发明创造名称：6-溴异香草醛的合成方法
外观设计名称：
决定号：193937
决定日：2019-11-01
委内编号：1F257483
优先权日：
申请（专利）号：201610025927.X
申请日：2016-01-15
复审请求人：常州永和精细化学有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵贞贞
合议组组长：刘桂明
参审员：解佳烨
国际分类号：C07C45/61，C07C47/575
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中没有将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，则要求保护的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610025927.X，发明名称为“6-溴异香草醛的合成方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为常州永和精细化学有限公司，申请日为2016年01月15日，公开日为2016年03月30日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月14日发出驳回决定，以权利要求1-6不具备创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为原始申请文件。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得。
2. 根据权利要求1所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述酸解反应先在50～55℃的温度下进行，然后再在60～65℃的温度下进行。
3. 根据权利要求1或2所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴。
4. 根据权利要求1至3之一所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述甲基化反应采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂；所述甲基化反应温度为80～100℃；所述甲基化反应是在碱性条件下进行的。
5. 根据权利要求1至4之一所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述溴代反应采用溴素作为溴化试剂；所述溴代反应温度为15～45℃；所述溴代反应是在醇类溶剂中进行的。
6. 根据权利要求1至5之一所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述酸解反应是在浓硫酸的存在下进行的。”
驳回决定认为：1、对比文件1（“6-溴异香草醛的合成工艺研究”，相海鹰等，天津化工，第29卷，第5期，第8-11页，2015年09月30日）公开了以藜芦醛为起始原料，经溴化反应后得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再通过去甲基化反应得6-溴异香草醛。权利要求1与之相比，区别是反应原料以及反应步骤不同。对比文件1中的产物收率为73%，纯度为99%，而本申请最后一步的收率为75.0%-75.5%，纯度为99.2%-99.5%，可见对比文件1中获得产物的最后步骤收率与纯度与本申请相当，由于本申请说明书并未记载甲基化反应的收率，因而无法计算和比较总收率。本申请实际解决的技术问题是提供一种合成6-溴异香草醛的替代方法。对于上述区别技术特征对比文件2（US5786516 A，公开日1998年07月28日）公开了用乙基香兰素为原料，先用硫酸二甲酯对羟基进行甲基化生成３-乙氧基-４-甲氧基苯甲醛；在浓硫酸作用下水解生成异香兰素，转化率为98.5%，收率为96%。对比文件3（“异香兰素化学合成的研究进展”，黄小锋等，化学世界，第4期，第251-256页，2015年04月25日）公开了用乙基香兰素为原料，先用硫酸二甲酯对羟基进行甲基化生成３-乙氧基-４-甲氧基苯甲醛；由于３位乙氧基比甲氧基更易水解成为羟基，使得反应具有良好的选择性，在浓硫酸作用下水解生成异香兰素，产率为96％。可见对比文件2-3给出了采用乙基香兰素为原料用硫酸二甲酯对羟基进行甲基化生成３-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛再酸解得到相应羟基苯甲醛以及３位乙氧基比甲氧基更易水解成为羟基的技术启示。因此，本领域技术人员有动机将对比文件2-3的技术启示应用到对比文件1中去，权利要求1相对于对比文件1-3是显而易见的，不具备创造性。2、对比文件1公开了溴化反应以溴素为溴化试剂，在甲醇溶剂中进行，反应温度为35℃；对比文件2公开了酸解采用98%的硫酸，操作温度为65℃、反应时间为3.5小时；甲基化试剂为硫酸二甲酯，反应温度为90℃，在氢氧化钠存在下（pH=9）进行甲基化反应；酸化温度在50-90℃。可见，对比文件1已经将权利要求5的全部附加技术特征、对比文件2已经将权利要求4、6的全部附加技术特征以及权利要求2的部分附加技术特征公开了。本领域技术人员可以选择常规的分段酸解以及采用常规的碱中和、硫代硫酸钠除溴等溴化后处理操作，其技术效果也是可以预料的。因此权利要求2-6也不具备创造性。3、针对申请人的意见，审查员认为：对比文件1中获得产物的最后步骤收率与纯度与本申请相当，由于本申请说明书并未记载甲基化反应的收率，因而无法计算和比较总收率，同时也不存在其它可比较的技术效果。而“合成路线的不同”是权利要求1与对比文件1的区别技术特征，并不是该区别特征所能达到的技术效果，因此本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种合成6-溴异香草醛的替代方法。通常以结构相似的反应物所进行相似反应来选择和调整化学方法中的反应路径。对比文件3给出了３位乙氧基比甲氧基酸解产率更高的技术启示。权利要求2中仅涉及反应路线及酸解操作温度，而本申请实施例1的技术方案是包含甲基化反应、溴化反应、酸解反应的具体反应条件及操作参数，即权利要求2的技术方案与实施例1的技术方案并不等同，进而实施例1的技术效果并不等同于权利要求2的技术效果。
申请人常州永和精细化学有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月02日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：（1）权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种收率较高的合成路线。（2）权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：权利要求1是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得6-溴异香草醛。对比文件1是以3,4-二甲氧基苯甲醛（也即藜芦醛）为起始原料，依次经溴代反应和酸解反应制得6-溴异香草醛。没有任何现有技术（包括对比文件1～对比文件3）公开上述区别技术特征；另一方面，也没有任何证据能够证明上述区别技术特征为本领域的公知常识。（3）本发明的甲基化反应和溴代反应两步收率可达95%以上，最关键的是酸解脱除乙基的反应收率能够达到75%左右，从而使得总反应收率可达70%以上。本发明的总收率是完全可以计算并与最接近的现有技术进行比较的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1）经计算本申请实施例1-5、对比例1中以乙基香兰素计，目标产物6-溴异香草醛的收率分别为72.4%-73.8%和62.1%；以2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛计，酸解反应的收率为75.0%-75.6%和63.5%；其中本申请对比例1与实施例1-5相比所体现的是酸解反应具体温度控制操作对本申请方法目标产物的收率具有重要的影响；对比文件1中以藜芦醛计，目标产物6-溴异香草醛的收率为59.13%；以2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛计，酸解反应的收率为73%。本申请相对于对比文件1实际要解决的技术问题是如何提高制备6-溴异香草醛的反应产率。对于上述区别：对比文件2公开了用乙基香兰素为原料，先用硫酸二甲酯对羟基进行甲基化生成３-乙氧基-４-甲氧基苯甲醛；在浓硫酸作用下水解生成异香兰素 ，其中甲基化反应的收率为98.4%，酸解反应的转化率为98.5%、收率为96%（参见实例1）；对比文件3公开了由于３位乙氧基比甲氧基更易水解成为羟基，使得反应具有良好的选择性，在浓硫酸作用下水解生成异香兰素，报道异香兰素产率为96％（参见第254页左栏第1段）。权利要求1的技术方案不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请的关键技术手段是酸解反应中温度的控制。权利要求1请求保护的技术方案中，仅明确记载了原料和产品的化学名称，对反应路线，仅通过反应类型如甲基化反应、溴代反应、酸解反应来表示，既未明确各步中间体的结构，也未限定“酸解反应中温度控制” 的关键技术手段。因此在目前权利要求1的限定下，不能认为权利要求1保护范围内的全部技术方案均能实现实施例1-5的收率水平；在此基础上也不能认为缺乏关键技术手段的权利要求1的技术方案均能够降低成本；权利要求1中也并不包括“除臭”的技术手段，因此也不能认为其保护范围内均能防止生产中过量溴产生的恶臭味。权利要求1与对比文件1的方法相比，区别在于原料及路线不同。本申请原料为乙基香兰素，路线为甲基化反应、溴代反应、酸解反应三步；对比文件1原料为藜芦醛，经溴代反应、酸解反应两步。虽然本申请实施例1-5的方法相对于对比文件1，原料成本更低，反应收率较大幅度提高，且消除了反应中过量溴素的恶臭味，但是综上所述，权利要求1的技术方案不能在整个保护范围内实现实施例1-5的效果。基于区别特征及说明书公开的能够确认的技术效果，确定权利要求1实际解决的技术问题是如何通过选择原料和路线来合成6-溴异香草醛。对于上述区别，对比文件2公开了使用价格低廉的用乙基香兰素为原料，经硫酸二甲酯甲基化、浓硫酸酸化两步官能团变换可以高产率的制备异香草醛。本申请的产物6-溴异香草醛即在对比文件2的产物异香草醛上增加6-溴取代，结构非常接近。本领域技术人员基于对比文件2的产物与本申请足够相似，且对比文件2的两步产率都很高的基础上，有动机尝试借鉴对比文件2中价格较低的原料，且通过甲基化和酸化反应在原料上进行官能团变换，并基于所要制备的产物与对比文件2中产物的结构差别，在对比文件2的路线中增加溴代的步骤来制备6-溴异香草醛，得到权利要求1的技术方案。因此权利要求1相对于对比文件1与对比文件2的结合不具备创造性。类似地，从属权利要求2-6不具备创造性。2、对于复审请求人的意见，合议组认为：目前权利要求1的技术方案不能预期在整个保护范围内均可实现实施例1-5的效果。因此权利要求1实际解决的技术问题是仅如何通过选择原料和路线来合成6-溴异香草醛。对于这样的技术问题，权利要求1相对于对比文件1和对比文件2结合不具备创造性。
复审请求人于2019年07月15日提交了意见陈述书，将从属权利要求2-3,6的技术特征并入权利要求1。复审请求人认为修改后的权利要求1反应成本较低，反应收率较高，且能够有效抑制恶臭味的产生。
复审请求人在答复复审通知书时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应制得3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、溴代反应制得2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛以及酸解反应制得6-溴异香草醛；
所述溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴；
所述酸解反应是在浓硫酸的存在下进行的；
所述酸解反应先在50～55℃的温度下进行，然后再在60～65℃的温度下进行。
2. 根据权利要求1所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述甲基化反应采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂；所述甲基化反应温度为80～100℃；所述甲基化反应是在碱性条件下进行的。
3. 根据权利要求1或2所述的6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：所述溴代反应采用溴素作为溴化试剂；所述溴代反应温度为15～45℃；所述溴代反应是在醇类溶剂中进行的。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了新的权利要求书（共1页，3项），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此本复审决定针对的审查文本为：复审请求人于2019年07月15日提交的权利要求第1-3项，申请日2016年01月15日提交的说明书第1-4页和说明书摘要（下称复审决定文本）。
2、专利法第22条第3款
如果发明要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中没有将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，则要求保护的技术方案具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种6-溴异香草醛的合成方法（参见案由部分）。
合议组查明，本申请说明书第2-5段记载了“现有报道的合成6-溴异香草醛的方法，包括：一、3,4-甲氧基苯甲醛先经溴代和酸解两步反应得到粗品，再精制得到精制品。该方法的不足在于甲氧基比较稳定，脱除困难，且强酸性条件下焦油状副产物较多，使得酸解反应收率很低，总收率只有38～43%；溴代反应后直接去除过量的溴导致恶臭味的产生，对环境不友好。二、异香草醛经溴代一步反应得到。该方法的不足在于起始原料异香草醛价格十分昂贵，因此生产成本较高；直接去除过量的溴导致恶臭味。本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、收率较高的6-溴异香草醛的合成方法”。
合议组认为，本申请想要解决的技术问题包括：如何降低成本、提高收率地合成6-溴异香草醛，且防止生产中过量溴产生的恶臭味。
针对上述技术问题，本申请权利要求1采取的技术手段为乙基香兰素依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得6-溴异香草醛，硫代硫酸钠去除过量的溴，酸解在浓硫酸存在下分段进行。
说明书记载了合成路线，实施例1-5和对比例1。
并详细记载了实施例1-5的主要试剂、反应温度时间等操作条件。实施例1甲基化、溴化两步收率（即化合物II收率）以原料乙基香兰素计可达为97.8%（HPLC含量98.0%），酸化收率以化合物Ⅱ计可达75.5%（HPLC含量为99.5%）。实施例2-5在实施例1的基础上，在±8℃小幅度调整甲基化反应温度，或小幅调整硫酸二甲酯、酸化浓硫酸用量，甲基化、溴化两步收率稳定在96.2%~97.4%，酸化收率稳定在75.0%~75.6%。说明书第18段还记载了“本发明……最关键的是酸解脱除乙基的反应收率能够达到75%左右，从而使得总反应收率可达70%以上。……本发明在进行酸解脱除乙基时，先进行一段低温反应，这样能够有效降低焦油物的产生”。对比例1在实施例1的基础上，仅将酸化温度由“先升温至50～55℃保温反应1h，再升温至60～65℃保温反应3h”调整为升温至60～65℃保温反应4h，酸化收率降至63.5%。可见本申请的关键技术手段是酸解反应中温度的分段控制。
对于以上记载，合议组认为实施例1-5在所述合成路线下，通过具体的反应试剂和条件，能够以价格相对低廉的基础化工品乙基香兰素为原料，甲基化、溴化两步收率高至97.8%，酸化收率高至75.5%的水平合成6-溴异香草醛，且生产中以碳酸钠水溶液中和了过量溴素，兼顾了环保。
目前的权利要求1由于补入了酸解中酸的种类和反应温度的关键技术手段和“除臭”的技术手段。因此可以合理预期权利要求1的技术方案能够达到实施例1-5的收率水平，即降低了成本，提高了收率，且均能防止生产中过量溴产生的恶臭味。
对比文件1公开了一种6-溴异香草醛的合成方法，以藜芦醛（即3,4-甲氧基苯甲醛）为原料，经溴代反应、酸解反应去甲基化得到6-溴异香草醛，溴代、酸解两步反应收率分别为76%~81%，69%~73%（参见对比文件1第8-9页1.3实验过程及表1）。因此对比文件1以藜芦醛为原料，经两步反应制备6-溴异香草醛的总收率约为52%~59%（计算式为76%×69%=52%，81%×73%=59%）。其中原料藜芦醛的成本远高于乙基香兰素，总收率仅达到52%~59%的水平，且溴化反应后并未做任何处理。
权利要求1与对比文件1均制备的是6-溴异香草醛，二者的技术方案相比，主要区别在于原料及路线不同。本申请原料为乙基香兰素，路线为甲基化反应、溴代反应、酸解反应三步；对比文件1原料为藜芦醛，经溴代反应、酸解反应两步。
本申请由于采用了不同的原料和路线，加入除溴的硫代硫酸钠且对其中酸解的关键步骤特别控制，导致相对于对比文件1，本申请原料成本更低，反应收率大幅度提高，且消除了反应中过量溴素的恶臭味。因此本申请与对比文件1的技术手段不同，实现的效果也不同，对比文件1无法实现本申请的技术效果，更对本申请的技术方案没有启示。
对比文件2公开了以乙基香兰素为原料，经甲基化、浓硫酸65℃3.5小时酸化两步制备异香草醛，甲基化、酸化产率分别为98.4%，96%。对比文件3综述了异香兰素的合成方法，在总结对比文件2时指出，该专利报道的工艺是目前工业化生产的主要方法，由于３位乙氧基比甲氧基更易水解成为羟基，使得反应具有良好的选择性，在浓硫酸作用下水解生成异香兰素产率为96％。但直接利用其生产异香兰素经济上不合理；同时反应产生的废液中含大量的酸，不易后处理，对环境污染大。
本申请与对比文件2、3的区别在于产物不同，原料和路线也不相同，具体酸化是否分阶段升温不同。虽然对比文件2中甲基化、酸化两步也获得了高产率，本申请产物是其6-溴代类似物，结构上的差别通常影响反应条件和效果。对比文件2、3中明显使用了成本更高的原料，官能团变换的顺序也不同，且未对酸化中分阶段升温的技术细节与产率的影响给出任何启示，也未教导本申请特定的低廉原料，经特定的基团变换顺序和如何消除反应中过量溴素的恶臭味。
因此权利要求1相对于对比文件1、对比文件2、对比文件3及其结合均具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。因此其从属权利要求2-3也具备创造性。
2、针对驳回和前置意见，合议组认为：（1）本申请虽未直接记载甲基化收率，但明确记载了甲基化、溴化两步收率高至97.8%，酸化收率高至75.5%的水平合成6-溴异香草醛，且生产中以碳酸钠水溶液中和了过量溴素。对比文件1以藜芦醛为原料，经两步反应制备6-溴异香草醛的总收率约为52%~59%（计算式为76%×69%=52%，81%×73%=59%）。其中原料藜芦醛的成本远高于乙基香兰素，总收率仅达到52%~59%的水平，且溴化反应后并未做任何处理。相对于对比文件1，本申请原料成本更低，反应收率大幅度提高，且消除了反应中过量溴素的恶臭味。虽然对比文件2中甲基化、酸化两步也获得了高产率，本申请产物是其6-溴代类似物，结构上的差别通常影响反应条件和效果。对比文件2、3中明显使用了成本更高的原料，官能团变换的顺序也不同，且未对酸化中分阶段升温的技术细节与产率的影响给出任何启示，也未教导本申请特定的低廉原料，经特定的基团变换顺序和如何消除反应中过量溴素的恶臭味。因此权利要求1相对于对比文件1、对比文件2、对比文件3及其结合均具备创造性。（2）请求人在答复复审通知书时将关键技术特征酸解中酸的种类和反应温度的关键技术手段和“除臭”的技术手段。因此可以合理预期权利要求1的技术方案能够达到实施例1-5的收率水平。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月14日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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