发明创造名称：一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用
外观设计名称：
决定号：193863
决定日：2019-10-28
委内编号：1F250955
优先权日：
申请（专利）号：201310669635.6
申请日：2013-12-10
复审请求人：复旦大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王暾
合议组组长：宋岩
参审员：杨金辉
国际分类号：A61L31/06，A61L31/16，A61L31/14，C08J3/075
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：虽然要求保护的权利要求的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征，但是现有技术中给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则认为该权利要求的技术方案不具有突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310669635.6，名称为“一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为复旦大学，申请日为2013年12月10日，公开日为2015年6月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年1月19日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2013年12月10日提交的说明书摘要、说明书第1-153段、说明书附图图1-图2，2017年10月9日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料，其特征在于，由两亲性嵌段共聚物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成黏膜下注射材料；该黏膜下注射材料具有热致成胶特性，即其在低温时处于低粘度的溶液状态，在人体温度时能自发转变成为凝胶状态；
所述的两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)，疏水嵌段为可降解聚酯；
所述嵌段共聚物中：
1)亲水性的聚乙二醇嵌段的平均分子量为400-50000，含量为10-90wt％，记为A嵌段；
2)疏水性的聚酯嵌段含量为90-10wt％，记为B嵌段；
3)所述聚酯B嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4,6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述聚酯的任何形式的共聚物；
4)所述嵌段共聚物为A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，端基是亲水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种；
所述的黏膜下注射材料通过下述方法制备：首先在低温溶解聚合物于溶媒中，然后在-20℃或以下储存备用，使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂；
所述低温为低于聚合物的溶胶－凝胶转变温度；
所制备的黏膜下注射材料在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶；
所述聚合物水体系同时负载抗生素类、激素类或生长因子类药物中的一种或几种；所述负载抗生素类药物选自丝裂霉素C、泼尼松龙、5-氟尿嘧啶中的一种或几种，所述负载激素类药物选自肾上腺素、地塞米松、或曲安奈德中的一种或几种；所述聚合物水体系同时负载细胞；
上述方法中加入0.001％-0.1％的着色指示剂,所述着色指示剂选自美蓝和靛胭脂中的一种或其组合，且其在水体系中的重量百分比含量为0.001％-0.1％。
2. 根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料，其特征在于，所述聚合物水体系的溶胶-凝胶转变温度介于10-40℃之间。
3. 根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料，其特征在于，所述聚合物在溶媒中的含量为3-50wt％。
4. 根据权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料，其特征在于，所述聚合物溶液中的溶媒选自纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液、细胞培养液、动植物或人体的体液、或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
5. 权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。
6. 按权利要求5的应用，其特征在于，所述黏膜下注射材料经消化道内镜注射针在食道、胃、直肠及结肠的黏膜下层进行注射。 ”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（CN1823726A，公开日为2006年8月30日）的区别特征在于：1）限定了水凝胶还含有着色指示剂，使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂，着色指示剂加入量为0.001%-0.1%，着色剂为美蓝和靛胭脂中的一种或其组合，在水体系中的重量百分比；2）限定了-20℃或更低温度条件下储存备用。3）限定了聚酯B还可以是聚D-丙交酯、聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮；嵌段共聚物的结构为A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数，功能端基可为咪唑基、固醇、烷氧基。4）用于粘膜下注射材料。5）聚合物水体系负载抗生素类、激素类或生长因子类药物中的一种或几种，同时负载细胞，抗生素类和激素类的种类。对于区别1），对比文件3（CN102639097A，公开日为2012年8月15日）给出了在可注射水凝胶组合物中添加着色剂的启示。着色剂的加入时机是一种常规选择，加入着色剂后混匀成为溶液注射剂是本领域技术人员的常规技术手段。靛胭脂是本领域技术人员用于测定肾功能的蓝色染料、美蓝也是常见的生物染色剂和药物，本领域技术人员能够想到选择已经应用于人体或动物体的染料或其组合，并且选择的着色剂的颜色与周围组织的颜色具有明显区别。本领域技术人员根据着色指示剂的施用量容易确定其添加量。对于区别2），当水凝胶组合物不立即使用时，本领域技术人员能够想到将其在一定温度下储存备用，由于水凝胶组合物为温敏性水凝胶，为防止其在较高温度下形成凝胶，本领域技术人员能够想到在较低温度如-20℃或更低温度下储存。对于区别3），对比文件1已经公开了聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯，本领域技术人员选择聚D-丙交酯是容易想到的。对比文件4（CN102058909A，公开日为2011年05月18日）则给出了嵌段聚合物的聚酯疏水链段为聚1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮的启示。本领域技术人员也能够在对比文件1公开的端基的基础上选择其它亲水性端基如咪唑基，疏水性端基如固醇、烷氧基。在对比文件1、4公开的共聚物类型的情况下，本领域技术人员能够选择其它的形态如A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物。根据本申请记载的内容，也无法确定A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物相较于对比文件1的BAB或BA嵌段构型的三嵌段共聚物或二嵌段共聚物，或者对比文件4的[AB]n型共聚物取得了预料不到的技术效果。对于区别4），对比文件2（“可注射性热致水凝胶在内镜黏膜下剥离术中的应用”，俞麟等，2013 年全国高分子学术论文报告会，第566页，2013-10-16）给出了PLGA-PEG-PLGA 三嵌段热致水凝胶作为消化道粘膜注射物的启示，而且在ESD手术中注射溶液作为流体垫且维持一定时间的隆起是本领域技术人员的常规技术手段，在对比文件2给出了三嵌段热致水凝胶作为消化道粘膜注射物的启示下，本领域技术人员有动机选择其它与其作用相同、结构相近的热致性水凝胶组合物作为黏膜下注射材料。对于区别5），对比文件1给出了水凝胶可以负载药物的启示，本领域技术人员能够根据水凝胶的实际施用目的选择合适的药物，或同时负载细胞。本领域技术人员在在对比文件1的基础上结合对比文件2-4以及本领域常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征或已被对比文件1公开，或是本领域常规技术手段，因此在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4也都不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求5与对比文件1的区别在于：1)水凝胶组合物不同。2）限定了在内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。对于区别1），参见对权利要求1的评述。对于区别2），对比文件2给出了PLGA-PEG-PLGA 三嵌段热致水凝胶作为消化道粘膜注射物的启示，在此启示下本领域技术人员能够想到选择对比文件1水凝胶组合物的作为黏膜下注射材料。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2-4和本领域技术人员的常规技术手段得到权利要求5要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求6的附加特征是本领域常规技术手段，因此在其所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年5月3日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的替换页。但是复审请求人实质上未对权利要求书进行修改，其提交的权利要求书的替换页中的权利要求第1-6项与驳回决定所针对的权利要求书中的权利要求第1-6项完全相同。复审请求人认为：（1）本领域技术人员没有需要使用着色指示剂的动机；本申请添加着色剂是为了将凝胶体系和周围的组织更加容易区分，导致医生手术时能够更好的把握切割深度，提高手术操作的安全性。对比文件中虽然公开了着色剂包括各种染料，有机和无机颜料，但是并未公开美蓝及靛胭脂也并未公开着色剂的用量。（2）本领域技术人员难以想到对共聚物的类型进行调节。对比文件未公开A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、（A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物。因为注射材料隆起高度和维持时间和所采用的嵌段共聚物的亲水疏水性能相关，因此，嵌段共聚物不是能够随意选择并使用的。本申请中采用的嵌段共聚物是发明人经过大量的实验及数据分析获得的，能够增强黏膜的隆起高度且使其高度能够维持更长的时间。（3）对比文件中并未具体公开所负载的药物种类，也并未公开能够负载细胞；然而，本申请中明确公开了聚合物水体系不仅可以负载药物还能够负载细胞。本申请的聚合物水体系还可负载细胞，用于ESD术后消化道缺损黏膜的修复。所述负载药物是发明人经过大量实验及分析得到的。（4）本申请取得了预料不到的技术效果。根据实施例上述三种聚合物作为黏膜下注射水凝胶组合物使用时，均能够维持令人满意的隆起高度，且使切开粘膜层的操作容易进行，且一次注射即可完成整个手术，极大地方便了手术的实施过程。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年5月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年6月28 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年8月13 日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书。在修改后的权利要求书中，复审请求人将原权利要求3的附加技术特征加入到原权利要求1中，从而形成新的权利要求1。复审请求人认为：（1）在全世界范围内至今还未见有类似的或相关的水凝胶产品在临床上被用作ESD术中的粘膜下注射液的报道。（2）本申请要解决的技术问题是提亮凝胶体系，从而提高手术操作的安全性。着色指示剂并不是可以随意添加的成分，本领域技术人员根本没有动机使用着色指示剂来解决上述技术问题。美蓝及靛胭脂不仅体现出着色的特性还具有一定的药用价值。着色剂的用量并不是随意添加的。（3）本申请获得如下有益效果：使凝胶体系和周围的组织更加容易区分，导致医生手术时能够更好的把握切割深度，提高手术操作的安全性；增加黏膜隆起的高度且使其高度能够维持更长的时间，作为一种药物缓释载体，用于负载药物后通过内镜注射针注射达到黏膜下层，用于治疗ESD术后导致的食道狭窄等并发症；本申请的聚合物水体系还可负载细胞，用于ESD术后消化道缺损黏膜的修复。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
本复审请求审查决定的审查文本是：2013年12月10日提交的说明书摘要、说明书第1-153段、说明书附图，2019年8月13日提交的权利要求第1-5项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
虽然要求保护的权利要求的技术方案和最接近的现有技术相比存在区别技术特征，但是现有技术中给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则认为该权利要求的技术方案不具有突出的实质性特点。
权利要求1要求保护一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料。对比文件2（“可注射性热致水凝胶在内镜黏膜下剥离术中的应用”，2013年全国高分子学术论文报告会，第566页，公开日期2013年10月16日）公开了一种可注射热致水凝胶，该水凝胶是PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物，可在内镜黏膜下剥离术（ESD手术）中用作黏膜下注射材料。对比文件2指出该水凝胶在低温或室温时处于溶液状态，随着温度升高可发生可逆的溶胶-凝胶转变，因而其也是一种物理交联水凝胶，且其在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能热可逆形成水凝胶。对比文件2还指出水凝胶是一种能够在水中溶胀但不溶解的聚合物网络，由此可知该水凝胶以水为主体溶媒。本领域技术人员由三嵌段共聚物的结构式PLGA-PEG-PLGA可知，其也是一种两亲性嵌段共聚物，亲水嵌段为聚乙二醇（PEG），疏水嵌段为聚酯（PLGA）。由此可见，权利要求1与对比文件2的区别在于：（1）权利要求1所述注射材料还包括着色指示剂，且限定了着色指示剂的种类和在水体系中的重量百分比；（2）权利要求1所述嵌段共聚物在人体温度时能自发转变成为凝胶状态，并限定了嵌段共聚物中PEG嵌段的平均分子量和含量、聚酯嵌段的含量以及具体选择的聚酯种类、嵌段共聚物的构型和末端功能基；（3）权利要求1限定了黏膜下注射材料的制备方法和聚合物在溶媒中的含量；（4）权利要求1所述聚合物水体系同时负载药物和细胞，且限定了负载药物的具体选择。基于上述区别技术特征，权利要求1相对于对比文件2实际解决的技术问题是：提供一种在ESD手术易被辨识，且具备一定治疗作用的黏膜下注射材料。
对于上述区别技术特征（1），在ESD手术中的黏膜下注射材料中加入着色剂以便手术者辨识病变区域和肌层从而提高手术安全性是本领域常规技术手段，权利要求1中所述着色指示剂美蓝和靛胭脂都是本领域公知的可在ESD手术的黏膜下注射液中加入的着色指示剂。
公知常识证据1：“ESD主要步骤：①病变染色标记：用0.1-0.4%靛胭脂染色，使肿瘤边界清晰显示……②病变区域黏膜下注射：注射液可用透明质酸钠或甘油果糖注射液，为便于观察和减少术中出血可在液体内加入少量靛胭脂和肾上腺素”——参见《肿瘤防治进社区丛书 胃癌》，张建民编，第二军医大学出版社，2012年8月，第97页
“内镜黏膜下剥离术（ESD）：先用0.4%靛胭脂染色确定病灶范围，然后于病灶基底部黏膜下注射含亚甲蓝（即美蓝）或靛胭脂和肾上腺素的生理盐水，使病灶抬举良好，再依次行环周标记，边缘切开、剥离病灶，处理创面和将切除病灶组织固定送病理检查”——参见《内科医师查房手册》，刘乃丰，王美美主编，军事医学科学出版社，2013年6月，第434页
本领域技术人员在上述公知常识的教导下，容易想到在同样用于ESD手术中，且与注射液具有相似作用的黏膜下注射水凝胶材料中加入着色指示剂美蓝和靛胭脂。 以上公知常识证据教导了0.1%左右的靛胭脂使用浓度，本领域技术人员在此基础上通过常规试验进行调整就能获得适于在热致水凝胶中使用的着色指示剂重量百分比浓度范围。
对于上述区别技术特征（2），本领域技术人员在对比文件2公开内容的基础上容易想到可以采用其它具有相似性质的热可逆溶胶-凝胶转变的两亲嵌段共聚物作为黏膜下注射材料。
对比文件1（CN1823726A）公开了一种可降解的温敏性物理水凝胶（参见说明书第2页第3-4、8-12段、第3页第2、6段, 第5页最后一段）：本发明提供的可注射、可降解物理水凝胶，是由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段、端基接有功能基团，所组成的聚合物组合物，通过物理交联构成；物理交联水凝胶中的水相为纯水、生理盐水或缓冲溶液，或动植物或人体的体液，或组织培养液等；所谓物理交联或物理凝胶，指不通过化学反应而自动得到凝胶化的现象；例如：低温下为溶液，升温后形成凝胶，再降温后还可以再形成水凝胶；本发明提出的水凝胶具有可逆的温敏性，其聚合物组合物能够在常温或低于常温时具有水溶性，在生理条件下(即在pH值为7.0和37℃下)能够快速地凝胶化。嵌段共聚物包括：15％至60 ％(重量)的的亲水聚合物嵌段(A)和40％至85％(重量)的疏水聚合物嵌段(B)；而其功能端基为亲水的端基或疏水的端基。亲水聚合物嵌段(A)为具有500至15000的平均分子量的聚乙二醇。疏水聚合物嵌段(B)为具有200至30000的平均分子量的聚酯。 本发明中，聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε- 己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。嵌段共聚物为BAB或BA嵌段构型的三嵌段共聚物或二嵌段共聚物。亲水的端基选自各种羧基、醛基、氰基、硝基、氨基、酰胺基中的任何一种及其它们的衍生物、类似物、共轭物、水解物、电离物；疏水的端基选自各种烷基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、三氟甲基、酯基、巯基中的任何一 种及其它们的衍生物、类似物、共轭物、水解物、电离物。制备了从10％到30％的不同重量百分比浓度的共聚物水溶液。
对比文件4（CN102058909A，公开日为2011年5月18日）公开了一种聚乙二醇-共聚酯嵌段共聚物水凝胶材料，并具体公开了以下内容（参见说明书第7-10段）：“该材料一定浓度的水溶液在室温条件下可以呈溶液状态（sol）；温度提高到体温时，能够迅速形成凝胶（gel）且稳定存在。一种由聚乙二醇亲水链段与共聚酯疏水链段连接而成的嵌段聚合物材料的水体系，所述共聚酯疏水链段由乙交酯、丙交酯、己内酯、1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、对二氧六环酮当中两种或两种以上成分共聚而成，a) 聚乙二醇亲水嵌段占的重量百分比为15%至60%；b) 共聚聚酯疏水嵌段占的重量百分比为40%至85%； c) 聚乙二醇亲水嵌段的分子量可以为500-5000；共聚聚酯疏水嵌段的分子量可以为200-10000，嵌段共聚物亲水链段（记为A）和疏水链段（记为B）的组成方式可以为ABA、BAB或[AB]n，n为1-10之间的自然数”。
另一方面，以PEG为亲水嵌段，以聚酯为疏水嵌段的A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物是本领域公知的能够热致形成水凝胶的两亲嵌段共聚物。
公知常识证据3：“热可逆水凝胶 PEG-g-PLGA、PLGA-g-PEG接枝共聚物及PEG与聚己内酯嵌段共聚物的水溶液也都具有溶液-凝胶的可逆变化”-------参见《药用高分子材料》，姚日生主编，化学工业出版社 , 2003年8月
公知常识证据4：“接枝共聚物通过疏水基团的疏水缔合作用自组装为三维凝胶结构，同嵌段共聚物一样用于环境敏感型水凝胶的制备，并被广泛用于药物控释体系等领域，（PLGA-g-PEG）接枝共聚物水溶液在温度升高的过程中，伴随溶胶-凝胶的转化过程，其相图转化类似于PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物溶液”------参见《生物医用水凝胶》，薛巍，张渊明主编，暨南大学出版社，2012年12月，第62页
公知常识证据5：“立体异构络合物 立体异构络合物指的是具有相同化学成分，但立体化学结构不同的聚合物链或小分子之间发生的协同作用。多臂聚乙二醇/聚乳酸树枝状或星形嵌段共聚物可以利用这种立体专一性的相互作用来交联形成水凝胶，转变温度从10℃到70℃，取决于聚合物浓度和聚乳酸片段的长度”------参见《生物医用水凝胶》，薛巍，张渊明主编，暨南大学出版社，2012年12月，第201页
公知常识证据6：“1.温度敏感的原位凝胶材料 （3）聚乙二醇-聚ε-己内酯多嵌段共聚物其相变温度因共聚物的疏水性增强而升高。该共聚物的胶凝行为可以用相分离诱导的胶凝机制解释，即PCL嵌段在溶液中集结成的疏水区域相互扩散，最终产生物理交联的凝胶网络。”------参见《生物药物制剂学》，赵应征主编，浙江大学出版社，2011年6月，第123页
基于上述公知常识，本领域技术人员容易想到将对比文件1或对比文件4中所述聚乙二醇亲水嵌段和聚酯疏水嵌段制备为A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物以形成热致水凝胶，并将这些共聚物用作黏膜下注射材料。其中n的数值是本领域技术人员根据所需的溶胶-凝胶转变温度，降解速度等性质通过常规试验进行调整就能获得的参数。
对于上述区别技术特征（3），基于对比文件2中公开的热可逆水凝胶在低温下为溶液状态，在高于溶胶－凝胶转变温度时形成水凝胶的性质，在低于聚合物的溶胶－凝胶转变温度的低温下溶解聚合物于溶媒中，然后在-20℃或以下储存备用，使用前复溶并加入着色指示剂，混匀后成为溶液注射剂的制备步骤对本领域技术人员而言是显而易见的。对于聚合物在溶媒中的含量，对比文件1已经公开了使用共聚物制备水凝胶的共聚物浓度为10％到30％（参见说明书第5页最后一段）。
对于上述区别技术特征（4），在黏膜下注射材料和水凝胶材料中负载药物或细胞是本领域公知常识，例如上述公知常识证据1中教导可在ESD手术的注射液体内加入少量肾上腺素。公知常识证据4教导了水凝胶可用于药物控释放。以下公知常识证据7教导了可使用水凝胶负载细胞进行组织修复。权利要求1中所述药物的疗效和适应症都是本领域已知的，本领域技术人员可以根据具体治疗要求选择这些药物和细胞同时进行负载。
公知常识证据7：“细胞载体 由于具有高度水合的三维聚合物网络，水凝胶为细胞黏附、增殖和分化提供了空间，因此，水凝胶支架在负载细胞和组织发展方面具有极大的吸引力”。------参见《生物医用水凝胶》，薛巍，张渊明主编，暨南大学出版社，2012年12月，第201页
综上所述，在对比文件2的基础上结合对比文件1（或对比文件4）以及本领域公知常识和常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1没有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2-3分别进一步限定了权利要求1。
对于权利要求2，对比文件1和4都公开了在体温（37℃）下形成凝胶，因此将聚合物水体系的溶胶-凝胶转变温度调整至37℃左右对本领域技术人员而言显而易见。
对于权利要求3，对比文件1已经公开了溶媒为纯水、生理盐水或缓冲溶液，或动植物或人体的体液，或组织培养液，本领域技术人员在此基础上能够选择其它具有相同或相似作用的溶媒如细胞培养液、或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
结合上述对权利要求1的评述，权利要求2-3也都没有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求4要求保护权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。如前所述，权利要求1不具备创造性。对比文件2公开了由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。因此本领域技术人员在对比文件2的基础上结合对比文件1或对比文件4以及公知常识获得权利要求1所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料后，很容易想到也将其制备为用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料。由此可知，权利要求4所要求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求4没有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求5进一步限定了权利要求4。在对比文件2公开内容的基础上，本领域技术人员容易想到将黏膜下注射材料经消化道内镜注射针在食道、胃、直肠及结肠的黏膜下层进行注射。结合上述对权利要求4的评述，权利要求5也没有突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人的上述意见，合议组认为：
（1）对比文件2已经公开了使用热致水凝胶用作ESD术中的粘膜下注射材料，在此基础上，本领域技术人员有动机采用具有类似溶胶-凝胶转变性质的其它热致水凝胶材料作为黏膜下注射材料。
（2）公知常识证据已经证明美蓝和靛胭脂是ESD手术中公知常用的用于提亮注射液的着色剂，当使用热致水凝胶代替常规生理盐水使粘膜隆起时，同样面对需要区分注射液和周围组织以提高手术安全性的问题，因此将常规ESD手术注射液中使用的着色剂转用至对比文件2的热致水凝胶中以提亮凝胶体系从而提高手术安全性是本领域技术人员很容易想到的。本申请说明书中也未记载美蓝及靛胭脂的药用价值。对于着色剂的使用量，基于现有技术公知常识中着色剂的安全使用浓度范围，在将热致水凝胶用作黏膜下注射材料时，本领域技术人员通过常规技术手段进行调整就能获得适于在热致水凝胶使用的浓度。
（3）对比文件2已经公开了所述热致水凝胶通过离体猪胃和活体的小型猪实验证实了PLGA-PEG-PLGA 热致水凝胶是具有很好应用潜力的黏膜下注射材料，说明这种热致水凝胶能够增加黏膜隆起高度和维持较长时间，本领域技术人员进而也能预期其它具有类似性质的热致水凝胶也能够取得所述效果。
（4）如前所述，在黏膜下注射材料和水凝胶材料中负载药物或细胞是本领域公知常识。权利要求1中所述药物的疗效和适应症都是本领域已知的，本领域技术人员可以根据具体治疗要求选择这些药物进行负载。
因此，复审请求人陈述的理由不能证明本申请技术方案具备创造性。
根据上述事实和理由，本案合议组依法作出以下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年1月19日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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