发明创造名称：取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
外观设计名称：
决定号：193787
决定日：2019-10-30
委内编号：1F254044
优先权日：2012-11-21
申请（专利）号：201380070973.6
申请日：2013-11-21
复审请求人：PTC医疗公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周子文
合议组组长：沙磊
参审员：赵霞
国际分类号：C07D239/48
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。同时，对于权利要求中所概括的本领域技术人员不能预期其活性的技术方案，未对现有技术做出贡献，也不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380070973.6，名称为“取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为PTC医疗公司。本申请的申请日为2013年11月21日，优先权日为2012年11月21日，公开日为2015年09月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月02日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请人于2015年07月20日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-457段、说明书附图图1-图4、说明书摘要、摘要附图；2017年11月01日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式(I)化合物:
或其形式, 其中
R1为在碳原子环成员上被一个、两个、三个或四个R5取代基取代或在氮原子环成员上被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的双环杂芳基或双环杂环基;
X为N或被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的N;
R2为氨基;
R3为氢, 氰基, 卤素, C1 8烷基, 氨基, C1 8烷基-氨基或(C1 8烷基)2 氨基;
R4为苯基, 任选被一个、两个、三个或四个R6取代基取代;
R5独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基, 氧代, C1 8烷基, 氰基-C1 8烷基, 卤素-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基, C1 8烷氧基, C1 8烷氧基 C1 8烷基, 卤素-C1 8烷氧基, C2 8烯基, C1 8烷氧基 C2 8烯基, C2 8炔基, C1 8烷氧基 C2 8炔基, 羧基, 氨基, C1 8烷基-氨基, (C1 8烷基)2 氨基, 氨基 C1 8烷基, C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, (C1 8烷基)2-氨基-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基-氨基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基-氨基, C1 8烷硫基, C1 8烷基-羰基, C1 8烷基-羰基 氨基, C1 8烷基-羰基-氧基, C1 8烷基-羰基-氧基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基, C1 8烷氧基 羰基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基 氨基, C1 8烷基-磺酰基, C3 14环烷基, 芳基, 芳基 C1 8烷基, 芳基 氨基, 芳基 C1 8烷基 氨基, 杂芳基, 杂芳基 C1 8烷基或杂环基, 其中C3 14环烷基, 芳基, 杂芳基或杂环基和芳基 C1 8烷基, 芳基 氨基, 芳基 C1 8烷基 氨基和杂芳基 C1 8烷基的芳基和杂芳基部分各自任选被一个、两个、三个、或四个卤素, C1 8烷基, 卤素-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基, C1 8烷氧基, 卤素-C1 8烷氧基, 羟基 C1 8烷氧基或羧基取代基取代;
R6独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基, C1 8烷基, 卤素-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基, C1 8烷氧基, 卤素-C1 8烷氧基, C2 8烯基, C1 8烷氧基 C2 8烯基, C2 8炔基, C1 8烷氧基 C2 8炔基, 羧基, 甲酰基, 甲酰基-氧基, C1 8烷基-羰基, 卤素-C1 8烷基-羰基, C1 8烷硫基, 卤素-C1 8烷硫基, 氨基, C1 8烷基-氨基, (C1 8烷基)2 氨基, C1 8烷基-羰基, C1 8烷基-羰基-氧基, C1 8烷基-羰基-氧基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基, 卤素-C1 8烷氧基 羰基, C1 8烷氧基 羰基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基 氨基, C1 8烷氧基 羰基-氨基-C1 8烷基, 氨基 羰基, C1 8烷基-氨基-羰基, (C1 8烷基)2-氨基-羰基, C1 8烷基-羰基 氨基, C1 8烷基-羰基-氨基-C1 8烷基, 氨基 C1 8烷基, C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, (C1 8烷基)2-氨基-C1 8烷基, 氨基 C1 8烷基-氨基, C1 8烷基-氨基-C1 8烷基-氨基, (C1 8烷基)2-氨基-C1 8烷基-氨基, 羟基 C1 8烷基-氨基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基-氨基, 亚氨基-C1 8烷基, 羟基-亚氨基-C1 8烷基, C1 8烷氧基-亚氨基-C1 8烷基, C1 8烷基-磺酰基, 卤素-C1 8烷基-磺酰基, 氨基 磺酰基, C1 8烷基-氨基-磺酰基, (C1 8烷基)2-氨基-磺酰基, B(OR8)2, C3 14环烷基, 杂环基, 芳基或杂芳基, 其中C3 14环烷基, 杂环基, 芳基, 和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C1 8烷基取代基取代;和,
R8独立地为氢或C1 8烷基;
其中所述化合物的形式为其盐。
……”
驳回决定认为：1.对比文件23（US2011190239A1，公开日2011年08月04日）公开了化合物115：N-（4-甲氧基苯基）-4-（2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-胺，并公开了该化合物在夹心 ELISA分析试验中，Bmi-1 ELISA IC50值为***，即小于约0.5uM（参见对比文件23说明书第10页化合物115，第46页第[0317]段，第47页左栏）。由此可见，权利要求1要求保护的化合物与对比文件23公开的上述内容相比，区别在于：1）二者嘧啶环上双环取代基与苯胺取代基的位置不同，本申请中苯胺取代基（R4-NH-）位于4位，双环取代基（R1）位于2位；而对比文件23的化合物中上述两取代基位置与本申请相反，另外，权利要求1还限定了其式（I）化合物中基团R1~R4的选择范围；2）对比文件1嘧啶环4-位为H，而本申请限定相应位置（即R2）为氨基。基于上述区别技术特征确定，权利要求1实际解决的技术问题是提供与对比文件23的化合物115结构类似、且具有Bmi-1抑制作用的替代嘧啶类化合物。然而，对于上述区别1），对比文件23还公开了包含其所述化合物115的式（I）化合物和其形式（参见对比文件23说明书第2页第[0014]段至第3页第[0046]段），公开了其式（I）中各基团在上述范围内变化，所得化合物仍然均有Bmi-1抑制作用的技术启示，还给出了取代基位置可以调整选择的技术启示。对于上述区别2），采用生物电子等排体等类似结构进行基团替换是药化领域获得新化合物的常规实验手段，本领域技术人员也能够采用类似结构对化合物115相应位置的基团进行替换，从而得到更多具有Bmi-1抑制作用的替代嘧啶类化合物。综上所述，在对比文件23的基础上结合本领域常规实验手段得到权利要求1是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2.权利要求2-3的附加技术特征已被对比文件23所公开，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3. 权利要求4要求保护多个化合物或其形式。如前所述，对比文件23公开了结构类似且具有Bmi-1抑制作用的化合物115，以及包括该具体化合物的式（I）或其形式，并具体公开了各取代的可选范围，以及符合该结构要求的多个具体化合物（参见对比文件23说明书第2页第[0014]段至第3页第[0046]段，第10页化合物115，第8-13页第[0133]段，第46页第[0317]段，第47页左栏）。在此基础上，为了得到具有Bmi-1抑制活性的替代嘧啶类化合物，本领域技术人员能够对化合物115的相应基团类型和位置进行常规调整、替换，从而得到权利要求4要求保护的具体化合物。因此，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。4.在权利要求1所述化合物或其形式相对于对比文件23而言不具备创造性的基础上，根据对比文件23的教导得到权利要求5-18要求保护的制药用途，对于本领域技术人员而言也是显而易见的，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。5.对比文件23公开了药物组合物，包含治疗有效量的其权利要求1所述化合物或其形式以及药学上接受的赋形剂（参见对比文件23权利要求22），在权利要求1或权利要求4的化合物相对于对比文件23不具备创造性的基础上，得到权利要求19-20要求保护的药物组合物也是显而易见的，因此也不具备创造性。6.对于申请人答复三通的意见陈述，审查员认为：1）依据D23公开了结构类似的化合物以及通式的基础上，本领域技术人员能够选择其中的一个或多个位点进行结构改造，这对本领域进行先导化合物优化从而获得新药的途径之一。2）对于生物电子等排体等类似结构而言，文献一（“第三章 药物设计的基本原理和方法”，尤启冬，等，药物化学，化学工业出版社教材出版中心，2004年01月31日）公开了生物电子等排是先导化合物的优化方法之一，并列举了药物设计中常用的生物电子等排体，其中“-F，-CH3，-NH2，-H”是一价原子和基团类电子等排体（参见该文献第31-33页）。基于此，在D23公开了其Ar2上取代基R4可以为氢，C1-8烷基等基团的基础上，本领域技术人员能够想到将其替换为互为生物电子等排的-NH2。3）从技术效果角度考虑，比较D23化合物115的IC50值为***，即小于约0.5uM；而本申请EC50值为＞0.1um至≤3um，本领域技术人员并不能确定本申请相较于D23是否取得了预料不到的技术效果。
申请人PTC医疗公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月15日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）权利要求1相对于对比文件23有两处改变，即R1和R4位置互换，用氨基取代对比文件 23中无取代的位置。缺少理由解释本领域技术人员为什么会不多不少地做出且仅做出这两点改变；2）生物电子等排替换的不可预测，在具体案例（申请号200880004461.9；复审决定号105086）中提及“尽管生物电子等排体理论是药物开发设计中的常惯用手段，但在药物化合物创造性的判断过程中，如果发明采用生物电子等排体代替现有技术化合物结构中的基团并获得有益效果，并且现有技术没有给出这种具体生物电子等排体的替换结果是可以预见的启示，那么这种生物电子等排体的替换是非显而易见的，发明的创造性应当被认可”。文献一记载了：“进行生物电子等排体变换和替换时，需要考虑相互替代的原子或原子团的原子大小、形状、电荷分布” （文献一第33页最后一段）。文献一似乎表明尽管生物电子等排替换是可能的并且可能成功，但这种替换的结果也是不可预测的并且高度依赖于取代基团的结构和潜在的先导化合物结构；3）本申请实施例3进行了“体内存活分析”，而对比文件23未涉及体内活性数据，因此该活性不能预期。综上所述，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月26日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月14日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、对比文件23公开了式Ii中的化合物28、113-115等，并公开了这些化合物在夹心 ELISA分析试验中，Bmi-1 ELISA IC50值为***，即小于约0.5uM（参见对比文件23说明书第6和10页，第46页第[0317]段，第47页左栏）。将权利要求1的化合物与对比文件23公开的化合物相比，区别在于：1）二者嘧啶环上双环取代基与苯胺取代基的位置不同，本申请中苯胺取代基（R4-NH-）位于4位，双环取代基（R1）位于2位；而对比文件23的化合物中上述两取代基位置与本申请相反；2）本申请化合物R2为氨基，而对比文件1嘧啶环6-位为H。依据本申请说明书的记载，本申请要求保护的化合物的活性范围在EC50值为≤ 3 μM到> 0.001 μM之间，与对比文件23公开的化合物相比本领域技术人员并不能直接得出本申请化合物具有显著更优异的活性的结论，由此确定权利要求1实际解决的技术问题是提供替代的具有Bmi-1抑制作用的嘧啶类化合物。对于区别1），对比文件23进一步公开了具有Bmi-1抑制作用的式（I）化合物（参见对比文件23说明书第2页第[0014]段至第3页第[0046]段），给出了两种取代基的位置可以进行调整的技术启示。对于区别2），在对比文件23也教导了Ar2（对应本申请的嘧啶环）可以被R4取代，R4为H、C1-8烷基或卤代-C1-8烷基。在此基础上，本领域技术人员有动机选择类似的取代基对R4进行替换。在本领域中，采用生物电子等排体等类似取代基进行基团替换是药化领域获得替代化合物的惯用手段，对于生物电子等排体而言，文献一（“第三章药物设计的基本原理和方法”，尤启冬等，药物化学，化学工业出版社教材出版中心，2004年01月31日）公开了生物电子等排是先导化合物的优化方法之一，并列举了药物设计中常用的生物电子等排体，其中“-F， -CH3， -NH2， -H”是一价原子和基团类电子等排体（参见第31-33页）。因此，在对比文件23公开的此类已知化合物的基础上，为了获得替代的化合物，本领域技术人员能够选择常见的取代基如氨基对嘧啶进行修饰。综上所述，在对比文件23已知化合物的基础上结合本领域的常规化合物修饰手段得到权利要求1的化合物，对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。还需要指出的是，权利要求1对通式（I）的范围进行了较大范围的概括，例如R1为双环杂芳基或双环杂环基；R5、R6的限定中出现 “芳基”、“杂芳基”、“杂环基”等上位表述，也包括了大量未进行活性验证的结构各异的化合物。然而，说明书所验证的活性化合物结构有限，从与权利要求1对应的实施例化合物63-284的结构来看，所验证的活性化合物结构为R1为含N原子的五元并六元的双环，R4为苯基，R5、R6为卤素，烷基等非环状基团。同时，由说明书表1的活性数据来看，本申请实施例化合物活性之间也存在不小的差异，在*和***之间，差异两个数量级，可见化合物结构对活性的影响较为明显。因此，对于上述权利要求1要求保护的范围中与本申请实施例化合物结构差异显著的化合物，本领域技术人员并不能预期它们能够具有与实施例化合物相同的活性，因此这些技术方案未对现有技术做出贡献，也不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、权利要求2-3的附加技术特征已被对比文件23所公开，本领域技术人员对已知具体化合物的相应基团类型和位置进行常规调整、替换得到权利要求4的具体化合物是显而易见的，因此权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、对比文件23公开了其式（I）化合物或其形式治疗癌症的用途，在权利要求1所述化合物或其形式不具备创造性的基础上，根据对比文件23的相关教导得到权利要求5-20要求保护的相关制药用途及药物组合物，对于本领域技术人员而言也是显而易见的。因此权利要求5-20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人提出的意见，合议组认为：1）本申请相对于对比文件23的两处结构区别，在前述已经对本领域技术人员能够由现有技术中获得对这两处结构进行改进的启示进行了说明。这两处改动都涉及嘧啶环上的取代基的变化，由于嘧啶环上只有三个取代位置可以选择，本领域技术人员在进行结构修饰时可以调整的空间有限，而且所调整的取代R1Ar1(R2)N-基团和-R3基团均已被对比文件23所披露，本领域技术人员在已知化合物的基础上进行取代基位置的改动并不需要付出过于复杂的劳动。同时，在对比文件23已经教导了嘧啶环上还可以被R4取代，以及R4的取代基范围是H和烷基、卤代烷基的基础上，本领域技术人员选择类似的基团如H和甲基的电子等排体氨基进行取代也是不需要付出创造性劳动的。整体上说来，对比文件23中已知化合物的嘧啶环上可以取代的位置有限，可供选择的常规取代基的范围也有限，本领域技术人员在对已知化合物的母核结构进行有限的取代基调整而获得本申请所选择的化合物是无需付出创造性劳动的。2）本领域公知，生物电子等排体理论是药物开发设计中的常惯用手段。复审请求人提及的案例200880004461.9涉及降糖物质，其中化合物结构以及用途与本申请均不同。而从本申请实施例来看，实施例1的数据显示，嘧啶上NH2取代的化合物63-284相对于嘧啶上H取代的化合物1-56、60-62也没有取得预料不到的技术效果。3）对比文件23未披露体内活性数据，但其实施例1的ELISA分析方法与本申请实施例1的ELISA分析方法相同，依据相关实验结果，本领域技术人员能够确定对比文件23的化合物具有其所声称的活性。同时，本申请部分化合物如化合物67和70等的活性为*，即活性EC50值为＞0.1um至≤3um，而对比文件23中实施例113-115等的EC50小于0.5uM，可见本申请结构的改变并未导致通式整体上具有更优异的活性，并未获得预料不到的技术效果。综上所述，权利要求1-20具备创造性的理由不能成立。
复审请求人于2019年06月28日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书（共22项）。复审请求人认为：化合物1和197，化合物7和66，以及化合物11和65的唯一差异在于嘧啶环上作为R2取代基的氨基，而具有氨基的化合物比不具有氨基的化合物具有高得多的活性（EC50），并补充提交了实际的EC50数据，从数据来看，氨基取代的化合物比未取代的化合物活性提高6.6倍甚至8倍。由此可以证明氨基取代基会带来预料不到的活性增加，并非能由对比文件中获得此教导，因此具备创造性。新修改的权利要求书如下：
“1. 式(I)化合物:
或其形式, 其中
R1为在碳原子环成员上被一个、两个、三个或四个R5取代基取代或在氮原子环成员上被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的双环杂芳基或双环杂环基;
X为N或被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的N;
R2为氨基;
R3为氢, 氰基, 卤素, C1 8烷基, 氨基, C1 8烷基-氨基或(C1 8烷基)2 氨基;
R4为苯基, 任选被一个、两个、三个或四个R6取代基取代;
R5独立地选自氰基, 卤素, 羟基, 硝基, 氧代, C1 8烷基, 氰基-C1 8烷基, 卤素-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基, C1 8烷氧基, C1 8烷氧基 C1 8烷基, 卤素-C1 8烷氧基, C2 8烯基, C1 8烷氧基 C2 8烯基, C2 8炔基, C1 8烷氧基 C2 8炔基, 羧基, 氨基, C1 8烷基-氨基, (C1 8烷基)2 氨基, 氨基 C1 8烷基, C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, (C1 8烷基)2-氨基-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基-氨基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基-氨基, C1 8烷硫基, C1 8烷基-羰基, C1 8烷基-羰基 氨基, C1 8烷基-羰基-氧基, C1 8烷基-羰基-氧基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基, C1 8烷氧基 羰基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基 氨基, C1 8烷基-磺酰基, C3 14环烷基, 芳基, 芳基 C1 8烷基, 芳基 氨基, 芳基 C1 8烷基 氨基, 杂芳基, 杂芳基 C1 8烷基或杂环基, 其中C3 14环烷基, 芳基, 杂芳基或杂环基和芳基 C1 8烷基, 芳基 氨基, 芳基 C1 8烷基 氨基和杂芳基 C1 8烷基的芳基和杂芳基部分各自任选被一个、两个、三个、或四个卤素, C1 8烷基, 卤素-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基, C1 8烷氧基, 卤素-C1 8烷氧基, 羟基 C1 8烷氧基或羧基取代基取代;
R6独立地选自氰基, 卤素, 硝基, C1 8烷基, 卤素-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基, C1 8烷氧基, 卤素-C1 8烷氧基, C2 8烯基, C1 8烷氧基 C2 8烯基, C2 8炔基, C1 8烷氧基 C2 8炔基, 羧基, 甲酰基, 甲酰基-氧基, C1 8烷基-羰基, 卤素-C1 8烷基-羰基, C1 8烷硫基, 卤素-C1 8烷硫基, 氨基, C1 8烷基-氨基, (C1 8烷基)2 氨基, C1 8烷基-羰基, C1 8烷基-羰基-氧基, C1 8烷基-羰基-氧基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基, 卤素-C1 8烷氧基 羰基, C1 8烷氧基 羰基 C1 8烷基, C1 8烷氧基 羰基 氨基, C1 8烷氧基 羰基-氨基-C1 8烷基, 氨基 羰基, C1 8烷基-氨基-羰基, (C1 8烷基)2-氨基-羰基, C1 8烷基-羰基 氨基, C1 8烷基-羰基-氨基-C1 8烷基, 氨基 C1 8烷基, C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, (C1 8烷基)2-氨基-C1 8烷基, 氨基 C1 8烷基-氨基, C1 8烷基-氨基-C1 8烷基-氨基, (C1 8烷基)2-氨基-C1 8烷基-氨基, 羟基 C1 8烷基-氨基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基, 羟基 C1 8烷基-氨基-C1 8烷基-氨基, 亚氨基-C1 8烷基, 羟基-亚氨基-C1 8烷基, C1 8烷氧基-亚氨基-C1 8烷基, C1 8烷基-磺酰基, 卤素-C1 8烷基-磺酰基, 氨基 磺酰基, C1 8烷基-氨基-磺酰基, (C1 8烷基)2-氨基-磺酰基, B(OR8)2, C3 14环烷基, 杂环基, 芳基或杂芳基, 其中C3 14环烷基, 杂环基, 芳基, 和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C1 8烷基取代基取代;和,
R8独立地为氢或C1 8烷基;
其中所述化合物的形式为其盐。
……”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年06月28日提交了权利要求书的修改替换页，在驳回文本的基础上删除了权利要求1中R6定义的羟基以及权利要求4的一个化合物，并增加了权利要求21-22的数百个化合物。经审查，上述修改文本符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，故本复审请求审查决定所针对的文本为：申请人于2015年07月20日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-457段、说明书附图图1-图4、说明书摘要、摘要附图；2019年06月28日提交的权利要求第1-22项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。同时，对于权利要求中所概括的本领域技术人员不能预期其活性的技术方案，未对现有技术做出贡献，也不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。
1）权利要求1要求保护式（I）化合物或其形式：
其中
R1为在碳原子环成员上被一个、两个、三个或四个R5取代基取代或在氮原子环成员上被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的双环杂芳基或双环杂环基;
X为N或被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的N;
R2为氨基;
R3为氢, 氰基, 卤素, C1 8烷基, 氨基, C1 8烷基-氨基或(C1 8烷基)2 氨基;
R4为苯基, 任选被一个、两个、三个或四个R6取代基取代;
……。
对比文件23公开了式Ii中的化合物28、113-115等，并公开了这些化合物在夹心 ELISA分析试验中，Bmi-1 ELISA IC50值为***，即小于约0.5uM（参见对比文件23说明书第6和10页，第46页第[0317]段，第47页左栏）。
将权利要求1要求保护的化合物与对比文件23公开的上述化合物相比，区别在于：1）二者嘧啶环上双环取代基与苯胺取代基的位置不同，本申请中苯胺取代基（R4-NH-）位于4位，双环取代基（R1）位于2位；而对比文件23的化合物中上述两取代基位置与本申请相反；2）本申请化合物R2为氨基，而对比文件1嘧啶环6-位为H。
依据本申请说明书的记载，本申请提供抑制Bmi 1功能并降低Bmi-1含量以治疗由Bmi-1介导的癌症的化合物。本申请说明书记载了284个化合物并进行了Bmi-1ELISA EC50值测试，以及化合物109的体外和体内实验。其中化合物63-284与目前权利要求1的保护范围对应，然而，上述化合物的EC50值也在*和***之间。“文中所述的测试化合物的Bmi 1 ELISA EC50值为> 0.1 μM至≤ 3 μM (一颗星)，EC50值为> 0.01 μM至≤ 0.1 μM (两颗星)，和EC50值为> 0.001 μM至≤ 0.01 μM (三颗星)或EC50值为≤ 0.001 μM (四颗星)”（参见本申请说明书第0446段）。可见，本申请要求保护的化合物的活性范围在EC50值为≤ 3 μM到> 0.001 μM之间，与对比文件23公开的化合物相比本领域技术人员并不能直接得出本申请化合物具有显著更优异的活性的结论。由此可以确定，权利要求1实际解决的技术问题是提供替代的具有Bmi-1抑制作用的嘧啶类化合物。
对于上述区别1），对比文件23进一步公开了具有Bmi-1抑制作用的式（I）化合物（参见对比文件23说明书第2页第[0014]段至第3页第[0046]段）：
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其中，Ar1（相当于本申请的R4）可以为苯基；Ar2可以为被R4（相当于本申请的R2和R3）取代的嘧啶基； R3（相当于本申请的R1）是咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基，每个被R5和R6（相当于本申请的R5）所取代；R4和R5各自为氢，C1-8烷基或卤代-C1-8烷基；R6是氢，或1、2、3或4个取代基，各自选自卤素，羟基或C1-8烷基。式（I）的形式可以是药学上可接受的盐。在上述式（I）中，与本申请嘧啶环对应的Ar2上的两种取代基R1Ar1(R2)N-基团和-R3基团的位置是不固定的，本领域技术人员可以进行适当的选择，可见，对比文件23给出了两种取代基的位置可以进行调整的技术启示。
对于上述区别2），在对已知药物化合物进行结构修饰时，本领域技术人员有能力采取本领域惯用的技术手段对母核进行结构修饰，比如采用常见的取代基团对母核进行修饰并能预期化合物能保持类似的活性。同时，在对比文件23也教导了Ar2（对应本申请的嘧啶环）可以被R4取代，R4为H、C1-8烷基或卤代-C1-8烷基。在此基础上，本领域技术人员有动机选择类似的取代基对R4进行替换。在本领域中，采用生物电子等排体等类似取代基进行基团替换是药化领域获得替代化合物的惯用手段，对于生物电子等排体而言，文献一公开了生物电子等排是先导化合物的优化方法之一，并列举了药物设计中常用的生物电子等排体，其中“-F， -CH3， -NH2， -H”是一价原子和基团类电子等排体（参见第31-33页）。因此，在对比文件23公开的此类已知化合物的基础上，为了获得替代的化合物，本领域技术人员能够选择常见的取代基如氨基对嘧啶上的H进行修饰。综上所述，在对比文件23已知化合物的基础上结合本领域的常规化合物修饰手段得到权利要求1的化合物，对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
另外，还需要指出的是，权利要求1对通式（I）的范围进行了较大范围的概括，例如R1为双环杂芳基或双环杂环基；R5、R6的限定中出现 “芳基”、“杂芳基”、“杂环基”等上位表述，也包括了大量未进行活性验证的结构各异的化合物。然而，说明书所验证的活性化合物结构有限，从与权利要求1对应的实施例化合物63-284的结构来看，所验证的活性化合物结构为R1为含N原子的五元并六元的双环，R4为苯基，R5、R6为卤素，烷基等非环状基团。同时，由说明书表1的活性数据来看，本申请实施例化合物活性之间也存在不小的差异，在*和****之间，差异三个数量级，可见化合物结构对活性的影响较为明显。因此，对于上述权利要求1要求保护的范围中与本申请实施例化合物结构差异显著的化合物，本领域技术人员并不能预期它们能够具有与实施例化合物相同的活性，因此这些技术方案未对现有技术做出贡献，也不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。
综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2）权利要求2-3对R1作了进一步限定。对比文件23公开了其R3（相当于本申请的R1）是咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基或咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基，即权利要求2-3的附加技术特征已被对比文件23所公开。另外，为了得到更多具有Bmi-1抑制作用的替代嘧啶类化合物，本领域技术人员也能够采用常规实验手段，选择与上述基团结构类似的其他双环对化合物115进行结构改造。因此，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3）权利要求4，21-22要求保护多个化合物或其形式。如前所述，对比文件23公开了结构类似且具有Bmi-1抑制作用的化合物115等，以及包括该具体化合物的式（I）或其形式，并具体公开了各取代基的可选范围，以及符合该结构要求的多个具体化合物（参见同上）。在此基础上，本领域技术人员对已知具体化合物的相应基团类型和位置进行常规调整、替换，从而得到权利要求4，21-22要求保护的具体化合物是显而易见的。因此，权利要求4，21-22也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4）权利要求5-11要求保护权利要求1所述化合物的制备药物的用途。对比文件23公开了其式（I）化合物或其形式治疗癌症的用途，该用途通过降低Bmi-1 mRNA表达来实现（参见对比文件23说明书第25页第[0216]段）；对比文件23还公开了治疗癌症时活性化合物或其形式的有效量为约0.001mg/Kg/天至约50mg/Kg/天（参见对比文件23权利要求1、6-7、12）；对比文件23还公开了其活性化合物与一种或多种附加试剂联用，并可选地用放射疗法联用，附加试剂选自免疫调节剂，抗血管生成剂，抗炎剂，镇痛剂，白三烯拮抗剂，β2激动剂，抗胆碱剂，抗组胺剂，抗疟疾试剂，抗病毒剂或抗生素（参见对比文件23权利要求19-20）。因此，在权利要求1所述化合物或其形式不具备创造性的基础上，根据对比文件23的相关教导得到权利要求5-11要求保护的制药用途，对于本领域技术人员而言也是显而易见的。因此权利要求5-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5）权利要求12-18要求保护权利要求4的化合物在制备药物中的用途。如上所述，权利要求4的化合物相对于对比文件23也不具备创造性，基于相同的理由，权利要求12-18对于本领域技术人员而言也是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6）权利要求19-20要求保护包含有效量的权利要求1或权4的化合物的药物组合物。对比文件23公开了药物组合物，包含治疗有效量的其权利要求1所述化合物或其形式以及药学上接受的赋形剂（参见对比文件23权利要求22）。在权利要求1或4的化合物不具备创造性的基础上，本领域技术人员结合对比文件23的教导得到权利要求19-20要求保护的药物组合物也是显而易见的。因此权利要求19-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述（具体参见案由部分），合议组认为：虽然请求人依据补充实验数据提出有三组具体氨基取代的化合物与未取代的化合物相比活性提高了6.6倍甚至8倍，但是从本申请提供的化合物整体活性信息来看，如化合物277和278的活性分别为****和*，即相差3个数量级，它们结构差异仅在苯环上的甲氧基是否被氟代；又如化合物7-10活性在*和***之间变化，结构差异也仅是苯环上取代基不同。可见，本申请要求保护的此类化合物构效关系敏感，在保存母核不变的情况下取代基的替换（如氟代）也会对活性产生一定的影响，而非仅在嘧啶上的特定位置被氨基取代时才会影响化合物活性，其他位置上取代基的替换同样也会显著影响化合物的活性。仅依据氨基取代的化合物在活性上提高了若干倍的程度并不能证明此类化合物获得了预料不到的技术效果，而且该补充实验数据并未记载在申请文件中，从原始记载的活性信息中不能获得活性提高的确切数值。从本申请实施例整体上看，实施例1的数据显示嘧啶上NH2取代的化合物63-284活性范围在*和****之间，未被氨基取代的化合物1-56、60-62的活性范围在*和***之间，整体上看氨基取代的化合物与未取代化合物的活性并没有显著的差异。因此，本申请结构的改变并未导致通式整体上具有更优异的活性，并未获得预料不到的技术效果。同时，依前所述，权利要求1还概括了宽泛的化合物范围，对于上述权利要求1要求保护的范围内与本申请实施例化合物结构差异显著的化合物，本领域技术人员并不能预期它们能够具有与实施例化合物相同的活性，因此这些技术方案未对现有技术做出贡献，也不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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