保护的仍为权利要求4的α型晶体，因此，基于相同的理由，权利要求5-6也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.3权利要求1请求保护一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法（详见案由部分）。
对比文件1公开了化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸及其制备方法（参见对比文件1权利要求44第5个化合物和实施例9），其中实施例9具体公开了四个步骤A、B、C和D，步骤D获得了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸二盐酸盐的白色固体。
权利要求1与对比文件1相比，其目标产物具有相同的分子结构，区别在于：权利要求1中以5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸为原料，先用盐酸处理，获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；再用氢氧化钠洗涤，获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子，将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下重结晶获得该化合物的两性离子的α型晶体；而对比文件1实施例9并未具体公开由5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸二盐酸盐进一步制备得到标题化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸及其晶体的步骤。
根据说明书的描述，本申请的新型晶体具有改善的性质并且可纯化为较高纯度；新工艺导致流程制造条件比美国专利申请2005/0203143所公开的工序有改善且费用更低（参见本申请说明书第2页第10-23行）；本申请的晶体具有改善的稳定性（参见本申请说明书第10页第22行）。本申请实施例1中描述了本申请是以美国专利申请2005/0203143（其为对比文件1的同族）中获得的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸化合物为起始物经纯化、结晶获得α型晶体。因此，其费用应当较对比文件1更高，因为对比文件1直接获得了所述化合物的盐酸盐，要获得两性离子，只需要加碱处理即可，而本申请需要重复上述过程之后再将所述化合物加盐酸制成盐酸盐，再加碱形成所述化合物。关于所制备得到的晶体化合物的性能，本申请说明书中仅公开了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子、α型晶体的制备方法，以及α型晶体的粉末X衍射（PXRD）、热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）图谱，但是并未公开任何有关稳定性、吸湿性、生物利用率等性能数据以证明本申请获得的α型晶体具有明显改善的性质特别是明显改善的稳定性，也未提供证据证明本申请的方法较美国专利申请2005/0203143（其为对比文件1的同族专利申请）费用更低。
基于以上分析，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种已知化合物的两性离子的晶体的制备方法。
对于上述区别特征，首先，为了获得对比文件1权利要求44的第5个化合物即实施例9的标题化合物，本领域技术人员可以确定将实施例9得到的二盐酸盐加碱中和即可获得化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，这是本领域技术人员根据化合物结构即可确定的，不需要付出任何创造性劳动。在纯化具有酸性基团和碱性基团的化合物时，常采用酸处理后用碱中和或用碱处理后用酸中和的操作，其通过使杂质和产品的盐/杂质盐和产品以两相的形式分离开来从而实现产品的纯化。对比文件1的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸同时具有酸性基团和碱性基团，因此本领域的技术人员有动机通过与盐酸形成盐酸盐后用碱进行中和从而进行化合物的纯化。
其次，将制备得到的原料药放置于相对湿度为0-40%的相对干燥的环境下存储，是最常见最普通的存储条件，也是本领域的技术人员在研究原料药的稳定性及存贮条件时有动机测试的相对湿度条件。结合前面评述权利要求4请求保护的晶体的理由，本领域技术人员有动机并能够在上述相对湿度条件下获得本申请的α型晶体。
综上所述，本领域的技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识和常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.4从属权利要求2的附加技术特征限定了还包括水洗涤两性离子的步骤。从属权利要求3实质上也是对权利要求1反应条件的进一步选择，其包括权利要求1-2中限定的条件。水洗涤、盐酸作为可离子化酸、氢氧化钠作为无机碱，均为本领域的常规选择或者操作，本领域技术人员根据本领域的普通技术知识和常规技术手段就能够确定。并且，本申请也未提供任何证据证明这些选择给发明带来了预料不到的技术效果。因此，权利要求2、3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2.5权利要求7请求保护5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体在制备治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途。对比文件1公开了该化合物可用作阿片受体调节剂用于治疗疼痛、胃肠疾病等病症（参见对比文件1说明书第51页第6段至第52页第2段）。因此，在5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体不具备创造性的情况下，本领域的技术人员在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识和常规技术手段得到权利要求7请求保护的技术方案是显而易见的。因此，权利要求7不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
3.针对复审请求人的意见陈述（具体参见案由部分），合议组认为：
（1）因为对比文件1公开的化合物5-甲基苯甲酸与本申请的化合物结构相同，因此复审通知书中认定本申请相对于对比文件1解决的技术问题是提供一种已知化合物的两性离子的新晶型及其制备方法，与复审请求所述的解决的技术问题“在于寻找获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(“5-苯甲酸”)或其盐的晶体的方法”并无不同。
（2）将制备得到的原料药放置于相对湿度为0-40%的相对干燥的环境下存储，是最常规最普通的存储条件，是任何原料药必不可少的存储研究过程，也是本领域技术人员在研究原料药的稳定性及存贮条件时有动机也是必须测试的相对湿度条件；而且本领域技术人员必然会对原料药的稳定性和存储条件进行研究以使其获得稳定性好的结晶形态。因此本领域技术人员有动机并能够在上述相对湿度条件下获得本申请的α型晶体的技术方案是显而易见的，无需付出创造性劳动。由此得出本申请不具有创造性的推理过程和结论是在足够的证据下得出的且并不违反复审请求人所述的《审查指南》的相关规定。
（3）对比文件1公开的化合物5-甲基苯甲酸的分子内同时含有酸性基团羧基和碱性基团氨基，因此，该化合物本身具有两性的性质，本领域人员根据该化合物的结构就可以确定该化合物能够并且倾向于以内盐即两性离子的形式存在；对比文件1公开的化合物5-甲基苯甲酸与本申请的化合物结构相同，虽然未提供任何晶体表征参数，但也没有指明该化合物是无定形的，而且两性离子通常是以晶体形式存在的，例如氨基酸在等电点时的状态就是典型的两性离子，而氨基酸的晶体是以偶极离子的形式存在，因此复审请求人认为对比文件1获得的盐酸盐为无定形形式没有证据支持，也没有证据证明对比文件1步骤D的盐酸盐在经过碱中和后获得的所述化合物的两性离子形式不能够形成固体或仅能够获得无定形态。因此，本领域技术人员有动机研究并根据本领域的普通技术知识能够预期对比文件1的实施例9的标题化合物的两性离子能够以晶体形式获得。
（4）对比文件1实施例9的标题化合物为5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，即对比文件1获得的目标化合物为该化合物本身，虽然实施例9在步骤结束得到的是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸二盐酸盐，说明书本领域技术人员从该化合物的盐酸盐获得该化合物本身是无需任何文字描述即可获得的，本领域技术人员显而易见地知晓，为了获得实施例9的标题产物必然要经过中和的步骤，所述步骤对本领域技术人员来说是显而易见的，且根据该化合物的结构可以确定对其盐酸盐加碱中和后必然得到该化合物本身，即两性离子形式的该化合物，对比文件1已经明确公开了以两性离子形式存在的化合物5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸（参见对比文件1权利要求44第5个化合物以及实施例9标题）。退一步说，即使在获得本申请化合物的两性离子的晶体之前，未获取本申请化合物的晶体形式，也并不等于不能获取本申请化合物的晶体形式。目前筛选药物晶型的技术已经比较成熟，常规的结晶手段如重结晶等方法也被本领域技术人员所熟知。基于晶体的已知优势，本领域技术人员具有制备晶体形式的产物的动机。并且在药物化合物的研究中，特别是当化合物本身能够形成稳定的内盐形式时，如果其具有成药的性质，例如溶解度、稳定性等达到要求时，本领域技术人员通常优先选择使用化合物的两性离子形式。
综上，复审请求人陈述的理由不具有说服力，合议组对复审请求人的上述主张不予支持。权利要求1-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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