发明创造名称：制备SGLT2抑制剂的方法
外观设计名称：
决定号：193790
决定日：2019-10-29
委内编号：1F256759
优先权日：2008-08-22
申请（专利）号：201510599226.2
申请日：2009-08-21
复审请求人：泰拉科斯萨伯有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：沙磊
合议组组长：周子文
参审员：费嘉
国际分类号：C07D309/10，C07D207/16，C07C229/36
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，如果本领域技术人员根据现有技术的教导容易引入所述区别特征以解决该技术问题，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审案请求涉及申请号为201510599226.2，名称为“制备SGLT2抑制剂的方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请为第200980140105.4号发明专利申请的分案申请。申请人为泰拉科斯萨伯有限责任公司。本申请的申请日为2009年08月21日，优先权日为2008年08月22日，分案申请递交日为2015年09月18日，公开日为2016年01月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月09日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-322段、摘要附图、说明书附图，2017年11月24日提交的权利要求第1-7项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种制备式IA复合物的方法：
其中所述氨基酸选自脯氨酸及苯丙氨酸，下标n为1或2；
所述方法包括：
(a)在活化剂存在下使式II化合物与还原剂反应以形成式III化合物
和
(b)使所述式III化合物与所述氨基酸接触以形成所述式IA复合物；
其中步骤(a)及(b)在不纯化所述式III化合物的情况下进行，且其中在没有插入保护或去保护步骤的情况下依次进行步骤(a)及(b)；
其中所述式IA复合物以结晶固体形式分离。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述氨基酸为脯氨酸，下标n为2。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述还原剂为烷基硅烷基氢化物，所述活化剂为路易斯酸。
4. 根据权利要求3的方法，其中所述还原剂为三乙基硅烷，且所述路易斯酸为BF3·Et2O。
5. 根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在包含选自乙腈及二氯甲烷的溶剂或溶剂混合物中进行。
6. 根据权利要求1的方法，其中步骤(b)在包含选自乙醇、水及己烷的溶剂或溶剂混合物中进行。
7. 根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在包含选自乙腈及二氯甲烷的溶剂或溶剂混合物中进行，且步骤(b)在包含选自乙醇、水及己烷的溶剂或溶剂混合物中进行。”
驳回决定指出：（1）对比文件1（WO2008002824A1，公开日2008年01月03日）公开了一种SGLT2抑制剂（S）-PG溶剂合物形式SC-3 Ia的制备（参见对比文件1实施例6）。将权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，区别在于：a）第一步还原制备母体化合物的还原底物和得到的产物结构稍有不同，权利要求1中的母体化合物的苯环上连接的是环丙氧基乙氧基，对比文件1中相应位置是乙氧基；b）第二步制备的最终产物不同，除了母体化合物苯环上连接基团不同外，权利要求1中制备得到的是氨基酸复合物，对比文件1为丙二醇复合物。对比文件1涉及SGLT2抑制剂晶体的制备，并提供了制备化合物Ia的新型方法，其包括通过用还原剂和活化基因和有机溶剂和外加的水还原化合物B除去甲氧基，得到式I的化合物（对应于本申请的母体化合物），并在溶剂存在下，在含有晶种的情况下，用（S）-丙二醇处理化合物I，形成Ia晶体。对比文件1并且公开了该方法属于一锅法操作，其使中间体的生成最小化，从而改进最终结晶化合物Ia的收率和优先性（参见对比文件1说明书第7页0012段到0013段）。从对比文件1公开的以上方案中可以看出，其步骤中不包括插入保护基和去保护基的步骤，对于本领域技术人员来说也能确定该步骤不需要保护基团的参与，对比文件1还公开了使用化合物I制备结构Ih的方案（参见对比文件1说明书第12页第0025段），且对比文件1在实施例12中具体公开了该方案的实施例。本申请与对比文件1均关注了在不插入保护及去保护的情况下一锅法除去甲氧基制备SGLT2复合物的方法，均提到了该方法可以使中间体等杂质生成最小化，能够改进收率。因此，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供采用类似的底物一锅法制备类似复合物的方法。对于区别特征a），在对比文件1公开的SGLT2抑制剂SC-3Ia的制备方法的基础上，本领域技术人员为了制备结构类似的化合物，很容易想到在保持主体骨架结构不变的情况下，变换不参与反应的取代基，用类似的反应物进行相同的还原反应，即将乙氧基替换为其他烷氧基而保持反应条件不变，仍能将结构类似的化合物的甲氧基还原，从而得到权利要求1中反应物的制备方法；对于区别特征b），对比文件1实施例12公开了由化合物I与氨基酸接触制备氨基酸复合物Ih的方案，该种复合物的制备只涉及分子间非共价键的形成，不涉及共价键的生成或断裂，其与权利要求1的氨基酸复合物的区别仅仅在于母体化合物的取代基略有不同，在此基础上，为了制备结构类似的氨基酸复合物，本领域技术人员很容易会获得权利要求1中所进行的两步反应的第二步方案。由以上分析可见，本申请要求保护的两步反应均已经分别被对比文件1的实施例6和实施例12所公开。仅仅是母体化合物上的取代基略有差异，而所述取代基并不是参与反应的反应位点，因此，本领域技术人员在对比文件1实施例6一锅法反应的基础上，进一步采用实施例12制备脯氨酸复合物的方法来制备要求保护的母体化合物的氨基酸复合物从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此，权利要求1不具有创造性。（2）对比文件1实施例12公开的结晶络合物Ih的结构公开了权利要求2中的n=2，对比文件1的实施例6公开了还原剂为三乙基硅烷，活化剂路易斯酸为BF3.Et2O，因此权利要求1的从属权利要求2-4的附加技术特征均已被公开。对比文件1已经公开了步骤a）在包含选自乙腈及二氯甲烷的溶剂或溶剂混合物中进行，另外对比文件1中还公开了将L-脯氨酸在水中的溶液加热，并加入醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇，向上述脯氨酸溶剂中加入化合物I的溶液，反应，处理得到结晶络合物Ih（参见说明书第35页108段），所以结合对比文件1和本领域普通技术知识得到从属权利要求5-7所要求保护的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-7也不具备创造性。
申请人泰拉科斯萨伯有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月23日向国家知识产权局提出了复审请求，并未对申请文件进行修改。复审请求人认为：①对比文件1实施例6的方法的产率仅为4-5%，其明确地证实了该方法产率很差，本领域技术人员缺乏适当的动机关注并继续改进实施例6的方法。对比文件1没有请求保护实施例6的方法，实施例6的方法不是优选方案。②对比文件1仅针对丙二醇复合物提供了一锅法，并未公开或教导乙氧基可进一步被环丙基取代。因此，对比文件1没有教导本申请的权利要求1的复合物并可以通过一锅法直接形成晶体。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月31日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，①对比文件1记载的实施例6 中“4-5%”记载的位置说明其极有可能不是产品收率；且对比文件1说明书第9页第13段明确记载了上述一锅法的反应减少了中间体，使得终产物晶型Ia的收率提高，明显不太可能提高到的收率是“4-5%”；产率低可能是由多方面因素造成的，即使实施例6的收率就是4-5%，将实施例6和实施例12结合后的技术方案收率为多少是无法预期的，在此基础上，实施例6的低收率不能成为不关注的理由；本申请实施例1产率为66%，实施例3产率为52.5%，并非“极高的产率”；对比文件1权利要求46也要求保护了该方法，对比文件1中引用中的现有技术US6515117实施例1化合物E的方法，如果以化合物D为计算的基础，化合物E的收率约为55.3%，两步收率约为53%。②产率本身就是受各种因素影响，出于操作简便、节约成本等因素，反应过程中无需得到纯的中间体的情况下，不经纯化而直接投入下一步反应也是一种常规的操作，原料中的部分杂质可以最后一并除去，出于操作简便等因素，也有动机借鉴如实施例6制备复合物的一锅法的方法，这是根据需要的常规选择；③本领域技术人员为了制备更多相同母核相同用途的化合物有动机对取代基进行常规替换，申请人也并未提供这种常规替换是否带来了预料不到的技术效果；将化合物制备为结晶形式以提高生物利用度、稳定性等性质也是本领域的一个普遍做法，对比文件1也给出了类似化合物与氨基酸复合物可以结晶的技术启示，因此本领域技术人员有动机尝试。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件1公开了一种制备化合物I与L-脯氨酸的1:2结晶络合物-结构Ih、化合物I与L-脯氨酸1:1结晶络合物-结构Ii、化合物I与L-苯丙氨酸1:1结晶络合物-结构Ik的方法（参见对比文件1说明书第[00108]-[00113]段，实施例12-13、15）。其中化合物I即(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。将权利要求1的方法与对比文件1中上述实施例的具体方法相比，区别在于：①苯基4-位上连接的取代基不同，本申请权利要求1中为环丙氧基乙氧基，对比文件1中为乙氧基，即本申请权利要求1的化合物相当于对比文件1的化合物I中乙氧基2-位上被环丙氧基取代；②对比文件1的上述实施例中未公开其化合物I的制备，本申请权利要求1中限定了式III化合物的制备方法且在不进行纯化的情况下与脯氨酸或苯丙氨酸形成复合物。本申请权利要求1相对于对比文件1实施例12-13、15的技术方案解决的技术问题是提供一种类似结构的化合物的脯氨酸复合物或苯丙氨酸复合物的制备方法，该方法不进行插入保护和去除保护从而避免这两个步骤所带来的问题。对比文件1公开了一种不进行插入保护和去除保护的制备化合物Ia的方法（参见对比文件1第[0012]-[0013]段）。对比文件1方案I对上述制备化合物Ia的方法作出了说明（参见对比文件1说明书第[0070]-[0072]段）。对比文件1实施例6还具体公开了一锅法操作制备结晶化合物Ia的操作（参见对比文件1实施例6），其收率为>85%。对比文件1实施例6的一锅法同样包括两个反应步骤：制备化合物I的步骤和由化合物I制备化合物Ia的步骤。由对比文件1实施例6公开的技术内容可以看出，对比文件1所述的一锅法操作应为不对获得的化合物I进行精制而直接将反应混合物浓缩后直接用于形成复合物的步骤。由此可见，对比文件1教导了一种不插入保护及去保护步骤且不使用吡啶的制备化合物I的方法；还教导了可不将化合物I进行分离精制而直接用于制备复合物，能够使中间体杂质生成最小化从而提高复合物的收率。本领域技术人员在对比文件1公开的技术内容的基础上，能够选择对比文件1实施例6的方法获得化合物I的粗品并将其用作对比文件1实施例12-13、15的方法制备相应的结晶络合物。并且对比文件1权利要求46-47还公开了通式化合物E在还原剂和活化基团存在下脱去甲氧基形成通式化合物D并进一步形成结晶化合物II，其中教导了苯环上的取代基可以为多种相同或不同性质的基团。因此，在对比文件1公开的技术内容的基础上，本领域技术人员还有动机采用相同的方法制备化合物I的类似物，特别是在远离反应位点的端基苯环上的被相对于对比文件1的反应条件为非反应性基团的取代基修饰的化合物I的类似物，并能够预期同样不涉及插入保护及去保护步骤且不使用吡啶；可不将获得的化合物I类似物进行分离精制而直接用于制备脯氨酸或苯丙氨酸复合物，并能够预期该方法能够使中间体杂质生成最小化从而提高复合物的收率。综上，权利要求1不具有创造性。（2）对比文件1中已经教导了能够与L-脯氨酸形成1:2的络合物（参见对比文件1说明书第[00108]段、实施例12）。对比文件1还公开了还原剂为三乙基硅烷、路易斯酸为BF3·Et2O，溶剂为乙腈或乙腈/二氯甲烷或二氯甲烷（参见对比文件1说明书第[0071]段、实施例6）。对比文件1说明书第[00108]段还公开了与L-脯氨酸生成结晶络合物的反应在醇溶剂如乙醇和水存在下进行。因此，在权利要求1不具有创造性的情况下，本领域技术人员在对比文件1公开的技术内容的基础上能够显而易见地得到权利要求2-7请求保护的技术方案。因此，权利要求2-7不具有创造性。（3）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：①对比文件1实施例6的结构式中记载了其方法的收率为“>85%”。对比文件1实施例1和1A同样为化合物I的制备方法，实施例1中记载了“……干燥2天，直至通过KF的水分析相当于单水合物（3.6%），”获得产物Ia，实施例1A中记载了“滤饼在真空炉中全真空下在30℃下干燥（当KF=3.6%-4.1%时，滤饼干燥）”。由此可以推知，得到水合物形式的化合物Ia时，需达到KF为3.6%或3.6%-4.1%。而对比文件1实施例6中对于4-5%的完整的描述为“过滤分离结晶产物（Ia）（4-5%）并在真空中在20-25℃下干燥”。对比文件1实施例6也是获得水合物形式的化合物Ia，那么其KF也需达到3.6%或3.6%-4.1%，对比文件1实施例6中在获得结晶产物后仍需干燥则说明获得的结晶产物的KF高于3.6%或3.6%-4.1%，而“4-5%”无论是撰写方式还是逻辑上均符合其为KF值的情况。本申请实施例1D粗产物的收率经计算约为82%，也证实了对比文件1中收率为>85%，而“4-5%”应为KF值。此外，对比文件1权利要求26-28要求保护了由化合物B制备结晶化合物Ia的方法。因此，对于实施例6的方法，对比文件1请求了保护，并且其收率较高的情况下，本领域技术人员有动机进一步关注或研发对比文件1实施例6的方法。②对比文件1记载了美国申请系列号No.10/745075公开的内容全文经此引用并入其文本（参见对比文件1说明书第[0015]段），该申请中公开了多个对比文件1的通式化合物D范围的化合物的制备以及其L-苯丙氨酸络合物的制备，其获得的产品为固体，因此，本领域技术人员根据对比文件1公开的所有技术信息和本领域的普通技术知识可以预期化合物I的类似物，特别是远离反应位点的端基苯环上为非反应性基团修饰的化合物I的类似物的脯氨酸或苯丙氨酸复合物可以以固体形式分离。结合前面评述的理由，本领域技术人员能够显而易见地得到本申请请求保护的技术方案。因此对于复审请求人的意见陈述不予支持。
复审请求人于2019年06月27 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）实施例6中4-5%是指回收的材料量，而不是KF值。（2）实施例6在其书面描述中任何位置都没有引用>85%，并且反应图中的该数值未被清楚地认定，并考虑到对比文件1中其他实施例中已报到了产率的上下文内容，对比文件1中报道的>85%并不是指产率。（3）对比文件1实施例6教导了一锅法提供了低产率，对比文件1实施例12使得本领域技术人员会有动机在进行结晶之前以纯化合物I开始，并期望它将显著提高产率。复审请求人未发现美国申请No.10/745,075中与当前请求保护的方法相对应的任何转化，其中每种经确认的方法都包括纯化的起始材料，并且没有教导或建议所述请求保护的没有插入保护或去保护步骤的一锅法。综上，复审请求人认为基于对比文件1公开的内容，本领域技术人员没有动机关注实施例6，更没有动机将实施例6与实施例12结合。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段并未对申请文件进行修改，因此，本复审请求审查决定的针对的文本为驳回文本。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与申请日以前的已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，如果本领域技术人员根据现有技术的教导容易引入所述区别特征以解决该技术问题，则该发明不具备创造性。
（1）权利要求1请求保护一种制备式IA复合物的方法（具体技术方案请参见案由部分）。
对比文件1公开了一种制备化合物I与L-脯氨酸的1:2结晶络合物-结构Ih、化合物I与L-脯氨酸1:1结晶络合物-结构Ii、化合物I与L-苯丙氨酸1:1结晶络合物-结构Ik的方法（参见对比文件1说明书第[00108]-[00113]段，实施例12-13、15）。其中化合物I即(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。特别是对比文件1实施例12具体公开了：将L-脯氨酸(11.5克，100毫摩尔)在10毫升水中的溶液加热至80℃并加入100毫升异丙醇；向L-脯氨酸的迅速搅拌的溶液中加入化合物I(21.4克，50毫摩尔)在100毫升异丙醇中的室温溶液；形成固体，并将该溶液缓慢冷却至室温；过滤溶液并将所得固体用异丙醇然后己烷洗涤；固体在真空炉下干燥以产生30.4克含有与L-脯氨酸的1:2 结晶络合物(结构Ih，形式3)形式的化合物I的白色固体。经计算，收率约为92.4%。
将权利要求1的方法与对比文件1中上述实施例的具体方法相比，区别在于：（1）苯基4-位上连接的取代基不同，本申请权利要求1中为环丙氧基乙氧基，对比文件1中为乙氧基，即本申请权利要求1的化合物相当于对比文件1的化合物I中乙氧基2-位上被环丙氧基取代；（2）对比文件1的上述实施例中未公开其化合物I的制备，本申请权利要求1中限定了式III化合物的制备方法且在不进行纯化的情况下与脯氨酸或苯丙氨酸形成复合物。
根据本申请说明书的记载，本申请提供制备对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT具有抑制作用的化合物的方法（参见本申请说明书第2页第17-18行）；本申请提供用于制备可容易地转化为对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT、优选SGLT2具有抑制作用的化合物的中间体复合物的方法（参见本申请说明书第7页第22-24行）；本申请的方法包括还原中间体、随后与氨基酸形成复合物，其中该复合物为固体，通常为晶体，且可以大规模形成而不插入保护及去保护步骤，最终产物可以较高产率制造且不存在用已知方法难以除去的溶剂杂质(例如吡啶)，也避免了由不完全去保护所产生的可能难以除去的污染物(例如，单乙酰化中间体)，本申请提供提高的产率、速度及降低的成本(由于步骤数目减少)及降低的溶剂消耗的优点；还使来自夹带溶剂及中间体的杂质最小化，另外，式I 复合物可在不纯化式II化合物的情况下形成（参见本申请说明书第8页第5-14行）。本申请实施例5F为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇?双(L-脯氨酸)复合物的制备例，其中获得纯度为82.3%的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇（即式III化合物）产物230g，获得纯度（HPLC）99.2%的复合物（209g），但是其中并未记载制备粗产品和复合物的收率；对于反应物，本申请实施例5F中仅描述了“向实施例5E于CH2Cl2/CH3CN（650毫升：650毫升）的搅拌溶液中……”，实施例5E中也未记载获得的未经纯化的式II化合物的收率和纯度。经计算，本申请实施例5F中由粗产品制备标题复合物的收率约为74%。对比文件1实施例12具体公开了(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的1:2 结晶络合物的制备方法，经计算，收率约为92.4%。
基于上述分析，本申请权利要求1相对于对比文件1实施例12-13、15的技术方案解决的技术问题是提供一种类似结构的化合物的脯氨酸复合物或苯丙氨酸复合物的制备方法，该方法不进行插入保护和去除保护从而避免这两个步骤所带来的问题。
对比文件1公开了一种不进行插入保护和去除保护的制备化合物Ia的方法：
通过用还原剂(如三乙基甲硅烷基氢化物)和活化基团(其是路易斯酸，如BF3·Et2O或BF3·2CH3COOH，优选为 BF3·2CH3COOH)和有机溶剂(如CH3CN)和外加的水处理化合物B (如2003年12月23日提交的美国申请系列号No.10/745,075，实施例17中所述制备)或结晶溶剂合物如二甲醇溶剂合物Ig或1，4-丁炔-二醇溶剂合物(If)，还原具有下列结构的化合物B以除去甲氧基
分离出结构I的化合物
并在溶剂如叔丁基甲醚存在下，任选在含有化合物Ia((S)-PG)的晶种的情况下，用(S)-丙二醇处理化合物I，以形成化合物Ia的晶体浆料，并分离出化合物Ia；本发明的上述方法是一锅法操作，其使中间体的生成最小化，从而改进最终结晶化合物Ia的收率和优先性（参见对比文件1第[0012]-[0013]段）。对比文件1方案I进一步地对上述制备化合物Ia的方法作出了说明（参见对比文件1说明书第[0070]-[0072]段）。对比文件1实施例6还具体公开了一锅法操作制备结晶化合物Ia的具体实施方式：
在8-10℃的批料温度下，在氮气氛下，向乙腈(12毫升)中加入二乙基醚合三氟化硼(2.3毫升，18.4毫摩尔)和水(0.82毫升，4.6 毫摩尔)；在将上述混合物放置大约1小时后，加入三乙基硅烷(3毫升，18.4毫摩尔)；将所得混合物放置大约1小时，然后加入在10毫升乙腈中的化合物B；该批料保持在5至 10℃下；如HPLC确定的反应完全后，将反应混合物用乙酸铵水溶液 (24毫升，85克)在200毫升水中猝灭；分相并将富含产物的有机相在硫酸钠上干燥，减压浓缩富含产物的有机相；将水(13毫克，0.7毫摩尔，基于0.3克粗制化合物B输入量)、(S)-丙二醇（56毫克，0.7毫摩尔）、叔丁基甲基醚（5毫升，～17毫升/克化合物B输入量）、化合物Ia晶种(～20毫克)混合并放置1小时以形成晶体浆料；加入环己烷(10毫升，33毫升/克化合物B(输入))；过滤分离结晶产物(Ia)(4-5％)并在真空中在20-25℃下干燥（参见对比文件1实施例6）。
合议组查明：对比文件1实施例1中对于收率的描述为“收率97%”，实施例1A中对于收率的描述为“收率=84%”，实施例9中对于收率的描述为“收率=……=74.5%”，实施例10中对于收率的描述为“收率=95%”，实施例11中对于收率的描述为“收率=90%”，实施例17中对于收率的描述为“产物通常以>75%收率分离”，实施例2-5、7-8、12-16未记载收率，由此可见，对比文件1中记载了收率的实施例1、1A、9-11、17均明确指出为“收率”。对比文件1实施例6中并未明确记载获得的收率，其中涉及百分数表示的数值有两个，其一为“过滤分离结晶产物（Ia）（4-5%）”，另一为反应式中的“>85%”。首先，反应式中出现的百分数，除明确指出其含义或以括号内内容跟于某物质之后的，通常表示反应的收率，并且对比文件1实施例6中“>85%”的表述方式与对比文件1实施例17对于产物收率的表示方式相同；其次，对比文件1权利要求26-28要求保护了由化合物B制备结晶化合物Ia的方法，由此可见，对比文件1实施例6的方法应当为对比文件1的优选技术方案，而如果按照实施例6的收率为4-5%、“基于0.3g粗制化合物B输入量”计算，获得“过滤分离结晶产物（Ia）”14.76-18.45 mg，低于化合物Ia晶种的加入量（～20 mg），这并不符合作为发明专利申请优选技术方案的通常理解，而且4-5%作为产率来看的话是一个极低的反应水平，对本领域技术人员来说意味着几乎不发生反应，也与本申请其它实施例收率为74.5%-97%的反应水平相差甚远，因此以4-5%作为产率的解释并不符合本领域技术人员的推断；再者，对比文件1实施例1、1A和6的目标产物均为形式SC-3-Ia即相同产物，实施例1中记载了“……干燥2天，直至通过KF的水分析相当于单水合物（3.6%）”，形式SC-3-式Ia为一水合物，对比文件1实施例1在其结构分析中对所含水进行定量分析，当KF=3.6%是确定获得产品为一水合物，对比文件1实施例1A中记载了“滤饼在真空炉中全真空下在30℃下干燥（当KF=3.6%-4.1%时，滤饼干燥）”，其中KF=3.6%-4.1%大于对比文件1实施例1公开的一水合物的含水量，因此对比文件1实施例1A获得滤饼KF=3.6%-4.1%时，需进行干燥使其达到KF=3.6%，对比文件1实施例6的目标产物也为一水合物并且其操作为获得结晶产物(Ia)(4-5％)后在真空中在20-25℃下干燥，其进行干燥的步骤说明结晶产物(Ia)(4-5％)中KF>3.6%，那么就需要对过滤获得的结晶产物进行水分析测量其KF值，因此，结合对比文件1实施例1和1A描述的内容以及实施例1A中滤饼含水量的数值范围，本领域技术人员能够推知，“结晶产物(Ia)(4-5％)”中“4-5%”表示KF值更为合理。综上，对比文件1实施例6中“4-5%”无论是撰写方式还是逻辑上均符合其为KF值的情况，而反应式中“>85%”无论是撰写方式还是逻辑上更符合其为收率的情况。此外，本申请实施例1D粗产物的收率经计算约为82%，与“>85%”更为接近，也辅助证实了对比文件1实施例6中收率为“>85%”，而“4-5%”应为KF值。基于上述分析，合议组确认对比文件1实施例6收率为>85%，而非4-5%。
根据前述的对比文件1公开的技术内容可以获知，对比文件1实施例6的一锅法同样包括两个反应步骤：制备化合物I的步骤和由化合物I制备化合物Ia的步骤。由对比文件1实施例6公开的技术内容可以看出，对比文件1所述的一锅法操作应为不对获得的化合物I进行精制而直接将反应混合物浓缩后直接用于形成复合物的步骤。由此可见，对比文件1教导了一种不插入保护及去保护步骤且不使用吡啶的制备化合物I的方法；还教导了可不将化合物I进行分离精制而直接用于制备复合物，能够使中间体杂质生成最小化从而提高复合物的收率。本领域技术人员在对比文件1公开的技术内容的基础上，能够选择对比文件1实施例6的方法获得化合物I的粗品并将其用于制备对比文件1实施例12-13、15的相应结晶络合物。并且对比文件1权利要求46-47还公开了通式化合物E在还原剂和活化基团存在下脱去甲氧基形成通式化合物D并进一步形成结晶化合物II，其中教导了苯环上的取代基可以为多种相同或不同性质的基团。因此，在对比文件1公开的技术内容的基础上，本领域技术人员还有动机采用相同的方法制备化合物I的类似物，特别是在远离反应位点的端基苯环上的被相对于对比文件1的反应条件为非反应性基团的取代基修饰的化合物I的类似物，并能够预期同样不涉及插入保护及去保护步骤且不使用吡啶；可不将获得的化合物I类似物进行分离精制而直接用于制备脯氨酸或苯丙氨酸复合物，并能够预期该方法能够使中间体杂质生成最小化从而提高复合物的收率。
综上，本领域技术人员在对比文件1公开的技术内容的基础上能够显而易见地得到权利要求1请求保护的技术方案。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）权利要求2-7对权利要求1的方法作进一步限定。对比文件1中已经教导了能够与L-脯氨酸形成1:2的络合物（参见对比文件1说明书第[00108]段、实施例12）。对比文件1还公开了还原剂为三乙基硅烷、路易斯酸为BF3·Et2O，溶剂为乙腈或乙腈/二氯甲烷或二氯甲烷（参见对比文件1说明书第[0071]段、实施例6）。对比文件1说明书第[00108]段还公开了与L-脯氨酸生成结晶络合物的反应在醇溶剂如乙醇和水存在下进行。因此，在权利要求1不具有创造性的情况下，本领域技术人员在对比文件1公开的技术内容的基础上能够显而易见地得到权利要求2-7请求保护的技术方案。因此，权利要求2-7不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）如前所述，对比文件1实施例6中“4-5%”无论是撰写方式还是逻辑上均符合其为KF值的情况，而反应式中“>85%”无论是撰写方式还是逻辑上更符合其为收率的情况。此外，本申请实施例1D粗产物的收率经计算约为82%，也辅助证实了对比文件1实施例6中收率为“>85%”，而“4-5%”应为KF值。因此，合议组确认对比文件1实施例6收率为>85%。对比文件1请求保护了实施例6的方法，并且其收率较高的情况下，本领域技术人员有动机进一步关注或研发对比文件1实施例6的方法。（2）对比文件1记载了美国申请系列号No.10/745075公开的内容全文经此引用并入其文本（参见对比文件1说明书第[0015]段），该美国申请为对比文件1所记载并全文引用，其公开的技术内容可视为对比文件1公开的技术内容。该美国申请中公开了多个对比文件1的通式化合物D范围的化合物的制备以及其L-苯丙氨酸络合物的制备，其获得的产品为固体。因此，本领域技术人员根据对比文件1公开的所有技术信息和本领域的普通技术知识可以预期化合物I的类似物，特别是远离反应位点的端基苯环上为非反应性基团修饰的化合物I的类似物的脯氨酸或苯丙氨酸复合物可以以固体形式分离。结合前面评述的理由，本领域技术人员能够显而易见地得到本申请请求保护的技术方案。综上，合议组对于复审请求人的意见陈述不予支持，权利要求1-7不具有创造性。
根据上述事实和理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
