发明创造名称：制备喹诺酮类化合物的工艺
外观设计名称：
决定号：193850
决定日：2019-10-31
委内编号：1F257988
优先权日：2008-09-24
申请（专利）号：201510401546.2
申请日：2009-09-23
复审请求人：梅琳塔有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王俊
合议组组长：罗玲
参审员：杨轶
国际分类号：C07D401/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款，专利法第22条第3款
决定要点：如果发明专利申请与现有技术相比，其权利要求所限定的技术方案与对比文件公开的技术方案实质上相同，所属技术领域的技术人员根据两者的技术方案可以确定两者能适用于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果，则该专利申请不具备新颖性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201510401546.2，名称为“制备喹诺酮类化合物的工艺”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为梅琳塔有限责任公司（由“麦林塔医疗有限公司”变更而来）。本申请的申请日为2009年09月23日，优先权日为2008年09月24日，公开日为2015年10月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月24日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，权利要求1-2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于分案申请递交日2015年07月09日提交的说明书第1-21页，说明书摘要和摘要附图，2015年08月17日提交的说明书附图第1-14页，2017年12月13日提交的权利要求书第1-2项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种组合物，其包含喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯，其具有低于约0.40％的化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)，或者其药学上可接受的盐或酯。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为工业规模组合物。”
驳回决定认为：对比文件1（WO2006/110815A，公开日为2006年10月19日） 公开了一种组合物，具体公开了其中含有喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，PVP等（参见对比文件1说明书第6页Table 1），其中未公开含有二聚物，即二聚物含量为0，该范围落在权利要求1保护范围内，二者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并且达到相同的技术效果。因此，权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
对于组合物中二聚物含量不为0的技术方案而言，权利要求1与对比文件1相比的区别特征在于权利要求1中限定了二聚物及其含量范围，而对比文件1未公开。依据本申请说明书的记载，本申请以脱氯喹喏酮为原料与氯化剂以及硫酸反应制备得到喹喏酮化合物以及其中含量低于0.4%的二聚物，分析了该杂质形成的机理，并且在制剂实例中记载了包含喹喏酮化合物的静脉注射给药制剂和口服给药的片剂，说明书中并未记载含有杂质的组合物的任何治疗活性，因此也没有证据表明该组合物相对于现有技术具有预料不到的技术效果。因此，基于上述区别特征所带来的技术效果，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种喹喏酮化合物的组合物。然而，对比文件1中公开了该喹喏酮化合物，本领域技术人员知晓在该化合物制备过程中需经历多步制备和纯化过程，依据该化合物的结构分析，本领域技术人员可以预期由于羟基氮杂环定烷基的活性可能产生相应的副产物，因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上经合理的逻辑分析和有限的实验可以得出权利要求1请求保护的组合物，因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2对权利要求1进行进一步限定，组合物的量级也是本领域技术人员依据实际需要经制备可以控制的，因此，在其引用的权利要求不具备新颖性和创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人梅琳塔有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月09日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共1页2项），其中在驳回文本的基础上，将权利要求1的主题名称“一种组合物，其包含喹诺酮化合物……”修改为“一种喹诺酮化合物……”，将“其具有……”修改为“其特征在于，所述喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯具有……”，并对权利要求2做了相应的修改，将主题名称和附加技术特征中的“组合物”分别修改为“喹诺酮化合物”和“化合物”。复审请求人认为：本申请首次发现由对比文件1公开的方法制备得到的德拉沙星化合物含有含量高于0.4%的权利要求1中的杂质，而且在实质审查过程中也指出同样的公开内容也记载在公开的文章（Roger Hanselmann等，Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin，Organic Process Research & Development，第13卷第1期，第54-59页，公开日为2009年01月16日）中，并且本申请的工艺第一次制备得到了具有低于0.4%二聚物杂质的德拉沙星化合物。在现有技术基础上制备得到低于0.4%杂质的喹诺酮化合物存在技术障碍。具有低于0.4%杂质的化合物本身更接近于符合监管机构的要求，并且用于新药，属于本申请所获得的预料不到的技术效果。因此，本申请的权利要求1-2具备创造性。复审请求时修改的权利要求书如下：
“1. 一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，所述喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯具有低于约0.40％的化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)，或者其药学上可接受的盐或酯。
2. 根据权利要求1所述的喹诺酮化合物，其中所述化合物为工业规模化合物。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月26日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）对比文件1公开了一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（参见对比文件1说明书第5页实施例1）。其并没有公开含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)，即该二聚体的含量为0，该范围落在权利要求1保护范围内，二者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并且达到相同的技术效果。因此，权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
（2）对于权利要求1中化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)的含量不为0的技术方案，将权利要求1的技术方案与对比文件1公开的一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸进行比较，区别在于：权利要求1中限定了化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)及其含量范围，而对比文件1并未公开该特征。基于上述区别特征所带来的技术效果，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种有特定杂质含量的喹喏酮化合物。对于上述区别特征，对比文件1已经公开了该喹喏酮化合物，本领域技术人员知晓在该化合物制备过程中需经历多步制备和纯化过程，依据该化合物的结构分析，本领域技术人员可以预期由于羟基氮杂环定烷基的活性可能产生相应的副产物，而且，在药物化学领域，获得纯度高的化合物以避免杂质对化合物活性的影响，避免杂质所带来的不可预期的副作用是本领域的普遍需求，因此，本领域技术人员容易想到通过各种纯化手段制备得到高纯度的化合物。因此，在对比文件1的基础上获得权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，从属权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）对于复审请求人在提出复审请求时的意见陈述，合议组认为：首先，对比文件1公开的喹诺酮化合物的制备是参照US6133284A，其与本申请提到的现有技术即用脱氯喹诺酮的8位进行选择性氯化制备得到喹诺酮化合物的方法不同，因此，在制备方法不同的情况下，对比文件1公开的喹诺酮化合物可能不含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)。其次，即使对比文件1公开的喹诺酮化合物含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)杂质，而对于本领域技术人员来说，在药物化学领域，获得纯度高的化合物以避免杂质对化合物活性的影响，避免杂质所带来的不可预期的副作用是本领域的普遍需求，因此，本领域技术人员容易想到通过各种手段制备得到高纯度的化合物，除非复审请求人有证据证明穷尽现有技术的纯化手段均不能获得杂质化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)含量低于约0.40％的喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯。再次，基于本申请说明书的记载的内容和现有技术公开的内容，并没有证据表明本申请的化合物相对于对比文件1的化合物在生物活性等方面取得了更好的技术效果。因此，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。
复审请求人于2019年08月12日提交了意见陈述书，并未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请公开的制备德拉沙星的工艺第一次提供了具有低于约0.40%的二聚物杂质的德拉沙星化合物，而且根据现有技术公开的制备德拉沙星的工艺，根本得不到本申请请求保护的具有含量低于0.40%的二聚物杂质的德拉沙星化合物，即，对比文件1公开的德拉沙星化合物内在地包括含量高于0.40%的这个杂质，因此，本申请权利要求1限定的喹诺酮化合物具有新颖性。（2）对比文件1根本没有认识到其制备的德拉沙星组合物含有含量高于0.40%的权利要求1引述的杂质，而且本领域技术人员不仅没有动机改进现有的制备和纯化工艺，而且因为存在高技术障碍，该技术人员不会合理预期根据对比文件1的公开利用本领域的常规技术会成功得到本申请请求保护的化合物。（3）具有低于0.4%杂质的化合物本身更接近于符合监管机构的要求，本申请权利要求1的具有低于约0.40%的1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)的喹诺酮化合物相对于现有的的德拉沙星组合物达到了预料不到的效果，具有显著的进步。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时并未修改申请文件，因此，本复审请求审查决定所针对的文本为复审请求人于分案申请递交日2015年07月09日提交的说明书第1-21页，说明书摘要和摘要附图，2015年08月17日提交的说明书附图第1-14页，2018年08月09日提交的权利要求书第1-2项。
关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。
如果发明专利申请与现有技术相比，其权利要求所限定的技术方案与对比文件公开的技术方案实质上相同，所属技术领域的技术人员根据两者的技术方案可以确定两者能适用于相同的技术领域，解决相同的技术问题，并具有相同的预期效果，则该专利申请不具备新颖性。
就本申请而言，权利要求1要求保护一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯（详见案由部分）。
对比文件1公开了一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（参见对比文件1说明书第5页实施例1）。其并没有公开含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)，即该二聚体的含量为0，该范围落在权利要求1保护范围内，二者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并且达到相同的技术效果。因此，权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
对于权利要求1中化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)的含量不为0的技术方案，其仍然不具备创造性，理由如下：
权利要求1要求保护一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯（详见案由部分）。
对比文件1公开了一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（参见对比文件1说明书第5页实施例1）。
将权利要求1的技术方案与对比文件1公开的内容进行比较，区别在于：权利要求1中限定了化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)及其含量范围，而对比文件1并未公开该特征。
根据本申请说明书的记载，“本发明涉及一种制备喹诺酮化合物的工艺，包括以下步骤：将脱氯喹诺酮化合物或者其药学上可接受的盐或酯与氯化剂以及酸进行反应，其中，通过分析性高效液相色谱所量化的面积百分比，生成了低于约0.40％的喹诺酮二聚物杂质”（参见本申请说明书第2页发明内容部分第2段）。本申请说明书实施例1记载了1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备方法，实施例2记载了1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)的制备方法，本申请的说明书第20-21页还记载了含有抗菌化合物的静脉注射给药的制剂和口服给药的片剂。本申请说明书并未记载含有杂质的化合物的任何治疗活性，因此也没有证据表明该化合物相对于现有技术具有更好的技术效果。
因此，基于上述区别特征所带来的技术效果，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种有特定杂质含量的喹喏酮化合物。
对于上述区别特征，对比文件1已经公开了该喹喏酮化合物，本领域技术人员知晓在该化合物制备过程中需经历多步制备和纯化过程，依据该化合物的结构分析，本领域技术人员可以预期由于羟基氮杂环定烷基的活性可能产生相应的副产物，而且，在药物化学领域，获得纯度高的化合物以避免杂质对化合物活性的影响，避免杂质所带来的不可预期的副作用是本领域的普遍需求，因此，本领域技术人员容易想到通过各种纯化手段制备得到高纯度的化合物。
因此，在对比文件1的基础上获得权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求，而对于本领域技术人员来说，化合物的量级是本领域技术人员根据实际情况可以控制的。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人在答复复审通知书时的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：（1）首先，对比文件1公开的喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备是参照US6133284A，而根据US6133284A的记载，1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸是由1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应制备得到的（参见US6133284A说明书实施例70），其与本申请提到的现有技术即用脱氯喹诺酮的8位进行选择性氯化制备得到喹诺酮化合物的方法不同，因此，在制备方法不同的情况下，对比文件1公开的喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸可能不含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)。其次，在对比文件1公开了一种喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的基础上，本领域技术人员可以认为对比文件公开的是一个纯的化合物，不含有任何杂质，即该喹诺酮化合物不含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)，因此，落入了权利要求1的保护范围内，因此，权利要求1相对于对比文件1不具有新颖性。（2）即使对比文件1公开的喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸含有化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)杂质，而对于本领域技术人员来说，在药物化学领域，获得纯度高的化合物以避免杂质所带来的不可预期的副作用是本领域的普遍需求，因此，本领域技术人员容易想到通过现有纯化手段制备得到高纯度的化合物，从而获得杂质化合物1-氨基-3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-丙醇-二(N,N’-喹诺酮羧酸)含量低于约0.40％的喹诺酮化合物1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-羧酸或者其药学上可接受的盐或酯。（3）首先，基于本申请说明书的记载和对比文件公开的数据，没有证据表明本申请的化合物相对于对比文件1的化合物在生物活性等方面取得了更好的技术效果。其次，在药物化学领域，获得纯度高的化合物以避免杂质对化合物活性的影响，避免杂质所带来的不可预期的副作用是普遍需求，因此，本领域技术人员容易想到通过各种纯化手段制备得到高纯度的化合物。因此，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。
根据上述事实、理由和证据，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月24日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
