发明创造名称：生物边标识系统的建立方法和系统
外观设计名称：
决定号：193909
决定日：2019-10-31
委内编号：1F270442
优先权日：
申请（专利）号：201410640410.2
申请日：2014-11-13
复审请求人：中国科学院上海生命科学研究院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈学元
合议组组长：陈安安
参审员：富瑶
国际分类号：G06F19/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条
决定要点
：如果修改后的权利要求请求保护的技术方案在原说明书和权利要求书中既没有文字记载，也无法根据原说明书和权利要求书文字记载的内容以及说明书附图直接地、毫无疑义地确定，则该权利要求的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410640410.2，名称为“生物边标识系统的建立方法和系统”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国科学院上海生命科学研究院。本申请的申请日为2014年11月13日，公开日为2016年05月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月29日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4、6-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。其中权利要求1与对比文件1（“EdgeMarker:Identifying differentially correlated molecule pairs as edge-biomarkers”，wanwei zhang etal.，Journal of Theoretical Biology，第362卷，第35-43页；公开日为2014年06月12日）的区别在于：校正系数k1，k2的取值均为1。基于该区别可以确定权利要求1实际解决的技术问题是如何简化数据处理。然而，对比文件1公开了以下技术特征（参见对比文件1第37页第2.3节）：，。由于当m和n取值较大时候k1、k2的值均无限趋近于1，因此，为了简化处理过程，将校正系数k1、k2的值取值为1是本领域技术人员容易想到的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识从而获得权利要求1请求保护的技术方案，这对于本领域技术人员是显而易见的。因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2、4的部分并列技术方案的附加技术特征是本领域的公知常识，从属权利要求3的附加技术特征是本领域技术人员容易想到的，因此从属权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求6-9分别是与权利要求1-4一一对应的产品权利要求，基于相同的理由，权利要求6-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。此外在其他说明部分指出：从属权利要求2、4的其余并列技术方案的附加技术特征以及权利要求5的附加技术特征被对比文件1公开，因此从属权利要求2、4、5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求7、9-10是与权利要求2、4-5一一对应的产品权利要求，基于相同的理由，权利要求7、9-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2014年11月13日提交的说明书第1-122段、说明书附图图1-5、说明书摘要、摘要附图，2018年07月17日提交的权利要求第1-10项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种生物边标识系统的建立方法，包括：
收集具有双状态的数据；
选出相关性符合显著差异条件的基因对；
对于相关性符合显著差异条件的基因对，通过矩阵变换，将基因对的表达值数据转化为代表相关性的边数据，其中基因对的表达值数据是矩阵形式：
其中，xij代表生物分子i在所述双状态中的第一状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值，yij代表生物分子i在所述双状态中的第二状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值；
矩阵转换的过程为：
对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识，从而建立起生物边标识系统。
2.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，所述具有双状态的数据包括：正常状态数据和疾病状态数据、转移状态数据和非转移状态数据、有药物抵抗状态的数据和无药物抵抗状态的数据。
3.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，所述具有双状态的数据的数据类型包括基因对的表达谱或丰度谱数据。
4.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，在所述收集具有双状态的数据的步骤之后还包括：
对数据进行预处理，去除表达均值低于设定值或变异系数高于设定值的基因。
5.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，在所述选出相关性符合显著差异条件的基因对的步骤中，计算基因对在双状态下的相关系数，根据双状态下的相关系数的差异的绝对值和阈值的比较来确定相关性是否符合显著差异条件。
6.一种生物边标识系统，包括：
信息收集模块，收集具有双状态的数据；
基因对选取模块，选出相关性符合显著差异条件的基因对；
边数据获取模块，对于相关性符合显著差异条件的基因对，通过矩阵变换，将基因对的表达值数据转化为代表相关性的边数据，其中基因对的表达值数据是矩阵形式：
其中，xij代表生物分子i在所述双状态中的第一状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值，yij代表生物分子i在所述双状态中的第二状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值；
矩阵转换的过程为：
对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
生物边标识建立模块，使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识，从而建立起生物边标识系统。
7.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，所述具有双状态的数据包括：正常状态数据和疾病状态数据、转移状态数据和非转移状态数据、有药物抵抗状态的数据和无药物抵抗状态的数据。
8.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，所述具有双状态的数据的数据类型包括基因对的表达谱或丰度谱数据。
9.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，在信息收集模块之后还连接：
预处理模块，对数据进行预处理，去除表达均值低于设定值或变异系数高于设定值的基因。
10.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，在基因对选取模块中，计算基因对在双状态下的相关系数，根据双状态下的相关系数的差异的绝对值和阈值的比较来确定相关性是否符合显著差异条件。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月07日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（一）权利要求1的技术方案和对比文件相比，至少存在如下的区别：权利要求1中涉及到的关键技术特征是将相关性符合显著差异条件的基因对通过矩阵变换将其表达值数据转化为代表相关性的边数据，然后应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对作为生物边标识。其中：（1）相关性符合显著差异条件的基因对：对比文件1仅关注非差异表达的基因NDEGs；本申请重点关注具有显著差异表达的基因集合，并在此基础上寻找相关性具有显著差异的基因对。由于显著差异表达的基因与所研究对象有更直接的关联，所以本申请找出的基因对与对比文件1相比具有更大的优势。（2）应用特征选择算法：本申请的特征选择方法混合循环增减法和支持向量机，对比文件1只用循环增减法，本申请选出的特征具有更高的标识度以及更加精炼的形式。对比文件1没有揭示“使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识”。（二）本申请中矩阵变换的具体方式：在矩阵变换方面，本申请对系数k1，k2所做的简化能大大提高算法的效率，同时保证算法的精度不会降低，与对比文件1的方法相比具有显著的进步。因此对比文件1没有揭示权利要求1中的矩阵变化的过程的技术特征。（三）k1和k2的取值简化为1在对比文件1中并没有揭示，也没有暗示，将其简化为1的技术特征实际上是审查员在看了本申请的技术方案之后的事后诸葛亮的想法，从而低估了这一技术特征的创造性。该特征不是容易想到的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）申请人认为的区别特征（1）已经被对比文件1所公开，具体理由：权利要求1中所言的“相关性符合显著差异条件的基因对”并非如复审请求人所言是不是显著表达的基因，而是相关性符合显著性差异。对比文件1（参见第36页左栏）公开了基因对包括非显著性表达基因对NDEGs和显著性表达基因DEGs，对比文件1主要研究NDEGs。基因对u、v正常状态和疾病状态下的相关性差值大于一定的数值，阈值取为0.9，基因对的相关性差异绝对值大于0.9的被认为是显著性差异的基因对（参见第37页第2.2节）。由此可见，对比文件1已经公开了选出相关性符合显著差异条件的基因对。（2）对于复审请求人声称的本申请混合了两种算法，然而，在权利要求和说明书中仅仅记载了“使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法”，说明书附图5中记载了“通过SFSS算法选出具有最佳区分能力的子集”即说明书附图5中仅采用循环增减法。也就是说本申请只是既可以采用循环增减法也可以采用支持向量机算法，并没有将二者进行混合使用。对比文件1（参见第38页第2.5节）公开了支持向量机算法训练边特征，本文主要采用循环增减法进行分类训练。由此可见，对比文件1公开了使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法。（3）对比文件1公开了k1和k2的公式。对于本领域技术人员而言，虽然直接利用该公式计算比较精确，但是会造成计算量较大，由于当数据量较大时候m、n的值较大此时k1、k2的值均趋近于1，因此，将校正系数k1、k2的值取为1来简化计算是本领域技术人员容易想到的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。其中权利要求1与对比文件1的区别在于：k1，k2取值均为1。基于该区别可以确定权利要求1相当于对比文件1实际解决的技术问题是：如何简化数据处理。然而，对比文件1公开了以下特征（参见第37页第2.3节）：，。由于当m和n取值较大时候k1、k2的值均无限趋近于1，因此为了简化处理过程，将校正系数k1、k2的值取值为1是本领域技术人员容易想到的。在对比文件1的基础上得到权利要求1请求保护的技术方案，这对于本领域技术人员是显而易见的。因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。关于从属权利要求2-5，其附加技术特征或者被对比文件1公开，或者是本领域的公知常识，因此从属权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求6-10分别是与权利要求1-5一一对应的产品权利要求，基于相同的理由，权利要求6-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
关于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（a）本申请权利要求1的对象是“相关性符合显著差异条件的基因对”，关注的是一对基因的相关性，侧重于基因对的相关性以及相关性是否符合条件。而对比文件1公开如下特征：具有绝对差异的那些基因对被选为显著相关的基因对。正常和疾病的基因u与v之间的相关系数大于0.9，则基因对
复审请求人于2019年07月01日提交了意见陈述书，并且修改了权利要求书，在权利要求1、6的新变换中将原有的两条边特征整合成一条边特征。复审请求人认为：每个样本会产生两个边样本，例如sample1和sample1’，因此对新样本的预测方法也会有所变化。对比文件1未公开该矩阵变换方式的区别技术特征，而且具有技术效果。因此权利要求1-10具备创造性。新修改的权利要求书如下：
“1.一种生物边标识系统的建立方法，包括：
收集具有双状态的数据；
选出相关性符合显著差异条件的基因对；
对于相关性符合显著差异条件的基因对，通过矩阵变换，将基因对的表达值数据转化为代表相关性的边数据，其中基因对的表达值数据是矩阵形式：
其中，xij代表生物分子i在所述双状态中的第一状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值，yij代表生物分子i在所述双状态中的第二状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值；
矩阵转换的过程为：
对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识，从而建立起生物边标识系统。
2.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，所述具有双状态的数据包括：正常状态数据和疾病状态数据、转移状态数据和非转移状态数据、有药物抵抗状态的数据和无药物抵抗状态的数据。
3.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，所述具有双状态的数据的数据类型包括基因对的表达谱或丰度谱数据。
4.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，在所述收集具有双状态的数据的步骤之后还包括：
对数据进行预处理，去除表达均值低于设定值或变异系数高于设定值的基因。
5.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，在所述选出相关性符合显著差异条件的基因对的步骤中，计算基因对在双状态下的相关系数，根据双状态下的相关系数的差异的绝对值和阈值的比较来确定相关性是否符合显著差异条件。
6.一种生物边标识系统，包括：
信息收集模块，收集具有双状态的数据；
基因对选取模块，选出相关性符合显著差异条件的基因对；
边数据获取模块，对于相关性符合显著差异条件的基因对，通过矩阵变换，将基因对的表达值数据转化为代表相关性的边数据，其中基因对的表达值数据是矩阵形式：
其中，xij代表生物分子i在所述双状态中的第一状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值，yij代表生物分子i在所述双状态中的第二状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值；
矩阵转换的过程为：
对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
生物边标识建立模块，使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识，从而建立起生物边标识系统。
7.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，所述具有双状态的数据包括：正常状态数据和疾病状态数据、转移状态数据和非转移状态数据、有药物抵抗状态的数据和无药物抵抗状态的数据。
8.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，所述具有双状态的数据的数据类型包括基因对的表达谱或丰度谱数据。
9.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，在信息收集模块之后还连接：
预处理模块，对数据进行预处理，去除表达均值低于设定值或变异系数高于设定值的基因。
10.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，在基因对选取模块中，计算基因对在双状态下的相关系数，根据双状态下的相关系数的差异的绝对值和阈值的比较来确定相关性是否符合显著差异条件。”
合议组于2019年07月24日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1、6的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。复审请求人将权利要求1、6中的变换进行了修改，然而根据原说明书第8页第[0098]段的记载：每个基因对可以根据上述矩阵转换算出一个2*(m n)的小矩阵，把这些小矩阵按行堆叠在一起得到的大矩阵就是所谓的边数据。这个边数据中每一行代表一个基因对，每一列代表一个样本。由此可见，原说明书记载的是2*(m n)的矩阵，而修改后变成了1*2(m n)的矩阵。修改后的特征在原说明书和权利要求书中既没有文字记载，也无法根据原说明书和权利要求书记载的内容以及说明书附图直接地、毫无疑义地确定，因此该修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019年09月09日提交了意见陈述书，并且修改了权利要求书，在权利要求1、6中修改了基因对的变换方式。复审请求人认为：修改可以从申请文件说明书的原始记载中直接地、毫无疑义地推导出，因此不超范围。修改后的权利要求1中的基因对变化的技术特征与对比文件的变换方式有本质的不同，因为这种调整使得
“1.一种生物边标识系统的建立方法，包括：
收集具有双状态的数据；
选出相关性符合显著差异条件的基因对；
对于相关性符合显著差异条件的基因对，通过矩阵变换，将基因对的表达值数据转化为代表相关性的边数据，其中基因对的表达值数据是矩阵形式：
其中，xij代表生物分子i在所述双状态中的第一状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值，yij代表生物分子i在所述双状态中的第二状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值；
矩阵转换的过程为：
对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识，从而建立起生物边标识系统。
2.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，所述具有双状态的数据包括：正常状态数据和疾病状态数据、转移状态数据和非转移状态数据、有药物抵抗状态的数据和无药物抵抗状态的数据。
3.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，所述具有双状态的数据的数据类型包括基因对的表达谱或丰度谱数据。
4.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，在所述收集具有双状态的数据的步骤之后还包括：
对数据进行预处理，去除表达均值低于设定值或变异系数高于设定值的基因。
5.根据权利要求1所述的生物边标识系统的建立方法，其特征在于，在所述选出相关性符合显著差异条件的基因对的步骤中，计算基因对在双状态下的相关系数，根据双状态下的相关系数的差异的绝对值和阈值的比较来确定相关性是否符合显著差异条件。
6.一种生物边标识系统，包括：
信息收集模块，收集具有双状态的数据；
基因对选取模块，选出相关性符合显著差异条件的基因对；
边数据获取模块，对于相关性符合显著差异条件的基因对，通过矩阵变换，将基因对的表达值数据转化为代表相关性的边数据，其中基因对的表达值数据是矩阵形式：
其中，xij代表生物分子i在所述双状态中的第一状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值，yij代表生物分子i在所述双状态中的第二状态下第j个样本的表达谱的数值或丰度谱的数值；
矩阵转换的过程为：
对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
生物边标识建立模块，使用包括机器学习中的循环增减法和支持向量机的应用特征选择算法找出边数据中分类能力最佳的基因对，将分类能力最佳的基因对作为生物边标识，从而建立起生物边标识系统。
7.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，所述具有双状态的数据包括：正常状态数据和疾病状态数据、转移状态数据和非转移状态数据、有药物抵抗状态的数据和无药物抵抗状态的数据。
8.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，所述具有双状态的数据的数据类型包括基因对的表达谱或丰度谱数据。
9.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，在信息收集模块之后还连接：
预处理模块，对数据进行预处理，去除表达均值低于设定值或变异系数高于设定值的基因。
10.根据权利要求6所述的生物边标识系统，其特征在于，在基因对选取模块中，计算基因对在双状态下的相关系数，根据双状态下的相关系数的差异的绝对值和阈值的比较来确定相关性是否符合显著差异条件。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改的权利要求书。经审查，上述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审决定所针对的文本为：申请日2014年11月13日提交的说明书第1-122段、说明书附图图1-5、说明书摘要、摘要附图；2019年09月09日提交的权利要求第1-10项。
具体理由的阐述
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围，对外观设计专利申请文件的修改不得超出原图片或者照片表示的范围。
如果修改后的权利要求请求保护的技术方案在原说明书和权利要求书中既没有文字记载，也无法根据原说明书和权利要求书文字记载的内容以及说明书附图直接地、毫无疑义地确定，则该权利要求的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
权利要求1、6的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
复审请求人将权利要求1、6中的变换修改为：
然而根据原说明书第8页第[0063]-[0066]段的记载：矩阵转换的过程为：对于给定的基因对u和v，做如下变换：
其中，
对复审请求人相关意见的评述
合议组经过讨论，对复审请求人的意见（详见案由部分）答复如下：
原说明书记载的变换后的矩阵不同于新修改的权利要求1中变换后的矩阵，其中第一行和第二行后半部分的分母中项的表述并不相同。修改后的特征在原说明书和权利要求书中既没有文字记载，也无法根据原说明书和权利要求书记载的内容以及说明书附图直接地、毫无疑义地确定，因此该修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
综上所述，复审请求人的意见不具有说服力，权利要求1、6的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年10月29日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本复审决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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