发明创造名称：一种基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法
外观设计名称：
决定号：193496
决定日：2019-10-25
委内编号：1F246111
优先权日：
申请（专利）号：201410396182.9
申请日：2014-08-12
复审请求人：东南大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：孙卓奇
合议组组长：孙丽芳
参审员：王普天
国际分类号：C08J712，C08J7/16，C08J7/06，C08L75/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果所属领域的技术人员知晓在发明所属的相近或通用的技术领域中也存在着与发明实际解决技术问题相同或相似的技术问题，则会基于该技术问题的存在，到上述领域中寻找解决技术问题的相关技术手段。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410396182.9，名称为“一种基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为东南大学，申请日为2014年08月12日，公开日为2014年12月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月13日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为申请人于2014年09月05日提交的说明书第1-8页，申请日提交的权利要求第1-8项、说明书附图第1页、说明书摘要以及摘要附图（下称驳回文本）。
驳回决定认为：本申请权利要求1要求保护一种基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，对比文件2（CN101386684A，公开日为2009年03月18日）公开了一种在医用聚氨酯材料表面制备高亲水性薄膜的方法，包括：步骤一，在聚氨酯材料表面，采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照，进行活化处理；步骤二，制备亲水薄膜原液，把上述聚氨酯材料加入到亲水薄膜原液中，加热反应2-6小时；步骤三，取出具有亲水薄膜的聚氨酯材料，依次采用乙醇、蒸馏水超声清洗2小时，在蒸馏水中浸泡12小时，后经真空干燥过夜后保存；所述亲水薄膜原液在反应前须除去溶液中的氧气，并在氮气保护下反应，反应的温度范围为20-90℃（参见对比文件2的权利要求1、3）。二者的区别在于：活化方法不同，本申请用多巴胺活化，并具体限定了多巴胺活化的工艺步骤，而对比文件2采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照，进行活化处理。基于上述区别，本申请实际解决的技术问题是如何在医用聚氨酯材料表面提供一种持久稳定的亲水薄膜。对比文件3（CN101745327A，公开日为2010年06月23日）公开了一种在聚合物微孔膜表面固定生物分子的方法（参见对比文件3的权利要求1、2、6以及说明书第6段），其通过用多巴胺对聚合物膜表面进行活化，对聚合物表面进一步进行亲水化，使得亲水改性效果稳定持久，虽然对比文件3中聚合物与本申请中的聚氨酯不同，但本领域公知，在适当的溶液条件下，多巴胺可以在各种材料（无机/有机）表面交联，并通过与材料表面的强相互作用附着在材料表面，其对附着表面的材料具有普适性，因此，本领域技术人员能够预期多巴胺也能附着于聚氨酯表面对其进行活化。此外，多巴胺溶液和Tris-HCL溶液混合、两者的质量比以及亲水化后取出清洗干燥等特征均属于本领域的常规技术手段和常规选择，未带来预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件2和对比文件3的结合不具备创造性；相应地，直接或间接引用权利要求1的权利要求1-8也不具备创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
1.一种基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、分别配制pH为7.5～9.5的Tris-HCl溶液和0.05wt％～20wt％多巴胺溶液，将Tris-HCl溶液和多巴胺溶液按质量比18～22:0.036～0.040混合均匀，得到混合溶液；
步骤二、室温下，将清洗干燥后的医用聚氨酯材料加入到步骤一制备的混合溶液中密封，放置12～48h，或者15W～50W超声波处理1～8h；之后，取出清洗、干燥得到多巴胺修饰的医用聚氨酯材料；
步骤三、将多巴胺修饰的医用聚氨酯材料加入到去除氧气的亲水薄膜原液中，在氮气气氛、30～90℃下反应4～8h；之后，清洗、干燥。
2. 根据权利要求1所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，步骤三所述亲水薄膜原液按质量百分比计由以下组分组成：亲水性聚合物或单体0.2％～30％、添加剂0～5.0％、催化剂0.1％～0.5％、余量为蒸馏水。
3. 根据权利要求2所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，所述亲水性聚合物或单体包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸羟乙酯、壳聚糖、肝素、两性离子化合物中的一种或多种。
4. 根据权利要求2所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，所述添加剂包括乙二醇、异丙醇、乙醇、乙胺、烯丙基胺、环醚、烷基酮或硝酸中的一种或多种。
5. 根据权利要求2所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，所述催化剂为正四价铈离子化合物、硫酸亚铁或过硫酸钾。
6. 根据权利要求2所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，所述亲水薄膜原液的制备方法为：搅拌条件下，依次加入蒸馏水、亲水性聚合物或单体、添加剂、催化剂，混合均匀。
7. 根据权利要求1或2所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，步骤三所述反应是在搅拌条件下反应。
8. 根据权利要求1或2所述的基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法，其特征在于，所述医用聚氨酯材料为医用聚酯系聚氨酯、医用聚醚系聚氨酯、医用芳香族聚氨酯或医用脂肪族聚氨酯。
申请人东南大学（下称请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月07日向国家知识产权局提出了复审请求，并未对申请文件进行修改。请求人认为：本申请与对比文件3中多巴胺的修饰对象不同，本申请的聚氨酯主链中含有氨基甲酸酯结构单元，而对比文件3的聚合物呈惰性，它们之间的反应机理及取得的效果不同，两者所解决的技术问题也不同。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月27日向请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2公开的技术内容（参见对比文件2说明书第2页第12-30行）的区别在于：加入亲水薄膜原液前聚氨酯材料的预处理方式不同，权利要求1采用多巴胺修饰聚氨酯材料，并具体限定了修饰的工艺步骤及参数，而对比文件2采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照，进行活化处理。基于上述区别特征，本申请实际解决的技术问题是加入亲水薄膜原液前，为聚氨酯材料提供一种工艺设备更加简单的预处理方式。对比文件3教导了在对聚合物微孔膜进行改性处理时，采用臭氧、辐照或等离子溅射虽然可以实现持久亲水性，然而这些方法具有设备复杂等缺陷，通过多巴胺对聚合物微孔膜进行表面改性，多巴胺化合物复合层能够作为间隔臂，在膜表面进一步固定生物分子，在维持优异亲水性和生物相容性的同时，能够解决上述问题（参见对比文件3说明书第[0004]-[0016]段）。对比文件3例举的聚合物微孔膜材料与本申请及对比文件2的聚氨酯材料一样都是可用于生物医药、医疗领域的医用高分子聚合物材料，都关注材料的亲水性和血液相容性，属于相近或通用的技术领域；本领域技术人员基于对比文件3的前述教导，能够知晓对比文件3背景技术中采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理同样存在设备复杂的技术问题，在工业化生产中，为了寻求一种工艺设备更加简单的预处理方式，本领域技术人员有动机采用多巴胺修饰聚氨酯材料，进而替代采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理。虽然多巴胺与聚氨酯、多巴胺与聚合物微孔膜的反应机理不尽相同，修饰后表面固定的生物分子种类数目不同，然而这种不同并不会阻碍本领域技术人员预期到多巴胺与聚氨酯材料之间能够紧密粘附，也不会阻碍本领域技术人员意识到采用多巴胺修饰聚氨酯材料替代采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理能够解决设备复杂的技术问题。事实上，在本申请和对比文件3中，多巴胺化合物在与聚氨酯或者聚合物微孔膜紧密粘附后，都是作为间隔臂，在膜表面进一步固定亲水单体或者生物分子，进而实现持久维持亲水性和生物相容性的技术效果。对于多巴胺修饰聚氨酯材料的具体工艺步骤及参数，属于本领域的常规技术手段，其限定所产生的技术效果对于本领域技术人员而言是可以预期的。因此，权利要求1不具备创造性；相应地，直接或间接引用权利要求1的权利要求1-8也不具备创造性。
请求人于2019年04月12日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。请求人认为：（1）本申请与对比文件3的技术领域、发明目的、适用对象以及最终效果（亲水性和蛋白吸附量）等方面存在差异；（2）本申请与对比文件2的基本原理不同，最终效果也不相同，通过意见陈述书中所附的实验可以证明，采用多巴胺技术比紫外、臭氧等传统技术具有更好的亲水性和稳定性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
复审程序中，请求人未对申请文件进行修改。本复审请求审查决定针对的审查文本为驳回文本，即请求人于2014年09月05日提交的说明书第1-8页，申请日提交的权利要求第1-8项、说明书附图第1页、说明书摘要以及摘要附图。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果所属领域的技术人员知晓在发明所属的相近或通用的技术领域中也存在着与发明实际解决技术问题相同或相似的技术问题，则会基于该技术问题的存在，到上述领域中寻找解决技术问题的相关技术手段。
2.1 关于权利要求1
本案权利要求1请求保护一种基于多巴胺提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法（详见案由部分）。对比文件2公开了一种在医用聚氨酯材料表面制备高亲水性薄膜的方法，其特征在于包括如下步骤：步骤一：在聚氨酯材料表面，采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照，进行活化处理；步骤二：制备亲水薄膜原液，把上述聚氨酯材料加入到亲水薄膜原液中，加热反应2-6小时；步骤三：取出具有亲水薄膜的聚氨酯材料，依次采用乙醇、蒸馏水超声清洗2小时，在蒸馏水中浸泡12小时，后经真空干燥过夜后保存。所述亲水薄膜原液在反应前须除去溶液中的氧气，并在氮气保护下反应，反应的温度范围为20-90℃；所述薄膜具有高亲水性，且持久稳定、无副作用，具有良好的血液相容性，可广泛使用在医用高分子材料和医疗器械表面（参见对比文件1说明书第2页第12-30行）。
对比可知，本申请与对比文件2属于相同的技术领域，均涉及提高医用聚氨酯材料表面亲水性和生物相容性的方法。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2公开的上述内容的区别在于：加入亲水薄膜原液前聚氨酯材料的预处理方式不同，权利要求1采用多巴胺修饰聚氨酯材料，并具体限定了修饰的工艺步骤及参数，而对比文件2采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照，进行活化处理。
请求人在说明书中主张本申请具有五个方面的有益效果（参见本申请说明书第2页第25行-第3页第8行），并且在针对复审通知书的意见陈述书中认为本申请与对比文件2的基本原理不同，最终效果也不相同，通过意见陈述书中所附的实验可以证明，采用多巴胺技术比紫外、臭氧等传统技术具有更好的亲水性和稳定性。
对此，合议组认为：
（1）关于请求人主张的基于多巴胺修饰聚氨酯材料，能够带来高亲水性，提高血液相容性并具有良好稳定性等技术效果，对比文件2同样公开了采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照进行活化处理的聚氨酯材料，具有高亲水性，并且具有优异的稳定性，能够提高血液相容性（参见对比文件2说明书第3页第17-18行）。虽然本申请实施例1验证了经多巴胺预处理的薄膜相对于不经多巴胺预处理的薄膜具有良好的生物相容性，实施例1、3、4改性后表面接触角分别为24.8°、36.1°、42.3°，并且变化不大，具有良好稳定性；但是，其验证的是相对于未经过任何预处理直接用亲水薄膜原液处理的聚氨酯材料，并未验证相对于采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照进行活化处理的聚氨酯材料（即对比文件2）具有上述有益效果；进一步考察，对比文件2实施例1-8公开的所述聚氨酯材料的水静态接触角在（18-28）±4°的范围内，与本申请相当。此外，请求人主张通过意见陈述书中所附的实验来证明采用多巴胺技术比紫外、臭氧等传统技术具有更好的亲水性和稳定性，然而，上述实验证据仅仅为一个表格，缺少实验证据的来源（例如形成的方式、获得实验的客观环境）以及实验过程的描述（例如具体实验原料、实验步骤和实验条件等），本领域技术人员尚无法据此确信采用多巴胺技术比紫外、臭氧等传统技术具有更好的亲水性和稳定性。因此，本领域技术人员并不能确定采用多巴胺预处理相对于采用对比文件2过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理在亲水性、血液相容性以及稳定性等方面具有任何优异之处。
（2）关于不会改变聚氨酯力学性能、克制或消除有毒副产物形成、用于各种材质提高表面亲水性和工业可行性等方面的效果（即有益效果2-5），对比文件2同样公开了所制备的聚氨酯材料具备上述优点（参见对比文件2说明书第3页第16-29行）。
（3）关于上述区别特征自身客观带来的技术效果，本领域技术人员可以确定采用多巴胺溶液预处理相对于采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理，工艺设备更加简单。
综上，本申请实际解决的技术问题是加入亲水薄膜原液前，为聚氨酯材料提供一种工艺设备更加简单的预处理方式。
对比文件3背景技术中公开了现有技术中采用化学改性微孔膜表面的方式有表面处理（如臭氧处理）、辐照、接枝、界面聚合和表面交联等，辐照等表面处理法要么效率低，要么设备复杂，不易实现连续化生产；臭氧化或低温等离子体处理引发表面接枝可以实现膜的持久亲水性，然而这些方法所采用的设备复杂，改性需多部进行，稳定性和安全性不佳。因此，为了克服上述不足，对比文件3提供一种工艺设备简单、具有良好工业化前景的在聚合物微孔膜表面固定生物分子的方法，其在加入亲水薄膜原液前，采用含有儿茶酚基团和氨基的多巴类化合物溶解在三羟甲基氨基甲烷-盐酸（Tris-HCL）缓冲溶液的多巴类化合物溶液预处理聚合物微孔膜。所述方法通过多巴类化合物在固体材料表面的自聚/强附着特性对聚合物微孔膜进行表面改性，并以多巴类化合物复合层为间隔臂，在膜表面进一步固定生物分子，设备简单，成本低，易于大规模工业生产；自聚的多巴类化合物依靠共价键和范德华力紧密附着在膜表面，改性效果持久稳定，改性膜经长时间清洗后，仍能维持优异的亲水性和生物相容性（参见对比文件3说明书第[0004]-[0016]段）。由此可见，对比文件3教导了在对聚合物微孔膜进行改性处理时，采用臭氧、辐照或等离子溅射虽然可以实现持久亲水性，然而这些方法具有设备复杂等缺陷，通过多巴胺对聚合物微孔膜进行表面改性，多巴胺化合物复合层能够作为间隔臂，在膜表面进一步固定生物分子，在维持优异亲水性和生物相容性的同时，能够解决上述问题。
请求人在提出复审请求时认为：本申请与对比文件3中多巴胺的修饰对象不同，本申请的聚氨酯主链中含有氨基甲酸酯结构单元，而对比文件3的聚合物呈惰性，它们之间的反应机理及取得的效果不同，两者所解决的技术问题也不同。此外，请求人在针对复审通知书的意见陈述书中认为：本申请与对比文件3的技术领域、发明目的、适用对象以及最终效果（亲水性和蛋白吸附量）等方面存在差异。
对比，合议组认为：虽然对比文件3例举的聚合物微孔膜材料为聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯平板膜和中空纤维膜，但它们与本申请及对比文件2的聚氨酯材料一样都是可用于生物医药、医疗领域的医用高分子聚合物材料，都关注材料的亲水性和血液相容性，属于相近或通用的技术领域；本领域技术人员基于对比文件3的前述教导，能够知晓对比文件3背景技术中采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理同样存在设备复杂的技术问题，在工业化生产中，为了寻求一种工艺设备更加简单的预处理方式，本领域技术人员有动机在对比文件3的聚合物微孔膜基础上寻找使聚氨酯材料预处理的工艺设备更加简单的技术手段，即有动机采用多巴胺修饰聚氨酯材料，进而替代采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理。
虽然多巴胺与聚氨酯、多巴胺与聚合物微孔膜的反应机理不尽相同，修饰后表面固定的生物分子种类数目不同，然而这种不同并不会阻碍本领域技术人员预期到多巴胺与聚氨酯材料之间能够紧密粘附，也不会阻碍本领域技术人员意识到采用多巴胺修饰聚氨酯材料替代采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理能够解决设备复杂的技术问题。事实上，在本申请和对比文件3中，多巴胺化合物在与聚氨酯或者聚合物微孔膜紧密粘附后，都是作为间隔臂，在膜表面进一步固定亲水单体或者生物分子，进而实现持久维持亲水性和生物相容性的技术效果。
对于多巴胺修饰聚氨酯材料的具体工艺步骤及参数，属于本领域的常规技术手段，其限定所产生的技术效果对于本领域技术人员而言是可以预期的。综上，权利要求1相对于对比文件1和本领域公知常识的结合不具有突出的实质性特点和显著进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
此外，合议组需要说明的是，即使如请求人在针对复审通知书的意见陈述书中所主张的，采用多巴胺技术比紫外、臭氧等传统技术具有更好的亲水性和稳定性。纵观对比文件3全文，其在背景技术中公开了现有技术中采用化学改性微孔膜表面的方式有表面处理（如臭氧处理）、辐照、接枝、界面聚合和表面交联等，辐照等表面处理法要么效率低，要么设备复杂，不易实现连续化生产；臭氧化或低温等离子体处理引发表面接枝可以实现膜的持久亲水性，然而这些方法所采用的设备复杂，改性需多部进行，稳定性和安全性不佳；为克服上述不足，其采用含有儿茶酚基团和氨基的多巴类化合物溶解在三羟甲基氨基甲烷-盐酸（Tris-HCL）缓冲溶液的多巴类化合物溶液预处理聚合物微孔膜，“使得改性后的聚合物微孔膜表面具有高亲水性”“亲水改性效果稳定”“改性效果持久稳定，改性膜经长时间清洗后，仍能维持优异的亲水性和生物相容性”（参见对比文件说明书第[0005]和[0016]段），可见，即使考虑到改进亲水性和稳定性这一技术效果，本领域技术人员更具对比文件3的教导也有动机采用多巴胺修饰聚氨酯材料，进而替代采用过氧化物或臭氧或等离子溅射或紫外光照预处理。
2.2 关于权利要求2-8
权利要求2-8对亲水薄膜原液的组分含量、制备方法以及医用聚氨酯材料作了进一步的限定，但其附加技术特征已经被对比文件2公开：所述亲水薄膜原液组份的重量比例为：亲水性聚合物或单体0.5％-15％、无机酸0-2.0％、添加剂0-2.0％、催化剂0.02％-0.4％、余量为蒸馏水；亲水薄膜原液制备方法为：在搅拌条件下，各组分加入顺序依次为蒸馏水、亲水性聚合物或单体、无机酸、添加剂、催化剂；所述亲水性聚合物或单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯的一种或几种组合；所述催化剂为正四价铈离子；所述无机酸为硝酸或盐酸；添加剂可选异丙醇或乙二醇；所述医用聚氨酯材料为医用级聚酯系聚氨酯、聚醚系聚 氨酯、芳香族异氰酸酯系聚氨酯、脂肪族异氰酸酯系聚氨酯中的一种（参见对比文件2说明书第2页第23行-第3页第6行以及实施例6、7）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月13日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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