发明创造名称：芹菜素在制备治疗胰腺癌药物中的用途
外观设计名称：
决定号：194813
决定日：2019-10-29
委内编号：1F265632
优先权日：
申请（专利）号：201410050491.0
申请日：2014-02-13
复审请求人：复旦大学附属肿瘤医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：潘珂
参审员：刘萍
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款
决定要点
：对于仅以机理表征的制药用途权利要求的新颖性判定，应考察机理和疾病之间的对应关系，结合发明所证实的治疗作用进行比较。如果发明仅证实了药物通过特定机理可用于治疗某种具体疾病，而现有技术已公开了相同的活性成分可用于治疗所述具体疾病，则发明对于新机理的发现未将所治疗的疾病与现有技术区分开，该制药用途权利要求不具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410050491.0，名称为“芹菜素在制备治疗胰腺癌药物中的用途”的发明专利申请。申请人为复旦大学附属肿瘤医院。本申请的申请日为2014年02月13日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月27日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：对比文件1（CN102440987A，公开日2012年05月09日）公开了单独使用芹菜素能够抑制胰腺癌细胞株Panc-1，导致该细胞死亡。可见权利要求1的技术方案已被对比文件1所公开。从属权利要求2-3分别要求对芹菜素的作用机理进行限定，但对制药用途不产生影响。因此权利要求1-3相对于对比文件1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书第1-109段，说明书摘要，说明书附图，以及2018年03月19日提交的权利要求第1-3项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 中药单体芹菜素作为单独唯一活性成分在制备Sonic Hedgehog信号通路的抑制剂中的用途；所述的芹菜素其化学结构式为5,7,4’-三羟基黄酮，其分子式为C15H10O6，相对分子量为270。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂抑制胰腺癌干细胞增殖，下调胰腺癌干细胞比例，同时减弱胰腺癌干细胞自我更新能力。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂下调Sonic Hedgehog信号通路成员在mRNA和蛋白水平的表达。”
申请人复旦大学附属肿瘤医院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月11日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：本申请的贡献在于发现芹菜素对Sonic Hedgehog信号通路的抑制作用，并用试验验证了上述机理以及对胰腺癌干细胞的调控效果。此外，多种其他肿瘤与上述信号通路表达相关，因此本发明将对有关涉及SSH信号通路的药物为人类征服癌症提供一条新途径。而对比文件1未公开本申请中“中药单体芹菜素作为单独唯一活性成分抑制Sonic Hedgehog信号通路的用途”的特征，因此本申请具备新颖性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 中药单体芹菜素作为单独唯一活性成分在制备Sonic Hedgehog信号通路的抑制剂中的用途；所述的芹菜素其化学结构式为5, 7, 4’-三羟基黄酮，其分子式为C15H10O6，相对分子量为270；所述的抑制剂下调Sonic Hedgehog信号通路成员在mRNA和蛋白水平的表达。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制剂抑制肿瘤干细胞增殖，下调肿瘤干细胞比例，同时减弱肿瘤干细胞自我更新能力。
3. 如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤干细胞是胰腺癌干细胞。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月10日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-3相对于对比文件1不具备新颖性。
复审请求人于2019年07月23日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：本申请的贡献在于，通过寻找对SSH通路有下调作用的单一成分中药，提供了中药单体芹菜素在制备下调SSH通路药物中的用途，尤其是提供了中药单体芹菜素作为单独唯一活性成分在制备抑制Sonic Hedgehog信号通路表达的制剂中的用途；其中，仅以人胰腺癌干细胞的抑制作用的研究为实例，为开发新的治疗肿瘤药物提供证据。本申请中明确限定以芹菜素对Sonic Hedgehog(SHH)信号通路的用途进行保护，是基于Sonic Hedgehog信号通路表达作为症状关注，并非是机理探讨，而且，其与胰腺癌治疗不直接相关，本申请中仅仅采用胰腺癌细胞作为载体来进行试验论述芹菜素对Sonic Hedgehog通路及其靶点的阻断用途。现有技术中也已有若干癌症中有Sonic Hedgehog信号通路与肿瘤干细胞相关的报道。本发明的实验结果充分证明，芹菜素可作为一种下调Sonic Hedgehog信号通路的新型抑制剂。进一步用于制备与SHH信号通路表达相关的其他多种肿瘤的药物，如多发性骨髓瘤，乳腺癌，肠癌等肿瘤。而对比文件1中没有公开芹菜素的上述效果，因此本申请具备新颖性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年11月11日提交复审请求时，提交了权利要求书的修改替换页。本复审决定所针对的文本是：申请日2014年02月13日提交的说明书第1-109段，说明书摘要，说明书附图，2018年11月11日提交的权利要求第1-3项。
专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该款的规定，对于仅以机理表征的制药用途权利要求的新颖性判定，应考察机理和疾病之间的对应关系，结合发明所证实的治疗作用进行比较。如果发明仅证实了药物通过特定机理可用于治疗某种具体疾病，而现有技术已公开了相同的活性成分可用于治疗所述具体疾病，则发明对于新机理的发现未将所治疗的疾病与现有技术区分开，该制药用途权利要求不具备新颖性。
权利要求1要求保护中药单体芹菜素作为单独唯一活性成分在制备Sonic Hedgehog信号通路的抑制剂中的用途，具体参见案由部分。
根据本申请说明书的记载，本申请涉及中药单体芹菜素在制备治疗胰腺癌药物中的用途。在实施例中验证了芹菜素能够抑制胰腺癌干细胞增殖，下调胰腺癌干细胞比例，可减弱胰腺癌干细胞自我更新能力，以及芹菜素对胰腺癌干细胞sonic hedgehog信号通路蛋白水平、mRNA水平的影响。上述实验证实了芹菜素对胰腺癌干细胞的调控作用是通过抑制Sonic Hedgehog信号通路来实现的。由此可见，本申请说明书所证实的技术效果为芹菜素可以通过前述作用机理，从而用于治疗胰腺癌。
对比文件1涉及抗肿瘤药物的研究，其中公开了芹菜素是一种黄酮类化合物，具有抗肿瘤、抗氧化抗炎等多种生物学作用，可抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，并可抑制肿瘤血管形成、侵袭和转移，此外，还能干扰肿瘤细胞的信号传导途径。芹菜素在抗肿瘤方面的应用备受关注（参见说明书第0005段）。在实施例3中研究比较了使用不同比例的青蒿琥酯与芹菜素单独或组合使用对胰腺癌细胞Panc-1细胞的作用效果，在试验结果表4中记载了分别单独使用低剂量、中剂量和高剂量的芹菜素能够不同程度地相对于对照组促进肿瘤细胞死亡（参见说明书第0052-0055段、表4）。本领域技术人员能据此确认，对比文件1已实质上公开了单一的芹菜素或芹菜素和其他物质联用能够用于治疗胰腺癌。
虽然对比文件1中没有公开芹菜素对Sonic Hedgehog信号通路的具体作用机理，然而上述内容是对治疗胰腺癌的机理的新发现，并不能使得所治疗的疾病治疗胰腺癌产生区别。因此权利要求1的技术方案已被对比文件1公开，不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
权利要求2要求抑制剂抑制肿瘤干细胞增殖，下调肿瘤干细胞比例，同时减弱肿瘤干细胞自我更新能力，权利要求3要求肿瘤干细胞是胰腺癌干细胞，权利要求2中的附加限定仅为该抑制剂治疗胰腺癌时的作用机制，并未使所述药物和疾病和对比文件1区分开来，权利要求3中对肿瘤干细胞的进一步限定也同样未使疾病发生实质变化。基于前述针对权利要求1的评述理由，对比文件1公开了芹菜素对胰腺癌细胞具有导致其死亡的效果，因此已实质上公开了权利要求2和3中的技术方案，权利要求2和3也不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为，首先，请求人认为Sonic Hedgehog信号通路表达属于症状而非机理，然而本领域通常所指“症状”是指机体因发生疾病而表现出来的异常感觉和状态，而Sonic Hedgehog信号通路属于是对相关疾病发展过程中展现的发病原因的发现，并不属于症状的范畴，因此请求人上述理由不能成立；并且，无论是症状还是作用机理，都须结合它们所对应的具体疾病来进行比较继而判定是否足以构成区别。其次，对于所述机理和疾病之间的关系，本申请说明书中并未记载更没有验证Sonic Hedgehog信号通路与多种其他癌症如多发性骨髓瘤，乳腺癌，肠癌之间的关联，也没有验证芹菜素可通过该机理对上述多种癌症具有治疗作用，本申请说明书中验证的实际上仅为所述芹菜素能够通过所述机理用于治疗胰腺癌，而这种具体医药用途已经被对比文件1所公开。即使考虑请求人在意见陈述中提及的多篇文献，认为Sonic Hedgehog信号通路与其他癌症之间也可能存在关联，然而基于前述意见，本申请技术方案中包含了芹菜素治疗胰腺癌的制药用途，而这部分技术方案已实质上被对比文件1所公开。最后，本申请实质上是发现芹菜素对Sonic Hedgehog信号通路具有抑制作用、对胰腺癌干细胞的调控效果，这是对治疗胰腺癌的机理的发现，然而对于制药用途权利要求来说，评价的是所治疗的疾病种类是否相同，因此由于在本案中不同的机理并不能使得所治疗的疾病种类发生改变，因此本申请不具备新颖性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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